专利名称：用于治疗与gsk3有关的病症的2－芳基氨基－嘧啶的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种游离碱或其可药用盐的形式的嘧啶衍生物在制备一种治疗和/或预防与糖原合酶激酶-3有关的情况的药物中的新应用。本发明还涉及一种治疗和/或预防与糖原合酶激酶-3有关的情况的方法，该方法包括给包括需要进行该类治疗和/或预防的包括人在内的哺乳动物使用治疗有效量的所说的嘧啶衍生物。此外，本发明还涉及适用于抑制糖原合酶激酶-3的新化合物。
背景技术：
糖原合酶激酶3(GSK3)是一种由两种异构体(α和β)所组成的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，其是由不同的基因编码的，但是在该催化范围内具有很高的同源性。GSK3在中枢和周边神经系统中都有很高的表达。GSK3可以使一些底物磷酸化，其中所说的底物包括τ，β-连环蛋白(catening)、糖原合酶、丙酮酸脱氢酶和延伸起始因子2b(eIF2b)。胰岛素和生长因子激活了蛋白激酶B，其可以在丝氨酸的第9个残基上将GSK3磷酸化并使其灭活。
阿耳茨海默氏病(AD)痴呆、和τ-疾病(taupathies).
AD的特征为认识的下降、胆碱能机能障碍和神经元死亡、神经原纤维缠结和由淀粉样蛋白-β沉积物所组成的老年斑。搞不清楚这些情况在AD中的发生的次序，但是相信其是有关联的。在AD脑中，糖原合酶激酶3β(GSK3β)或Tau(τ)磷酸化激酶选择性地磷酸化与神经原被过磷酸化的部位上与蛋白质τ有关的微管。过磷酸化的蛋白质τ对微管的亲合力较低并且可以以成对的螺旋状丝的形式积聚，其是形成AD脑中神经原纤维缠结和神经纤维网线的主要组分。这使得微管解聚，其导致了轴突的枯萎和神经炎性营养不良。已发现神经原纤维缠结与诸如AD、肌萎缩性(amyotrohic)侧索硬化、Gaum的帕金森神经功能障碍性痴呆、皮层基质的变性、拳击员痴呆和头部损伤、Down′s综合征、脑炎后的帕金森神经功能障碍(postencephalaticparkinsoism)、渐进性的核麻痹和Pick′s疾病、Niemann-Pick疾病是一致的。向最初的海马培养物中加入淀粉样蛋白-β通过诱发GSK3β的活性而导致了τ的过磷酸化和成对螺旋状的丝状状态，然后产生了轴突转运的中断和神经元死亡(Imahori和Uchida.，J.Biochem121179-188，1997)。GSK3β优先地标记神经原纤维缠结并且已经表现出在AD脑中神经元缠结前具有活性。AD患者脑组织中GSK3蛋白的水平也增加了50％。此外，GSK3β可以使糖酵解途径中的一种关键酶——丙酮酸脱氢酶磷酸化，并且可以防止丙酮酸酯转化成乙酰辅酶-A(Hoshi等人，PNAS 932719-2723，1996)。乙酰辅酶-A对于一种具有认知功能的神经递质——乙酰胆碱的合成而言很关键。因此，GSK3β的抑制可能在疾病进行以及与阿耳茨海默氏病和其它上述疾病有关的认知缺陷中具有有益作用。
慢性和急性神经变性疾病.
已经表明生长因子间介的PI3K/Akt途径的活化在神经元存活中起着重要的作用。这种途径的活化导致了GSK3β的抑制。最近的研究(Bhat等人，PNAS 9711074-11079，2000)表明在神经变性的细胞和动物模型如大脑局部缺血或生长因子缺乏后GSK3β活性增加。例如，在易发生细胞凋亡的神经元中活性部位的磷酸化作用增加，其中所说的细胞凋亡是一种一般认为会发生于慢性和急性变性疾病如阿耳茨海默氏病、帕金森疾病、肌萎缩性侧索硬化、亨廷顿氏疾病和HIV痴呆、局部缺血性中风和头部损伤中的一种细胞死亡的类型。锂在以可导致GSK3β的抑制作用的剂量下在抑制细胞和脑中的细胞凋亡中具有神经保护作用。因此，GSK3β抑制剂可用于削弱神经变性疾病的过程。双阳性精神障碍(BD)BD的特征为间歇性燥狂和间歇性抑郁。在其情绪稳定作用的基础上，锂已经被用来治疗BD。锂的缺点是治疗窗窄和剂量过高时会导致锂中毒的危险。最近发现的在治疗浓度下锂可以抑制GSK3增加了这种酶是锂在脑中作用的关键靶目标的可能性(Stambolic等人，Curr.Biol.61664-1668，1996；Klein和Melton；PNAS 938455-8459，1996)。因此，GSK3β的抑制作用可能与BD治疗以及对患有情感疾病的AD患者进行的治疗具有治疗相关性。
精神分裂症在许多细胞过程的信号传导层叠中，特别是在神经发育期间都涉及GSK3。Kozlovsky等人(Am J Psychiatry 2000年5月；157(5)831-3)发现神经分裂患者体内的GSK3β水平比对照个体低41％。这项研究表明精神分裂症涉及神经发育病变并且反常的GSK3调控在精神分裂症中有一定的作用。此外，已经报道了在表现出精神分裂症的患者中β-连环蛋白的水平下降(Cotter等人，Neuroreport91379-1383，1998)。
糖尿病胰岛素通过脱磷酸作用刺激了骨骼肌中的糖原合成，从而激活了糖原合酶。在休眠的情况下，GSK3通过脱磷酸作用使糖原合酶磷酸化并灭活。II型糖尿病患者肌肉中GSK3也是过量表达的(Nikoulina等人糖尿病2000Feb；49(2)263-71)。GSK3的抑制可增加糖原合酶的活性，从而可以通过将葡萄糖转化成糖原而降低葡萄糖的水平。因此，GSK3的抑制与I型和II型糖尿病和糖尿病性神经病可能具有一定的治疗相关性。
脱发GSK3可使β-连环蛋白磷酸化并降解。β-连环蛋白是角质(keratonin)合成途径中的效应物。β-连环蛋白的稳定化会增加头发发育。小鼠表达的一种由GSK3磷酸化部位的突变而稳定化了的β-连环蛋白经历了一种类似于头发重新形成的过程(Gat等人，Cell 1998 Nov25；95(5)605-14))。新的小囊形成了皮脂腺和真皮乳头，其一般仅在胚胎发生时形成。因此，GSK3的抑制可以治疗脱发。
口服避孕药Vijajaraghavan等人(Biol Reprod 2000 Jun；62(6)1647-54)报道游动精子中的GSK3高于不游动的精子中的GSK3。免疫细胞化学显示GSK3存在于精子头的鞭毛和前部。这些数据表明GSK3可能是支承在附睾中引发运动性并调控成熟精子功能的关键要素。GSK3的抑制剂可用作男性避孕药。
本发明的概述本发明一方面提供了游离碱或其可药用盐形式的式(I)的化合物在制备治疗和/或预防与GSK3有关疾病的药物中的应用。
本发明另一方面提供了一种治疗和/或预防与GSK3有关疾病的方法，该方法包括给需要进行该类治疗和/或预防的包括人在内的哺乳动物使用治疗有效量的游离碱或其可药用盐形式的式(I)的化合物。
本发明另一方面还提供了一种用来治疗和/预防与GSK3有关疾病的药物制剂，其包治疗有效量的游离碱或其可药用盐形式的式(I)的化合物和常用的赋形剂。
此外，本发明还涉及适用于抑制糖原合酶激酶-3的新化合物。
发明内容
现在已经令人吃惊地发现如下所述的一些嘧啶衍生物十分适用于抑制糖原合酶激酶-3。所述糖原合酶激酶-3抑制剂的应用适合于治疗和/或预防尤其是与痴呆、阿耳茨海默氏病、帕金森氏病、帕金森型额颞性痴呆、Guam的帕金森性痴呆综合征、HIV痴呆、与神经原纤维缠结性病变有关的疾病、肌萎缩性侧索硬化、皮层基质的变性、拳击员痴呆、Down′s综合征、亨廷顿氏疾病、脑炎后的(postencephelatic)帕金森神经功能障碍、渐进性的核麻痹、Pick氏疾病、Niemann-Pick氏疾病、中风、头部损伤和其它慢性神经变性疾病、双阳性精神障碍、情感病症、抑郁、精神分裂症、感知性病症、I型和II型糖尿病和糖尿病性神经病、脱发和避孕药物有关的情况。
在本发明的一个方面，是游离碱或其可药用盐形式的通式(I)的GSK3抑制剂在制造治疗和/或预防与糖原合酶激酶-3有关疾病的药物中的应用，
其中环A是咪唑并[1，2a]吡啶-3-基或吡唑并[2，3a]吡啶-3-基；R2被连接到一个环碳上并选自卤素、硝基、氰基、羟基、三氟甲基、三氟甲氧基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷酰基、C1-6烷酰氧基、N-(C1-6烷基)氨基、N，N-(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷酰基氨基、N-(C1-6烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨基甲酰基、其中a是0、1或2的C1-6烷基S(O)a；C1-6烷氧基羰基、N-(C1-6烷基)氨磺酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨磺酰基、苯基、杂环基、苯硫基或(杂环基)硫基；其中任何C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、苯基或杂环基可以不被取代或在碳上被一个或多个G所取代；并且其中如果所说的杂环基包含一个-NH-部分时，氮可不被取代或被选自Q的基团所取代；m是0、1、2、3、4或5；其中R2的值可以是相同或不同的；R1是卤素、硝基、氰基、羟基、三氟甲基、三氟甲氧基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、C1-3烷基、C2-3链烯基、C2-3炔基、C1-3烷氧基、C1-3烷酰基、N-(C1-3烷基)氨基、N，N-(C1-2烷基)2氨基、C1-3烷酰基氨基、N-(C1-3烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-2烷基)2氨基甲酰基、其中a是0、1或2的C1-3烷基S(O)a、N-(C1-3烷基)氨磺酰基或N，N-(C1-3烷基)2氨磺酰基；其中任何C1-2烷基、C1-3烷基、C2-3链烯基或C2-3炔基可以是未被取代的或在碳上可以被一个或多个J所取代；n是0、1或2，其中R1的值可以是相同或不同的；环B是苯基或与一个C5-7环烷基环稠合的苯基；R3是卤素、硝基、氰基、羟基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、C1-6烷基、C2-6链烯基或C2-6炔基、C1-6烷氧基；p是0、1、2、3或4；其中R3的值可以相同或不同；R4是A-E-基；其中A选自氢、C1-6烷基、苯基、杂环基、C3-8环烷基、苯基C1-6烷基、(杂环基)C1-6烷基或C3-8环烷基C1-6环烷基；所说的C1-6烷基、苯基、杂环基、C3-8环烷基、苯基C1-6烷基、(杂环基)C1-6烷基或C3-8环烷基C1-6环烷基可以不被取代或可以在碳上被一个或多个D所取代；并且其中如果所说的杂环基包含一个-NH-部分，则氮可以未被取代或被一个选自R的基团所取代；E是一个直接键或-O-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-N(Ra)C(O)-、-C(O)N(Ra)-，-N(Ra)-、-S(O)r-、-SO2N(Ra)-或-N(Ra)SO2-；其中Ra是氢或未被取代或被一个或多个D所取代的C1-6烷基并且r是0、1或2；D独立地选自氧代、卤素、硝基、氰基、羟基、三氟甲基、三氟甲氧基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷酰基、C1-6烷酰氧基、N-(C1-6烷基)氨基、N，N-(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷酰基氨基、N-(C1-6烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨基甲酰基、其中a是0、1或2的C1-6烷基S(O)a、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷氧基羰基氨基、苄氧基羰基氨基、N-(C1-6烷基)氨磺酰基和N，N-(C1-6烷基)2氨磺酰基；其中任何C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基或苯基可以未被取代或在碳上被一个或多个K所取代；q是0、1或2；其中R4的值可以相同或不同；并且其中p+q≤5；G、J和K独立地选自卤素、硝基、氰基、羟基、三氟甲氧基，三氟甲基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、乙酰基、乙酰氧基、甲基氨基、乙基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、N-甲基-N-乙基氨基、乙酰基氨基、N-甲基氨基甲酰基、N-乙基氨基甲酰基、N，N-二甲基氨基甲酰基、N，N-二乙基氨基甲酰基、N-甲基-N-乙基氨基甲酰基、甲硫基、乙硫基、甲基亚磺酰基、乙基亚磺酰基、甲磺酰基、乙基磺酰基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、N-甲基氨磺酰基、N-乙基氨磺酰基、N，N-二甲基氨磺酰基、N，N-二乙基氨磺酰基或N-甲基-N-乙基氨磺酰基；和Q和R独立地选自C1-4烷基、C1-4烷酰基、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷氧基羰基、氨基甲酰基、N-(C1-4烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-4烷基)氨基甲酰基、苄基、苄氧基羰基、苯甲酰基和苯基磺酰基。
下面所列的是本说明书和权利要求中用来对本发明进行描述的各种术语的定义。
为了避免疑惑，应当明白在本说明书中的基团是由‘上文中定义’所限定的基团，所说的基团包含第一次出现和最宽的定义以及该基团优选定义中的各基团和所有基团。
为了避免疑惑，“其中任何C1-6烷基是未被取代或被取代的”这一短语和其它该类短语也包括在包含C1-6烷基的其它基团上可被取代或不被取代的可能性，所说的包含C1-6烷基的其它基团例如C1-6烷氧基、C1-6烷酰基、C1-6烷酰氧基、N-(C1-6烷基)氨基、N，N-(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷酰基氨基、N-(C1-6烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨基甲酰基、其中a是0、1或2的C1-6烷基S(O)a、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷氧基羰基氨基、N-(C1-6烷基)氨磺酰基或N，N-(C1-6烷基)2氨磺酰基。
为了避免疑惑，应当明白的是在本说明书中，‘C1-6’指的是具有1、2、3、4、5或6个碳原子的碳基团。
在本说明书中，除非另外说明，术语“烷基”包括直链和支链的烷基。C1-6烷基可以是甲基、乙基、正-丙基、异-丙基、正-丁基、异-丁基、仲-丁基、叔-丁基、正-戊基、异-戊基、叔-戊基、新-戊基、正-己基或异-己基。
在本说明书中，除非另外说明，术语“C3-6环烷基”包括环丙基、环丁基、环戊基和环己基。类似的约定也适用于其它基团，例如“苯基C1-6烷基”，包括苯基C1-4烷基、苄基、1-苯基乙基和2-苯基乙基。
术语“卤素”指的是氟、氯、溴和碘。
在任选的取代基选自“一个或多个”基团的情况中，应当明白在本说明书中包括所有取代基，其可选自所指定基团中的一种或该取代基可选自所指定基团中的两种或多种。
“杂环基”是包含4至12个原子的饱和、部分饱和或不饱和的单或双环，其中至少一个杂原子选自氮、硫或氧，除非另外说明，其可以是碳或氮连接，其中-CH2-可未被取代或被-C(O)-所取代，环氮原子可不带有或带有一个C1-6烷基并可以形成一种四元化合物或环氮和/或硫原子可以未被氧化或被氧化形成N-氧化物和/或S-亚砜或脱硫物(desulfione)。“杂环基”的适宜实例有吗啉代、哌啶基、吡啶基、吡喃基、吡咯基、异噻唑基、吲哚基、喹啉基、噻吩基、1，3-苯并间二氧杂环戊烯基、噻二唑基、哌嗪基、噻唑烷基、吡咯烷基、硫代吗啉代、吡咯啉基、高哌嗪基(homopiperazinyl)、3，5-二噁哌啶基、四氢吡喃基、咪唑基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、异噁唑基、N-甲基吡咯基、4-吡啶酮、1-异喹啉酮、2-吡咯烷酮、4-噻唑烷酮、吡啶-N-氧化物和喹啉-N-氧化物。优选“杂环基”是包含5或6个碳原子的饱和、部分饱和或不饱和的单或双环，其中至少一个杂原子选自氮、硫或氧，除非另外说明，其是碳或氮连接，其中的-CH2-可以未被取代或被-C(O)-所取代，环氮原子可以不带有或带有一个C1-6烷基并可以形成一种四元化合物或环氮和/或硫原子未被氧化或被氧化形成N-氧化物和/或S-亚砜或脱硫物。
与C5-7环烷基环稠合的苯基的适宜值为2，3-二氢化茚基或1，2，3，4-四氢化茚基。
“C1-6烷酰氧基”的一个实例是乙酰氧基。“C1-6烷氧基羰基”的实例包括C1-4烷氧基羰基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、正-和叔-丁氧基羰基。“C1-6烷氧基”的实例包括C1-3烷氧基、甲氧基、乙氧基和丙氧基。“C1-6烷酰基氨基”的实例包括C1-3烷酰基氨基、甲酰氨基、乙酰氨基和丙酰氨基。“其中a是0、1和2的C1-6烷基S(O)a”的实例包括C1-4烷基磺酰基、C1-3烷基S(O)a、甲硫基、乙硫基、甲基亚磺酰基、乙基亚磺酰基、甲磺酰基和乙基磺酰基。“C1-6烷酰基”的实例包括C1-4烷酰基、C1-3烷酰基、丙酰基和乙酰基。“N-C1-6烷基氨基”的实例包括N-(C1-3烷基)氨基、甲基氨基和乙基氨基。“N，N-(C1-6烷基)2氨基”的实例包括N，N-(C1-2烷基)2氨基、二-N-甲基氨基、二-(N-乙基)氨基和N-乙基-N-甲基氨基。“C2-6链烯基”的实例有C2-3链烯基、乙烯基、烯丙基和1-丙烯基。“C2-6炔基”的实例有C2-3炔基、乙炔基、1-丙炔基和2-丙炔基。“N-(C1-6烷基)氨磺酰基”的实例有N-(C1-3烷基)氨磺酰基、N-(甲基)氨磺酰基和N-(乙基)氨磺酰基。“N-(C1-6烷基)2氨磺酰基”的实例有N，N-(C1-3烷基)2氨磺酰基、N，N-(二甲基)氨磺酰基和N-(甲基)-N-(乙基)氨磺酰基。“N-(C1-6烷基)氨基甲酰基”的实例有N-(C1-4烷基)氨基甲酰基、N-(C1-3烷基)氨基甲酰基、甲基氨基羰基和乙基氨基羰基。“N，N-(C1-6烷基)2氨基甲酰基”的实例有N，N-(C1-4烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-2烷基)2氨基甲酰基、二甲基氨基羰基和甲基乙基氨基羰基。“C5-7环烷基环”的实例有环丙基和环己基。“(杂环基)C1-6烷基”的实例包括吡啶基甲基、3-吗啉代丙基和2-嘧啶-2-基乙基。“(杂环基)硫基”的实例包括噻吩基硫代和吡啶基硫代。“C3-8环烷基”的实例包括环丙基和环己基。“C3-8环烷基C1-6环烷基”的实例包括环丙基甲基和2-环己基丙基。“C1-6烷氧基羰基氨基”的实例包括甲氧基羰基氨基和叔-丁氧基羰基氨基。
本发明化合物适宜的可药用盐有例如与无机酸或有机酸形成的盐，例如与盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、三氟醋酸、酒石酸或马来酸形成的盐。此外，本发明化合物适宜的可药用盐有例如可提供生理上可接受的阳离子的碱金属盐、碱土金属盐、铵盐或与有机碱形成的盐。
式(I)的化合物可以以前体药物的形式来进行给药，该前体药物在体内可以被代谢给而出式(I)的化合物。前体药物的实例包括在体内可水解的具有羧基或羟基的式(I)的化合物的酯。
式(I)的某些化合物可以具有手性中心和/或几何异构中心(E-和Z-异构体)，并且应当清楚的是本发明包含具有GSK3抑制活性的所有该类旋光异构体、非对映异构体和几何异构体。
本发明还涉及具有GSK3抑制活性的任何一种和所有的式(I)化合物的互变异构形式。
本发明另一方面涉及一些游离碱或其可药用盐形式的新型化合物，它们是2-(4-氟-3-甲基苯胺基)-4-(咪唑并[1，2a]吡啶-3-基)嘧啶，2-(4-氰基苯胺基)-4-(咪唑并[1，2a]吡啶-3-基)嘧啶，2-(4-氯苯胺基)-4-(咪唑并[1，2a]吡啶-3-基)嘧啶，2-苯胺基-4-(2-甲基咪唑并[1，2a]吡啶-3-基)嘧啶，2-[4-(嘧啶-2-基氨基磺酰基)苯胺基]-4-(咪唑并[1，2a]吡啶-3-基)嘧啶，2-(4-氨基甲酰基苯胺基)-4-(咪唑并[1，2a]吡啶-3-基)嘧啶，2-(3-氰基苯胺基)-4-(咪唑并[1，2a]吡啶-3-基)嘧啶，2-(3，5-二氟苯胺基)-4-(咪唑并[1，2a]吡啶-3-基)嘧啶，2-(3-氯苯胺基)-4-(咪唑并[1，2a]吡啶-3-基)嘧啶，2-[4-(N，N-二甲基-氨基甲酰基)苯胺基]-4-(咪唑并[1，2a]吡啶-3-基)嘧啶，2-(4-甲磺酰基苯胺基)-4-(咪唑并[1，2a]吡啶-3-基)嘧啶和2-(3-氨磺酰基苯胺基)-4-(咪唑并[1，2a]吡啶-3-基)嘧啶。
本发明还涉及上面所列的化合物在制备治疗和/或预防与糖原合酶激酶-3抑制有关疾病的药物中的应用。
制备方法本发明的另一方面提供了一种制备游离碱或其可药用盐形式的式I化合物的方法。该方法，(除非另有说明，其中R1、R2、R3、R4、X、环A、环C、环D、m、p、q和n如式I中所定义并且环B被是其中P是N或CR′的嘧啶或吡啶)，包含a)将其中L是胺或一个离去基团的式II的嘧啶或吡啶与其中L是胺或一个离去基团的式III的化合物进行反应 b)将式IV的嘧啶或吡啶与式V的化合物进行反应
其中M和Q1中的一个是一个离去基团E并且另一个是金属基Y；或c)当P是N时，将式VI的化合物与式VII的化合物进行反应
其中R5是C1-6烷基并且R1的定义如上；和其后，如果需要i)将式I的化合物转化成另一种式I的化合物，例如当X是CO时将X还原成其中R5＝R6＝氢的C(OR5)R6。
ii)除去任何保护基；和iii)形成一种游离碱或其可药用的盐或在体内可水解的酯。
L被定义为氨基或离去基团。适宜的离去基团有例如卤素、磺酰氧基或硫醚，例如氯、溴、甲磺酰氧基或甲苯-4-磺酰氧基或硫代甲基醚。L的一个是氨基并且另一个是一个离去基团。
适宜的离去基团E是例如卤素或磺酰氧基，例如溴、碘或三氟甲基磺酰氧基。
适宜的金属基Y是例如铜、锂、有机硼试剂如B(OH)2、B(OPri)2或B(Et)2、或有机锡化合物如SnBu3、有机硅化合物如Si(Me)F2、有机锆化合物如zrCl3、有机铝化合物如AlEt2、有机镁化合物如MgBr、有机锌化合物如ZnCl或有机汞化合物如HgBr。
用于上述反应的适宜反应条件如下a)式II的化合物和式III的化合物可以一起在如下的条件下反应i)在存在适宜的溶剂例如酮如丙酮或醇如乙醇或丁醇或芳香烃如甲苯或N-甲基吡咯烷的条件下，可任选地存在适宜的碱例如无机碱如碳酸钾或有机碱如三乙胺或二(三甲基甲硅烷基)酰胺钠，或可任选地存在适宜的酸例如无机酸如盐酸或硫酸、或有机酸如醋酸或甲酸或适宜的路易斯酸的存在下并且是在0℃至回流温度的温度范围内，优选在回流下；或ii)在存在适宜的钯催化剂如PdX2、La2Pd(O)或La2PdX2，其中X代表卤素如氯或溴并且La代表适宜的配体如三苯基膦、三-邻-甲苯基膦、三呋喃基膦、三苯基胂或二亚苄基丙酮并且加入或不加入配体Lb如三苯基膦、三-邻-甲苯基膦、三呋喃基膦、2，2′-二(二苯基膦基)-1，1′-联萘(外消旋体或对映异构体)或三苯基胂的条件下，在适宜的溶剂如二噁烷、四氢呋喃、甲苯、苯、N，N-二甲基甲酰胺或二甲苯中在存在适宜的碱如碳酸铯、叔-丁氧化钠或二(三甲基甲硅烷基)酰胺锂的条件下进行反应，并且该反应可以在+20℃和+150℃的温度下进行。
式II的化合物可以根据如下的流程图I来进行制备 流程图I其中M和Q2中的一个是如上所定义的离去基团E，另一个是如上所定义的金属基Y，并且L具有如上所述的定义。交叉偶联条件是现有技术中是众所周知的。例如，适宜的条件包括这些在下面的b)中所描述的条件。
其中环A是咪唑并[1，2a]吡啶-3-基并且P是N的式II的化合物也可以根据如下的流程图II来制备。
流程图IIK是一个适宜的离去基团(例如C1-6烷酰氧基)，R1和R2的定义如上所述，m是0、1、2、3或4；Q1是一个适宜的离去基团(例如C1-6烷氧基)并且R5的定义如上。
其中环A是吡唑并[2，3a]吡啶-3-基的式II的化合物并且当P是N时也可以根据流程图III来制备。
流程图III其中Q1、R1、R2和R5的定义如上。
式IIf或IIk的化合物可以进一步修饰以制备式IIn的化合物 流程图IV
现有技术中的技术人员应当意识到式IIn的化合物可以用现有技术中公知的标准官能团修饰反应另外进行修饰以制备其中L如上定义的式II的化合物。
其中X是-CO-的式III的化合物可以根据流程图V， 流程图V在适宜的无水溶剂如四氢呋喃或乙醚中用适宜的烷基-锂或金属例如丁基锂、锂或镁切屑将其中Hal是Cl、Br或I的式IIIa的化合物与其中L的定义如上的式IIIb的化合物通过金属-卤素交换反应来制备。该反应可以在-78℃至室温的反应温度下来进行。
式IIa、IIb、IIc、IId、IIh、IIi、IIIa和IIIb的化合物是可以商购的化合物、或者它们在文献中是已知的，或者它们可以用现有技术中公知的标准方法来制备。
b)式IV的化合物和式V的化合物可以一起在标准交叉偶联条件下进行反应。这些反应的实例有在存在催化剂例如金属催化剂如四(三苯基膦)钯(0)、氯化钯(II)、溴化钯(II)、氯化镍(II)、溴化镍(II)或二(三苯基膦)氯化镍(II)的存在下，在存在适宜的惰性溶剂或稀释剂例如四氢呋喃、1，4-二噁烷、1，2-二甲氧基乙烷、苯、甲苯、二甲苯、甲醇或乙醇的条件下来进行。该反应优选是在存在适宜的碱如，例如碳酸钠或碳酸钾、吡啶、4-二甲基氨基吡啶、三乙胺或吗啉的条件下进行，并且一般是在例如10至250℃的温度范围内进行，优选在60至120℃的温度范围内进行。
式IV的化合物可以根据流程图VI来制备。
一个L是氨基，另一个L是一种离去基团。
流程图VI式V的化合物是可以商购的化合物、或者它们在文献中是已知的，或者它们可以用现有技术中公知的标准方法来制备。
c)式VI的化合物和式VII的化合物可以一起在适宜的溶剂如N-甲基吡咯烷酮或丁醇中在100至200℃的温度范围内，优选150至170℃的温度范围内进行反应。该反应优选在存在适宜碱如，例如甲醇钠或碳酸钾的情况下进行。
式VI和VII的化合物是可以商购的化合物、或者它们在文献中是已知的，或者它们可以用现有技术中公知的标准方法来制备、或者式VII的化合物可以用与上文所描述的制备IIf和IIk的方法相类似的方法来制备。
应当意识到在本发明化合物中的各种环取代基中的某些取代基可以在上述方法之前或之后立即通过标准的芳香取代反应来引入或者可以通过一般的官能团修饰来产生并且同样被包括在本发明的方法方面。该类反应和修饰包括，例如通过芳香取代反应、取代基的还原、取代基的烷基化和取代基的氧化来引入取代基。用于该类方法的试剂和反应条件在化学现有技术中是众所周知的。芳香取代反应的具体实例包括用浓硝酸引入硝基、用例如酰基卤和路易斯酸(如三氯化铝)在弗瑞德·克来福特条件下引入酰基；用烷基卤和路易斯酸(如三氯化铝)在弗瑞德·克来福特条件下引入烷基；以及引入卤代基团。修饰的具体实例包括例如通过使用镍催化剂的催化氢化来将硝基还原成氨基或在存在盐酸的条件下在加热的情况下用铁处理来使硝基还原成氨基；将烷基硫氧化成烷基亚磺酰基或烷基磺酰基。还应当意识到在这里的指出的某些反应中，其可能必须/需要对化合物中的任何敏感基团进行保护。在其中必须或需要保护的情况中，用于保护的适宜方法对于现有技术中这些技术人员而言是公知的。可以根据标准惯例来使用常规的保护基(例如可以参见T.W.Green，P.G.M.Wutz，有机合成中的保护基，Wiley Interscience，1999)。在合成中任何方便的阶段都可以用化学现有技术中众所周知的常规技术来除去这些保护基。
实施例现将用下面非限制性的实施例来说明本发明进行，在这些实施例中除非另外说明(i)给出的温度是摄氏度(℃)；如果没有另外说明，则操作是在18-25℃温度下进行的，即在室温或环境温度下进行的；(ii)有机溶液是在无水硫酸镁上干燥的；溶剂的蒸发是用旋转蒸发器在减压下(600-4000帕斯卡；4.5-30mmHg)用高至60℃的浴温来完成的；(iii)色谱法指的是使用硅胶的闪蒸色谱法；薄层色谱(TLC)法是用在胶板上进行的；其中涉及一种硅石Bond Elut柱，其指的是一种包含10g或20g粒度为40微米的硅石的柱，该硅石可以被包含在一种60ml的一次性注射器中并且被多孔的圆盘所支撑，其得自Varian，Harbor City，加利福尼亚，USA，名称为“Mega Bond Elut SI”，商标为“Mega Bond Elut”；(iv)一般而言，反应过程后是TLC，给出的反应时间仅仅是用作例证；(v)终产品具有令人满意的质子核磁共振(NMR)谱和/或质谱数据；(vi)给出的收率仅用来举例说明，并不必一定是这些通过认真的方法开发可以获得的结果；如果需要另外的材料，则重复制备(vii)当给出时，NMR数据是相对于作为内标的四甲基硅烷(TMS)的以每百万(ppm)的份数给出的δ值的形式，除非另有说明，其是在300MHz或400MHz仪器下用全氘代二甲基亚砜(DMSO-d6)或氘代氯仿(CDCl3)作为溶剂来进行测定的；(viii)化学符号具有其通常的含义；使用SI单位和符号；
(ix)溶剂比例是以体积体积(v/v)的关系给出的；和(x)质谱是用70电子伏特以化学电离(CI)方式用LC-MS或直接暴露的探针来运行的；如果没有另外说明，则其中所说的离子化是用电子碰撞(EI)、快原子轰击(FAB)或电喷雾(ESP)来完成的；给出了m/z值；一般而言，仅对表示母体质量的离子进行报告；(xi)除非另有说明，包含不对称的被取代的碳和/或硫原子的化合物另有未被拆解；(xii)如果没有任何其它说明，则在将合成描述为与前面实例所描述的合成相类似的情况中，所用的数量为等于前面实例中所用毫摩尔比例的数量；(xiii)使用如下的缩写NMP 1-甲基-2-吡咯烷酮；DMF N，N-二甲基甲酰胺；DMFDMAN，N-二甲基甲酰胺二甲基乙酰基；DMSO 二甲基亚砜；THF 四氢呋喃；和EA元素分析。
实施例12-(3-氯苯胺基)-4-(2-甲基咪唑并[1，2a]吡啶-3-基)嘧啶在氮气下，将氢化钠(236mg 60％在矿物油中的悬浮液，5.9mmol)加入到3-氯苯胺(496ml，4.7mmol)在NMP(10ml)中的溶液中。将该混合物在环境温度下搅拌30分钟，向其中加入4-(2-甲基咪唑并[1，2a]吡啶-3-基)-2-甲硫基嘧啶(方法1)(600mg，2.3mmol)在NMP(2ml)中的溶液。将该混合物在150℃下加热3小时。将该反应混合物进行冷却，用水稀释并用乙酸乙酯萃取。将合并的萃取液进行干燥，然后通过蒸发除去挥发性物质。将残余物用使用乙酸乙酯/己烷(1∶1)增至极性为乙酸乙酯/甲醇(97∶3)进行洗脱的色谱法纯化。将纯化的产物用二亚乙基醚和己烷研制，通过过滤进行收集，然后干燥，得到标题化合物(159mg，收率21％)。
NMR2.62(s，3H)，6.98-7.04(m，2H)，7.12(d，1H)，7.25(dd，1H)，7.42(dd，1H)，7.59-7.64(m，2H)，8.02(s，1H)，8.55(d，1H)，9.72(d，1H)，9.84(s，1H).
实施例2-12根据实施例1的操作并使用适宜的原材料来制备如下的化合物，
1用二(三甲基甲硅烷基)酰胺钠(1M在THF中的溶液)替代氢化钠。
2将该产品用色谱法进行纯化，用二氯甲烷/甲醇(100∶0增至80∶20)进行洗脱，用二亚乙基醚和己烷研制，然后通过过滤收集。
实施例132-[4-(3-二甲基氨基-2-羟基丙氧基)苯胺基]-4-(咪唑并[1，2a]吡啶-3-基)嘧啶将4-(3-二甲基氨基-2-羟基丙氧基)苯胺(497mg，1.76mmol)(方法11)和氨腈(185mg，4.4mmol)在NMP(1ml)中的混合物在160℃下加热30分钟。然后向其中加入3-(3-二甲基氨基丙-2-烯-1-醇基)咪唑并[1，2a]吡啶(方法5)(400mg，1.76mmol)和甲醇钠(183mg，3.5mmol)在1-丁醇(10ml)中的混合物，然后将该混合物加热回流3小时。使该混合物冷却，然后将残余物用使用乙酸乙酯/甲醇(97∶3增至极性为90∶10)洗脱的色谱法进行纯化，得到标题化合物(30mg，收率4％)。
NMR2.35(s，6H)，2.40-2.63(m，2H)，3.82-4.02(m，3H)，6.90(d，2H)，7.06(dd，1H)，7.30(d，1H)，7.50(dd，1H)，7.59(s，2H)，7.74(d，1H)，8.38(d，1H)，8.58(s，1H)，9.42(s，1H)；m/z405[MH]+.
实施例14-15按照实施例13的操作并使用适宜的原材料来制备如下的化合物，
1用使用二氯甲烷/己烷(1∶1)增至极性为二氯甲烷/甲醇/三乙胺(96∶4∶0.5)洗脱的色谱法来对产品进行纯化。
2用使用二氯甲烷/甲醇/三乙胺(96∶4∶0.5)洗脱的色谱法纯化产品并自乙腈/甲醇中重结晶。
实施例16-36对如下的实施例进行制备和纯化并用如下的通用方法来对其特性进行描述在氮气下，将二(三甲基甲硅烷基)酰胺钠(2.05m1 1M在THF中的溶液，2.05mmol)加入到苯胺(1.65mmol)在NMP(1.5ml)的溶液中。将该混合物在环境温度下搅拌30分钟，向其中加入4-(咪唑并[1，2a]吡啶-3-基)-2-甲硫基嘧啶(方法4)(200mg，0.83mmol)在NMP(1ml)中的溶液。将该反应混合物在150℃下加热2.5小时。通过蒸发除去溶剂和挥发性物质，然后将残余物用色谱法进行纯化，用乙酸乙酯，然后用乙酸乙酯/甲醇(97∶3)并且最后用乙酸乙酯/甲醇(97∶3)来进行洗脱。在4.6mm×10cm Hichrom RPB 100A柱上用水/乙腈/甲酸(95∶5∶1，1.5分钟，然后在10分钟梯度至5∶95∶0.1)洗脱的HPLC来进行表征，洗脱剂的流速为1.0ml/分钟，在254nm(带宽10nm)下进行检测。
实施例372-(3-氯苯胺基)-4-(2，5-二甲基咪唑并[1，2a1吡啶-3-基)嘧啶在氮气下，将2-甲硫基-4-(2，5-二甲基咪唑并[1，2a]吡啶-3-基)嘧啶(方法14)(200mg，0.74mmol)加入到3-氯苯胺(0.16ml，1.48mmol)和氢化钠(60mg，1.48mmol)在NMP(1ml)的溶液中。将该混合物在150℃下加热4小时，然后将其进行冷却。将该粗反应混合物加载到Bond Elut柱上并用二氯甲烷洗脱以除去NMP，然后用二氯甲烷/甲醇/甲胺(75∶20∶5)对产品进行洗脱。将该产品进一步用使用乙酸乙酯/己烷(8∶2)并然后用乙酸乙酯进行洗脱的色谱法进行纯化，得到标题化合物(22mg，收率9％)。
NMR2.27(s，3H)，2.61(s，3H)，7.01(d，1H)，7.12(d，1H)，7.30(m，2H)，7.56(d，1H)，7.62(d，1H)，8.57(d，1H)，9.41(s 1H)，9.83(s，1H)；m/z350[MH]+.
实施例38按照实施例37的操作并使用适宜的原材料来制备如下的化合物，
实施例392-[4-(N-甲基氨磺酰基)苯胺基]-4-(咪唑并[1，2a]吡啶-3-基)嘧啶在氮气下，将甲苯(4ml)加入到三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(24mg，0.026mmol)、2，2′-二(二苯基膦基)-1，1′-联萘(21mg，0.034mmol)、2-氯-4-(咪唑并[1，2a]吡啶-3-基)嘧啶(方法20；150mg，0.652mmol)和4-(N-甲基氨磺酰基)苯胺(方法23；135mg，0.725mmol)的混合物中。将该烧瓶抽空并用氮气重新填充，然后向其中加入叔-丁醇钠(140mg，1.46mmol)，重新将烧瓶抽空并重新用氮气填充。将该混合物在100℃下加热3小时，然后使其进行冷却。将该混合物用乙酸乙酯稀释，用水洗涤。分离出有机相，干燥并通过蒸发除去挥发性物质。将残余物用使用乙酸乙酯/甲醇(100∶0增至极性为97∶3)洗脱的色谱法进行纯化，得到标题化合物(15mg，收率60％)。
NMR2.42(d，3H)，7.25-7.10(m，2H)，7.52-7.45(m，2H)，7.79-7.70(m，3H)，7.98(d，2H)，8.50(d，1H)，8.62(s，1H)；m/z381[MH]+.
实施例40-44按照实施例39的操作并使用适宜的原材料制备如下的化合物，
1用使用己烷/乙酸乙酯(70∶30)增至极性为(0∶100)洗脱的色谱法对产品进行纯化。
2用使用己烷/乙酸乙酯(50∶50)增至极性为乙酸乙酯/甲醇(95∶5)洗脱的的色谱法对产品进行纯化。
3用使用己烷/乙酸乙酯(80∶20)增至极性为乙酸乙酯/甲醇(90∶10)洗脱的色谱法对产品进行纯化。
实施例452-{4-[N-(3-羟丙基)氨磺酰基]苯胺基}-4-(咪唑并[1，2a]吡啶-3-基)嘧啶将2-苯胺基-4-(咪唑并[1，2a]吡啶-3-基)嘧啶(实施例16；100mg，0.347mmol)溶解于亚硫酰氯(4ml)中并将该混合物冷却至5℃。向其中加入氯磺酸(0.06ml，0.90mmol)，将该混合物在5℃下搅拌30分钟，然后使之温热至室温并将其搅拌60分钟。然后将该混合物在回流下加热90分钟。通过蒸发除去挥发性物质并将残余物与甲苯进行共沸。向该残余物中加入3-氨基丙醇(3ml)，然后将该混合物在环境温度下搅拌30分钟。用使用己烷/乙酸乙酯(50∶50)增至极性为乙酸乙酯/甲醇(85∶15)洗脱的色谱法对该混合物进行纯化(60mg，收率41％)。
NMR1.45-1.56(m，2H)，2.79(q，2H)，3.35(q，2H)，4.39(t，1H)，7.15(dd，1H)，7.31(t，1H)，7.45-7.54(m，2H)，7.70-7.79(m，3H)，7.95(d，2H)，8.50(d，1H)，8.62(s，1H)；m/z423[M-H]-.
实施例46-50按照实施例45的操作并使用适宜的原材料制备如下的化合物，
1用使用己烷/乙酸乙酯(70∶30)增至极性为(0∶100)洗脱的色谱法对产品进行纯化。
2用使用己烷/乙酸乙酯(50∶50)增至极性为乙酸乙酯/甲醇(95∶5)洗脱的色谱法对产品进行纯化。
3用使用己烷/乙酸乙酯(80∶20)增至极性为乙酸乙酯/甲醇(90∶10)洗脱的色谱法对产品进行纯化。
实施例512-(4-{N-[3-(2-氧代吡咯烷-1-基)丙基]氨磺酰基}苯胺基)-4-(咪唑并f1，2a1吡啶-3-基)嘧啶将2-苯胺基-4-(咪唑并[1，2a]吡啶-3-基)嘧啶(实施例16；100mg，0.347mmol)溶解于亚硫酰氯(3ml)中并将该混合物冷却至5℃。向其中加入氯磺酸(0.06ml，0.90mmol)并将该混合物在5℃下搅拌30分钟，使其温热至环境温度，然后将其搅拌60分钟。然后将该混合物在回流下加热90分钟，通过蒸发除去挥发性物并将残余物与甲苯共沸。向该残余物中加入吡啶(3ml)和3-(2-氧代吡咯烷-1-基)丙胺(3ml)并将该混合物在环境温度下搅拌1小时。用使用己烷/乙酸乙酯(50∶50)增至极性为乙酸乙酯/甲醇(80∶20)洗脱的色谱法对该混合物进行纯化(60mg，收率36％)。
NMR1.51-1.60(m，2H)，1.80-1.90(m，2H)，2.13(t，2H)，2.70(t，2H)，3.10(t，2H)，3.20(t，2H)，7.16(dd，1H)，7.48-7.55(m，2H)，7.70-7.80(m，3H)，7.95(d，2H)，8.50(d，1H)，8.62(s，1H)；m/z492[MH]+.
实施例52-70按照实施例45的操作并使用适宜的原材料制备如下的化合物，
1用使用乙酸乙酯/甲醇(100∶0)增至极性为(70∶30)洗脱的色谱法对产品进行纯化。
2不使用色谱法而是通过与二氯甲烷和甲醇进行研制而将产品从该反应混合物中分离出来。
实施例712-{4-[N-(3-咪唑-1-基丙基)氨基甲酰基]苯胺基}-4-(咪唑并[1，2a]吡啶-3-基)嘧啶在氮气下将甲苯(10ml)加入到2-氨基-4-(咪唑并[1，2a]吡啶-3-基)嘧啶(方法22；200mg，0.95mmol)、1-[3-(4-溴苯甲酰基氨基)丙基]咪唑(方法27；350mg，1.14mmol)、三(亚苄基丙酮)二钯(0)(43mg，0.047mmol)和2，2′-二(二苯基膦基)-1，1′-联萘(28mg，0.046mmol)中。向其中加入叔-丁醇钠(218mg，0.0023mmol)，充分地用氮气对该反应混合物进行冲洗，然后将其在100℃下加热24小时。通过蒸发除去挥发性物质，然后将残余物用使用己烷/乙酸乙酯(50∶50)增至极性为乙酸乙酯/甲醇(95∶5)洗脱的色谱法进行纯化，得到标题化合物(99mg，收率24％)。
NMR1.90-2.00(m，2H)，3.22(q，2H)，4.02(t，2H)，6.86(s，1H)，7.16(dd，1H)，7.21(s，1H)，7.42-7.55(m，2H)，6.80(s，3H)，7.78(d，1H)，7.83(s，4.H)，8.38(t，1H)，8.48(d，1H)，8.62(s，1H)，9.92(s，1H)；m/z439[MH]+.
实施例72-74按照实施例71的操作并使用适宜的原材料制备如下的化合物，
1将反应在100℃下加热48小时并用使用二氯甲烷/甲醇(90∶10)洗脱的色谱法进行纯化。
2从2，4-二氯-1-(2-甲氧基乙基氨磺酰基)苯开始(方法29)。
3从2，4-二氯-1-(1-丙基氨磺酰基)苯开始(方法30)。
实施例752-(3-甲基-4-氨磺酰基苯胺基)-4-(咪唑并[1，2a]吡啶-3-基)嘧啶如实施例45所述对2-(3-甲基苯胺基)-4-(咪唑并[1，2a]吡啶-3-基)嘧啶(实施例35；80mg，0.266mmol)进行处理，但是是用2M乙醇氨处理的，得到标题化合物(6mg，收率17％)。
NMR2.60(s，3H)，6.95-7.20(m，4H)，7.46-7.50(m，2H)，7.70-7.80(m，4H)，8.50(d，1H)，8.62(s，1H)，9.87(s，1H)；m/z381[MH]+.
实施例76-78按照实施例75的操作并使用适宜的原材料制备如下的化合物，
实施例795-溴-2-(4-氨磺酰基苯胺基)-4-(咪唑并[1，2a]吡啶-3-基)嘧啶如实施例45所述对2-苯胺基-5-溴-4-(咪唑并[1，2a]吡啶-3-基)嘧啶(实施例97；73mg，0.2mmol)进行处理，但是是用2M乙醇氨处理的，得到标题化合物(18mg，收率21％)。
NMR7.12(dd，1H)，7.19(s，2H)，7.53(dd，2H)，7.72(d，2H)，7.79(d，1H)，7.84(d，2H)，8.76(s，1H)，8.78(s，1H)，9.62(s，1H)；m/z445[MH]+.
实施例80-81按照实施例79的操作并使用适宜的原材料制备如下的化合物，
1用使用己烷/乙酸乙酯(50∶50)增至极性为乙酸乙酯/甲醇(70∶30)洗脱的色谱法对产品进行纯化。
实施例832-{4-[N-(2-甲氧基乙基)氨磺酰基]苯胺基}-4-(5-溴咪唑并[1，2a]吡啶-3-基)嘧啶在如实施例51所述的条件下用2-甲氧基乙胺对2-苯胺基-4-(5-溴咪唑并[1，2a]吡啶-3-基)嘧啶(实施例98；70mg，0.2mmol)进行处理，得到标题化合物(23mg，收率25％)。
NMR2.90(q，2H)，3.18(s，3H)，3.26-3.29(m，2H)，7.49-7.54(m，2H)，7.60(dd，1H)，7.74-7.78(m，3H)，7.90(d，1H)，8.54(d，1H)，8.62(s，1H)；m/z503[MH]+.
实施例842-{4-[N-(2-甲氧基乙基)氨磺酰基]苯胺基}-4-(5-苯基硫代咪唑并[1，2a]吡啶-3-基)嘧啶将氢化钠(80mg 60％在矿物油中的悬浮液，2.0mmol)加入到在NMP(4ml)中的苯硫酚(0.102ml，1.0mmol)，然后将该混合物搅拌30分钟。
向其中加入在NMP(1ml)中的2-[4-(N(2-甲氧基乙基)氨磺酰基)苯胺基]-4-(5-溴咪唑并[1，2a]吡啶-3-基)嘧啶(实施例83；100mg，0.19mmol)并将该混合物在150℃下加热18小时。使该混合物冷却，用水稀释并用乙酸乙酯萃取。将萃取物用水洗涤，干燥并通过蒸发除去挥发性物。将残余物用二亚乙基醚研制，通过过滤进行收集，得到标题化合物(20mg，收率20％)。
NMR2.85(q，2H)，3.15(s，3H)，3.24(q，2H)，7.10-7.30(m，5H)，7.38(d，1H)，7.46(dd，1H)，7.52(d，1H)，7.75(d，2H)，7.79(d，1H)，7.92(d，2H)，8.54(d，1H)，8.66(s，1H)；m/z533[MH]+.
实施例85-88按照实施例84的操作并使用适宜的原材料制备如下的化合物，
1用使用乙酸乙酯/甲醇(100∶0)增至极性为(95∶5)洗脱的色谱法对产品进行纯化。
2用使用乙酸乙酯洗脱的的色谱法对产品进行纯化。
3用使用乙酸乙酯/甲醇(100∶0)增至极性为(70∶30)洗脱的色谱法对产品进行纯化。
实施例892-{4-[N-(2-甲氧基乙基)氨磺酰基]苯胺基}-4-(5-氰基咪唑并[1，2a]吡啶-3-基)嘧啶将在干二噁烷(6ml)中的2-{4-[N-(2-甲氧基乙基)氨磺酰基]苯胺基}-4-(5-溴咪唑并[1，2a]吡啶-3-基)嘧啶(实施例83；87mg，0.17mmol)、四乙基氰化铵(27mg，0.17mmol)、二苯基膦基二茂铁(23mg，0.03mmol)、氰化铜(I)(62mg，0.7mmol)和三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(7mg，0.008mmol)充分地用氮冲洗，然后在回流下加热48小时。通过蒸发除去挥发性物质，用使用己烷/乙酸乙酯(50∶50)增至极性为(0∶100)洗脱的色谱法对残余物进行纯化，得到标题化合物(16mg，收率21％)。
NMR2.90(q，2H)，3.15(s，3H)，3.25-3.30(m，2H)，7.42(dd，1H)，7.58(d，1H)，7.72-7.78(m，3H)，7.90-7.98(m，3H)，8.59(d，1H)，8.40(s，1H)，10.23(s，1H)，10.53(s，1H)；m/z447[M-H]-.
实施例902-{4-[N-(3-二甲基氨基丙基)氨磺酰基]苯胺基}-4-(5-溴咪唑并[1，2a]吡啶-3-基嘧啶如实施例45所述对2-苯胺基-4-(5-溴咪唑并[1，2a]吡啶-3-基)嘧啶(实施例98；200mg，0.52mmol)进行制备，但是是用3-二甲基氨基丙胺进行处理，得到标题化合物(92mg，收率34％)。
NMR1.48-1.58(m，2H)，2.10(s，6H)，2.20-2.28(m，2H)，2.72-2.80(m，2H)，7.08(d，1H)，7.40-7.48(m，2H)，7.51(d，1H)，7.61(dd，1H)，7.71-7.78(m，3H)，7.90(d，2H)，8.55(d，1H)，8.64(s，1H)；m/z530[MH]+.
实施例915-(2-羟基乙硫基)-2-{4-(N-(2-甲氧基乙基)氨磺酰基]苯胺基)-4-(咪唑并[1，2]吡啶-3-基)嘧啶将氢化钠(158mg 60％在矿物油中的悬浮液，4.0mmol)加入到在NMP(4ml)中的2-巯基乙醇(0.139ml，2.0mmol)中，将混合物搅拌30分钟。
向其中加入在NMP(1ml)中的5-溴-2-{4-[N-(2-甲氧基乙基)氨磺酰基]苯胺基}-4-(咪唑并[1，2a]吡啶-3-基)嘧啶(实施例80；100mg，0.19mmol)，然后将该混合物在120℃下加热3小时。使该混合物冷却，用水稀释，用2M盐酸中和，然后用乙酸乙酯萃取。将该萃取物用水和盐水洗涤，干燥并通过蒸发除去挥发性物。将残余物用使用己烷/乙酸乙酯(50∶50)增至极性为乙酸乙酯/甲醇(95∶5)洗脱的色谱法进行纯化，得到标题化物(39mg，收率20％)。
NMR2.85-2.98(m，4H)，3.15(s，3H)，3.24-3.30(m，2H)，3.51(q，2H)，4.82(t，1H)，7.10(dd，1H)，7.45-7.54(m，2H)，7.70(d，2H)，7.78(d，1H)，7.90(d，2H)，8.70(s，1H)，8.85(s，1H)，9.72(d，1H)，10.18(s，1H)；m/z501[MH]+.
实施例922-4-{N-[3-(叔-丁氧基羰基氨基)丙基]氨磺酰基}苯胺基)-4-(咪唑并[1，2a]吡啶-3-基)嘧啶将2-苯胺基-4-(咪唑并[1，2a]吡啶-3-基)嘧啶(实施例16；290mg，1.0mmol)溶解于亚硫酰氯(6ml)中并将该混合物冷却至0℃。向其中缓慢地加入氯磺酸(0.266ml，4.0mmol)并将该混合物在0℃下搅拌30分钟，使其温热至环境温度并将其在该温度下搅拌2小时，然后将其在回流下加热1小时。通过蒸发除去挥发性物。将残余物溶解于干吡啶(5ml)中并在氮气下将所得的溶液缓慢地加入到3-(叔-丁氧基羰基氨基)丙胺(0.209ml，1.2mmol)和二乙基甲胺(1.21ml，10mmol)在吡啶(10ml)中的溶液中并将其冷却至0℃。将该混合物在0℃下搅拌1小时，然后在环境温度下搅拌2小时。通过蒸发除去挥发性物并将残余物与水共沸。将残余物用水研制，通过过滤进行收集，然后用使用二氯甲烷/甲醇(95∶5)增至极性为(90∶10)洗脱的色谱法进行纯化，得到标题化合物(207mg，收率40％)。
NMR1.30(s，9H)，1.50(五重峰，2H)，2.67(m，2H)，2.85(m，2H)，7.38(m，2H)，7.58(d，1H)，7.68(d，1H)，7.70(d，2H)，7.89(d，1H)，7.95(d，2H)，8.58(d，1H)，8.80(s，1H)；m/z524[MH]+.
实施例932-(4-{N-[3-(苄氧基羰基氨基)丙基]氨磺酰基}苯胺基)-4-(咪唑并[1，2a]吡啶-3基)嘧啶如实施例92所述对2-苯胺基-4-(咪唑并[1，2a]吡啶-3-基)嘧啶(实施例16；290mg，1.0mmol)和3-(苄氧基羰基氨基)丙胺(0.294ml，1.2mmol)进行处理，得到标题化合物(212mg，收率38％)。
NMR1.50(五重峰，2H)，2.70(q，2H)，2.98(dd，2H)，4.98(s，2H)，7.12-7.15(m，4H)，7.18(t，2H)，7.19(t，1H)，7.75(d，2H)，7.79(d，1H)，7.90(d，2H)，8.50(d，1H)，8.60(s，1H)；m/z558[MH]+.
实施例942-[4-(2-二乙基氨基乙氧基)苯胺基]-4-(6-苯基咪唑并[1，2a]吡啶-3-基)嘧啶将3-(3-二甲基氨基丙-2-烯-1-醇基)-6-苯基咪唑并[1，2a]吡啶(方法38；50mg，0.17mmol)加入到4-(2-二乙基氨基乙氧基)苯基胍(方法42；60mg，0.19mmol)和甲醇钠(11mg，0.21mmol)在正-丁醇(1.5ml)中的溶液中并将该混合物在115℃下加热15小时。通过蒸发除去挥发性物并将残余物用使用己烷/乙酸乙酯(50∶50)增至极性为乙酸乙酯/甲醇(80∶20)洗脱的色谱法进行纯化，得到标题化合物(5mg，收率6％)。
NMR1.07(t，6H)，2.64(q，4H)，2.92(t，2H)，4.10(t，2H)，6.98(d，2H)，7.08(m，2H)，7.15(d，1H)，7.37-7.60(m，4H)，7.70(d，2H)，7.92(s，1H)，8.30(s，1H)，8.35(d，1H)，9.80(d，1H)；m/z479[MH]+.
实施例954-(6-甲氧基-2-甲基咪唑并[1，2a]吡啶-3-基]-2-(4-氨磺酰基苯胺基)嘧啶将3-(3-二甲基氨基丙-2-烯-1-醇基)-2-甲基-6-甲氧基咪唑并[1，2a]吡啶(方法39；862mg，3.51mmol)加入到4-氨磺酰基苯基胍(方法41；1.5g，7.0mmol)和甲醇钠(758mg，14mmol)在正-丁醇(4ml)中的溶液中并将该混合物在回流下加热24小时。使该混合物冷却并将所得的沉淀通过过滤进行收集，然后用使用己烷/乙酸乙酯(50∶50)增至极性为乙酸乙酯/甲醇(90∶10)洗脱的色谱法对其进行纯化，得到标题化合物。
NMR2.60(s，3H)，3.88(s，3H)，6.70(dd，1H)，7.03(d，1H)，7.12(d，1H)，7.18(s，2H)，7.75(d，2H)，7.90(d，2H)，8.52(d，1H)，9.68(d，1H)，9.97(s，1H)；m/z411[MH]+.
实施例962-(3-氯苯胺基)-4-(吡唑并[2，3a]吡啶-3-基)嘧啶将干正-丁醇(6.0ml)加入到3-(3-二甲基氨基丙-2-烯-1-醇基)-2-甲基吡唑并[2，3a]吡啶(方法18；180mg，0.84mmol)、3-氯苯基胍(142mg，0.84mmol)和氢化钠(67mg 60％在矿物油中的悬浮液，1.67mmol)的混合物中并将该混合物在氮气下在125℃下加热7小时。通过蒸发除去挥发性物，用二亚乙基醚和蒸馏水的混合物对残余物进行研制。将所沉淀出来的固体通过过滤进行收集，用二亚乙基醚和蒸馏水洗涤并进行干燥，得到标题化合物(78mg，收率29％)。
NMR7.00(d，1H)，7.10(t，1H)，7.35(m，2H)，7.50(t，1H)，7.60(d，2H)，8.08(s，1H)，8.43(d，1H)，8.70(d，1H)，8.82(d，2H)，9.68(s，1H)；m/z322[MH]+.
实施例97
2-苯胺基-5-溴-4-(咪唑并[1，2a]吡啶-3-基)嘧啶如实施例71所述对2-氨基-5-溴-4-(咪唑并[1，2a]吡啶-3-基)嘧啶(方法31；200mg，0.67mmol)和溴苯(0.08ml，0.76mmol)进行处理，然后用使用己烷/乙酸乙酯(50∶50)增至极性为(0∶100)洗脱的色谱法对产品进行纯化，得到标题化合物。
NMR6.98-7.10(m，2H)，7.30(dd，2H)，7.50(dd，1H)，7.66(d，2H)，7.78(d，1H)，8.64(s，2H)，8.72(s，1H)，9.01(d，1H)，9.82(s，1H).
实施例982-苯胺基-4-(5-溴咪唑并[1，2a]吡啶-3-基)嘧啶如实施例71所述对2-氨基-4-(5-溴咪唑并[1，2a]吡啶-3-基)嘧啶(方法35；1.0g，3.4mmol)和溴苯(4.36ml，4.1mmol)进行处理，然后用使用乙酸乙酯/甲醇(98∶2)增至极性为(90∶10)洗脱的色谱法对该产品进行纯化，得到标题化合物(70mg，收率6％)。
NMR7.00(dd，1H)，7.30-7.40(m，4H)，7.59(d，1H)，7.65-7.75(m，3H)，8.42(d，1H)，8.60(s，1H)，9.70(s，1H)；m/z364[M-H]-.
实施例992-(4-吗啉代苯胺基)-4-(咪唑并[1，2a]吡啶-3-基)嘧啶向在N，N-二甲基甲酰胺(2ml)中的4-吗啉代苯胺(192mg，1.08mmol)的溶液中加入氢化钠(54mg 60％在矿物油中的悬浮液，1.35mmol)，然后将所得的呈褐色的悬浮液在室温下搅拌10分钟。向该混合物中加入4-(咪唑并[1，2a]吡啶-3-基)-2-乙硫基嘧啶(131mg，0.539mmol)，随后将该反应混合物在130℃下加热3小时。在真空的条件下除去溶剂，然后将残余物悬浮于水中。通过过滤将得到的固体滤出，然后将其用水、数份二乙醚和乙酸乙酯进行洗涤，得到46mg(收率22％)为褐色的固体的标题化合物mp(分解)＞250℃；
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.06(宽s，1H)，9.44(s，1H)，8.60(s，1H)，8.38(d，J＝5.3Hz，1H)，7.77(d，J＝9.0Hz，1H)，7.56(d，J＝8.5Hz，2H)，7.51-7.46(m，1H)，7.33(d，J＝5.4Hz，1H)，7.11-7.02(m，1H)，6.97(d，J＝8.9Hz，2H)，3.78-3.74(m，4H)，3.10-3.06(m，4H)；13C NMR(400MHz，DMSO-d6))δ160.9，158.1，157.8，148.9，148.5，138.3，132.2，129.7，126.9，123.8，122.2，118.2，116.8，113.7，107.4，67.4，50.4；MS(EI)m/z(相对强度)372(100，M+)，313(30).
实施例1002-(4-乙氧基苯胺基)-4-(咪唑并[1，2a]吡啶-3-基)嘧啶按照实施例1的一般方法由4-(咪唑并[1，2a]吡啶-3-基)-2甲硫基嘧啶和4-乙氧基苯胺来制备标题化合物，得到20mg(收率15％)固态体的标题化合物1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.07(宽s，1H)，9.48(s，1H)，8.60(s，1H)，8.39(d，J＝5.3Hz，1H)，7.77(d，J＝8.9Hz，1H)，7.59(d，J＝8.8Hz，2H)，7.52-7.46(m，1H)，7.34(d，J＝5.3Hz，11H)，7.12-7.08(m，1H)，6.93(d，J＝9.0Hz，2H)，4.02(q，J＝7.0Hz，2H)，1.34(t，J＝6.9Hz，3H)；MS(ESP)m/z332(M+1).
实施例1012-(3，5-二甲氧基苯胺基)-4-(咪唑并[1，2a]吡啶-3-基)嘧啶按照实施例1的一般方法由4-(咪唑并[1，2a]吡啶-3-基)-2-甲硫基嘧啶和3，5-二甲氧基苯胺来制备标题化合物。通过用在硅胶上用氯仿/乙醇，98∶2作为洗脱剂的柱色谱法来对该产品进行附加的纯化，得到9mg(收率6％)略带灰色的固体标题化合物1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.93(d，J＝7.0Hz，1H)，8.39(d，J＝5.3Hz，1H)，8.30(s，1H)，7.73(d，J＝9.0Hz，1H)，7.39-7.34(m，1H)，7.18(s，1H)，7.12(d，J＝5.4Hz，1H)，6.97-6.92(m，1H)，6.84(app d，J＝2.1Hz，2H)，6.27(app t，J＝2.2Hz，1H)，3.81(s，6H)；MS(TSP)m/z 348(M+1).
实施例1022-(4-氟-3-甲基苯胺基)-4-(咪唑并[1，2a]吡啶-3-基)嘧啶按照实施例1的一般方法由4-(咪唑并[1，2a]吡啶-3-基)-2-甲硫基嘧啶和4-氟-3-甲基苯胺来制备标题化合物。通过用在硅胶上用氯仿/乙醇，98∶2作为洗脱剂的柱色谱法来对该产品进行附加的纯化，得到21mg(收率12％)浅黄色固体标题化合物1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.79(d，J＝7.0Hz，1H)，8.36(d，J＝5.4Hz，1H)，8.30(s，1H)，7.72(d，J＝9.0Hz，1H)，7.44(dd，J＝6.7，J＝2.6Hz，1H)，7.38-7.26(m，3H)，7.10(d，J＝5.4Hz，1H)，7.03(app t，J＝8.9Hz，1H)，6.89-6.85(m，1H)，2.32(s，3H)；13C NMR(CDCl3)δ160.2，157.8(d，JF＝242Hz)，157.6，157.4，148.6，138.0，134.8(d，JF＝2.8Hz)，129.1，126.6，125.3(d，JF＝18Hz)，124.7(d，JF＝4.7Hz)，121.7，120.6(d，JF＝7.8Hz)，117.8，115.1(d，JF＝23Hz)，113.4，107.3，14.8(d，JF＝3.3Hz)；MS(TSP)m/z 320(M+1).
实施例1032-(4-氰基苯胺基)-4-(咪唑并[1，2a]吡啶-3-基)嘧啶按照实施例1的一般方法由4-(咪唑并[1，2a]吡啶-3-基)-2-甲硫基嘧啶和4-氨基苄腈来制备标题化合物，得到120mg(收率85％)乳白色固体标题化合物mp＞300℃；1HNMR(400MHz，DMSO-d6))δ10.24(s，1H)，10.12(d，J＝7.0Hz，1H)，8.68(s，1H)，8.54(d，J＝5.5Hz，1H)，8.01(d，J＝8.7Hz，2H)，7.82-7.77(m，3H)，7.57-7.52(m，2H)，7.25-7.20(m，1H)；MS(TSP)m/z 313(M+1).
实施例1042-(4-氨基甲酰基苯胺基)-4-(咪唑并[1，2a]吡啶-3-基)嘧啶将2-(4-氰基苯胺基)-4-(咪唑并[1，2a]吡啶-3-基)嘧啶(34mg，0.109mmol)在浓硫酸(0.5ml)中的溶液在室温下搅拌2.5天。在冰上将该混合物冷却，向其中加入水，然后滴加45％的NaOH溶液。通过过滤将所得的固体过滤出来并用水和二乙醚洗涤。将所收集的固体风干，得到30mg(收率83％)褐白色固体标题化合物mp＞300℃；
1H NMR(400MHz，DMSO-d6))δ10.15(d，J＝6.9Hz，1H)，9.97(s，1H)，8.66(s，1H)，8.51(d，J＝5.4Hz，1H)，7.90-7.78(m，6H)，7.55-7.50(m，1H)，7.49(d，J＝5.4Hz，1H)，7.21-7.17(m，2H)；13C NMR(400MHz，DMSO-d6))δ169.2，160.8，159.0，158.6，149.6，144.8，140.5，131.0，129.9，128.7，128.6，122.6，119.6，119.0，115.5，109.4；MS(TSP)m/z 331(M+1).
实施例1052-(3-氰基苯胺基)-4-(咪唑并[1，2]吡啶-3-基)嘧啶按照实施例1的一般方法由4-(咪唑并[1，2a]吡啶-3-基)-2-甲硫基嘧啶和3-氨基苄腈来制备标题化合物，得到102mg(收率61％)红褐色固体标题化合物1HNMR(400MHz，DMSO-d6))δ10.12-10.08(m，2H)，8.66(s，1H)，8.52(d，J＝5.4Hz，1H)，8.38(s，1H)，7.97(d，J＝8.6Hz，1H)，7.80(d，J＝9.0Hz，1H)，7.58-7.43(m，4H)，7.19(app t，J＝6.8Hz，1H)；13C NMR(400MHz，DMSO-d6))δ160.9，159.2，158.9，149.9，143.2，140.9，131.9，131.1，129.0，126.7，125.5，123.3，122.8，121.0，119.3，115.8，113.3，110.0；MS(TSP)m/z 313(M+1).
实施例1062-(3，5-二氟苯胺基)-4-(咪唑并[1，2a]吡啶-3-基)嘧啶按照实施例1的一般方法由4-(咪唑并[1，2a]吡啶-3-基)-2-甲硫基嘧啶和3，5-二氟苯胺来制备标题化合物。通过用在硅胶上用氯仿/乙醇，98∶2作为洗脱剂的柱色谱法来对该产品进行附加的纯化，得到35mg(收率20％)浅黄色固体标题化合物1H NMR(400MHz，DMSO-d6))δ10.11-10.09(m，2H)，8.66(s，1H)，8.52(d，J＝5.5Hz，1H)，7.80(d，J＝8.9Hz，1H)，7.59-7.51(m，4H)，7.18(app t，J＝6.7Hz，1H)，6.82-6.76(m，1H)；13C NMR(400MHz，DMSO-d6))δ161.9(dd，JF＝242，JF＝16Hz)，158.2，156.5，156.3，147.3，142.4(t，JF＝14Hz)，138.3，128.5，126.4，120.2，116.7，113.1，107.6，100.7(dd，JF＝21，JF＝8.5Hz)，95.5(t，JF＝26Hz)；MS(TSP)m/z 324(M+1).
原材料的制备用于上述实施例的原材料可以商购或者可以用已知的物质通过标准的方法容易地制备。例如用如下的一些反应来非限制性地对用于上述反应中的一些原材料的制备进行说明。
方法14-(2-甲基咪唑并[1，2a]吡啶-3-基)-2-甲硫基嘧啶在氮气下，将3-(3-二甲基氨基丙-2-烯-1-醇基)-2-甲基咪唑并[1，2a]吡啶(方法2)(20g，87mmol)、硫脲(6.52g，86mmol)和甲醇钠(1.19g，22mmol)在丁醇(220ml)中的混合物在85℃下加热2小时。向其中加入甲基碘(2ml，32mmol)并将该混合物在85℃下再加热1小时。加入甲醇，然后通过蒸发除去挥发性物。用使用乙酸乙酯/甲醇(100∶0增至极性为97∶3)洗脱的色谱法对该残余物进行纯化得到标题化合物(16g，收率71％)。
NMR2.59(s，1H)，2.62(s，3H)，7.10(dd，1H)，7.40(dd，1H)，7.42(d，1H)，7.63(d，1H)，8.62(s，1H)，9.54(d，1H)，m/z257[MH]+.
方法23-(3-二甲基氨基丙-2-烯-1-醇基)-2-甲基咪唑并[1-2a]吡啶在氮气下，将3-乙酰基-2-甲基咪唑并[1，2a]吡啶(方法3)(40g，0.23mol)和DMFDMA(200ml)的混合物在回流下加热4天。通过蒸发除去挥发性物，将残余物用热的二亚乙基醚研制，通过过滤收集固体产物，得到标题化合物(21g，收率40％)。
NMR2.64(s，3H)，3.29(s，6H)，5.50(d，1H)，7.00(dd，1H)，7.38(dd，1H)，7.54(d，1H)，7.70(d，1H)，9.55(d，1H)，m/z230[MH]+.
方法33-乙酰基-2-甲基咪唑并[1，2a]吡啶将2-氨基吡啶(60g，0.64mol)和3-氯-2，4-戊烷二酮(101.4g，0.75mol)在二亚乙基醚(450ml)和THF(750ml)中的混合物在回流下加热12小时，然后将其在环境温度下放置18小时。通过蒸发除去溶剂，然后用使用二氯甲烷/己烷(1∶1)增至极性为二氯甲烷/甲醇(98∶2)洗脱的色谱法对残余物进行纯化。将纯化的产物用己烷研制，得到标题化合物(46.2g，收率40％)。
NMR2.55(s，3H)，2.68(s，3H)，7.15(dd，1H)，7.56(dd，1H)，7.64(d，1H)，9.58(d，1H)，m/z175[MH]+.
方法44-(咪唑并[1，2a]吡啶-3-基)-2-甲硫基嘧啶将3-(3-二甲基氨基丙-2-烯-1-醇基)咪唑并[1，2a]吡啶(方法5)(0.90g，4.2mmol)、硫脲(0.32g，4.2mmol)和甲醇钠(0.34g，6.3mmol)的混合物在85℃下在正-丁醇(10ml)中加热2小时。使该混合物冷却至30℃，向其中滴加甲基碘(0.6ml，9.6mmol)并再持续搅拌3小时。通过蒸发除去挥发性物并用色谱法对残余物进行纯化，用乙酸乙酯/甲醇(100∶0增至极性为97∶3)进行洗脱，得到标题化合物(0.94g，收率93％)。
NMR2.61(s，3H)，7.22(dd，1H)，7.54(dd，1H)，7.72(d，1H)，7.77(d，1H)，8.56(d，1H)，8.66(s，1H)，9.83(d，1H)；m/z243[MH]+.
方法53-(3-二甲基氨基丙-2-烯-1-醇基)咪唑并[1，2a]吡啶将粗制的3-乙酰基咪唑并[1，2，a]吡啶(方法6)(3.3g，19.1mmol)和DMFDMA(40ml)的混合物在回流下加热60小时。使该混合物冷却，通过蒸发除去挥发性物，然后将残余物用热二亚乙基醚研制。通过过滤收集固体产物，得到标题化合物(2.29g，收率52％)。
NMR2.90(br s，3H)，3.10(br s，3H)，5.81(d，1H)，7.09(dd，1H)，7.42(dd，1H)，7.65(d，1H)，7.70(d，1H)，8.43(s，1H)，9.72(d，1H)；m/z216[MH]+.
方法63-乙酰基咪唑并[1，2a]吡啶将分成小份的氯化铝(20.4g，153.2mmol)加入到冷却至5℃的咪唑并[1，2a]吡啶(8.9g，75.7mmol)在二氯甲烷(150ml)中的溶液中。然后使该混合物的温热至环境温度并将其搅拌1小时，然后将其加热至回流。然后，在30分钟内缓慢地向其中加入乙酸酐(5.1ml，53.9mmol)并在回流下将该混合物再加热90分钟。使该混合物冷却，通过蒸发除去溶剂并向残余物中加入冰/水。用2M的氢氧化钠水溶液使该水性混合物为碱性，然后用乙酸乙酯对其进行萃取。将所合并的萃取液进行干燥，然后通过蒸发除去挥发性物，得到棕色的油状物。已证实这种油状物由～35％的标题化合物所组成，其余的物质为咪唑并[1，2，a]吡啶。这种混合物不需要进行进一步的纯化就可以使用。
NMR2.57(s，3H)，7.22(dd，1H)，7.61(dd，1H)，7.79(d，1H)，8.60(s，1H)，9.52(d，1H).
方法74-(3，5-二噁哌啶-1-基)磺酰基苯胺将1-(3，5-二噁哌啶-1-基)磺酰基-4-硝基苯(方法8)(500mg，1.82mmol)和10％披钯炭催化剂(150mg)在乙醇(25ml)和乙酸乙酯(25ml)中的混合物在氢气气氛下搅拌3小时。通过经硅藻土过滤来除去该催化剂，然后用乙醇和乙酸乙酯对滤板进行洗涤。通过蒸发从滤液中除去挥发性物并将残余物用二亚乙基醚和己烷研制，得到标题化合物(395mg，收率88％)。
NMR4.90(s，2H)，5.10(s，4H)，6.02(s，2H)，6.58(d，2H)，7.50(d，2H).
方法81-(3.5-二噁哌啶-1-基)磺酰基-4-硝基苯将4-硝基苯磺酰胺(2.02g，10mmol)加入到1，3，5-三噁烷(1.96g，20mmol)在醋酸(5ml)中的溶液中。将该混合物搅拌5分钟，然后向其中缓慢地加入甲磺酸(10ml)。然后将该混合物在35℃下再搅拌20分钟，冷却至0℃，用水稀释并用乙酸乙酯萃取。将所合并的萃取液用水洗涤两次，用5％碳酸氢钠水溶液洗涤两次，然后将其进行干燥并通过蒸发除去挥发性物。将残余物自乙醇中重结晶，得到标题化合物(955mg，收率35％)。
NMR4.87(s，2H)，5.30(s，4H)，8.20(d，2H)，8.42(d，2H).
方法94-(2-二乙基氨基乙氧基)苯胺将4-(2-二乙基氨基乙氧基)-1-硝基苯(方法10)(1.0g，4.2mmol)和10％披钯炭催化剂(200mg)在乙醇(30ml)中的混合物在氢气气氛下搅拌3小时。通过经硅藻土过滤来除去催化剂并将滤板用甲醇洗涤。通过蒸发从滤液中除去挥发性物，得到油状的标题化合物(400mg，收率46％)。M/z209[MH]+。
方法104-(2-二乙基氨基乙氧基)-1-硝基苯将水(8ml)和二甲苯(35ml)加入到4-硝基苯酚钠(10.5g，65mmol)、2-(二乙基氨基)乙基氯盐酸化物(8.6g，50mmol)和碳酸钾(10.4g，75mmol)的混合物中并将所得的混合物在回流下加热2小时。然后装配上Dean-Stark装置并将水除去。使有机溶液冷却至环境温度并将其放置18小时。将沉淀出来的固体上的该溶液轻轻倒出，然后通过蒸发从倒出来的溶液中除去挥发性物，得到油状的标题化合物(8.0g，收率52％)。
NMR0.90(t，6H)，2.50(q，2H)，2.89(t，2H)，4.15(t，2H)，7.15(d，2H)，8.18(d，2H)；m/z239[MH]+方法114-[3-(N，N-二甲基)氨基-2-羟基丙氧基]苯胺将3-N，N-二甲基氨基-2-羟基-3-(4-硝基苯氧基)丙烷(方法12)(3.75g)溶解于乙醇(40ml)中。在氮气气氛下，向其中加入10％披钯炭(0.4g)。将氮气气氛用氢气所取代并将该反应混合物搅拌过夜。通过经硅藻土过滤来除去该催化剂，将滤液蒸发至干。将残余物溶解于包含少量异丙醇的二乙基二亚乙基醚中然后向其中加入氯化钠溶液(1M在二亚乙基醚中，16ml)。蒸发掉二亚乙基醚，然后将固体残余物悬浮于异丙醇中。将这种混合物在蒸汽浴上加热几分钟，然后使之冷却至环境温度。将所得的粉末通过过滤进行收集，用异丙醇、二亚乙基醚进行洗涤，干燥(3.04g，收率72.4％)。
NMR2.80(s，6H)，3.15(m，2H)，3.88(m，2H)，4.25(m，1H)，5.93(br S，1H)，6.88(m，4H)；m/z 211[M.H]+；EA C11H18N2O2..1.6HCl需要C；49.2，H；7.4，N；10.4，Cl；21.7％实测值C；49.2，H；7.2，N；10.1；Cl；19.1％.
方法123-N，N-二甲基氨基-2-羟基-1-(4-硝基苯氧基)丙烷将1-(4-硝基苯氧基)-2，3-环氧丙烷(方法13)(4.3g)溶解于甲醇(30ml)和N，N-二甲基甲酰胺(10ml)中。向其中加入二甲胺(2M在甲醇中的溶液，17ml)并将该混合物在环境温度下搅拌过夜。将该反应混合物蒸发至干并将残余物溶解于饱和碳酸氢钠和乙酸乙酯中。分离出乙酸乙酯层并将其用饱和盐水洗涤两次，在无水硫酸钠上干燥，过滤并进行蒸发，得到在高真空下缓慢结晶的油状物(4.79g，收率89.9％)。
NMR(CDCl3)2.33(s，6H)，2.98(m，1H)，2.54(m，1H)，4.00(m，3H)，7.00(d，2H)，8.20(d，2H)；m/z 241[MH]+.
方法131-(4-硝基苯氧基)-2，3-环氧丙烷用与Zhen-Zhong Lui等人在Synthetic Communications(1994)，24，833-838中所描述的方法相似的方法来制备1-(4-硝基苯氧基)-2，3-环氧丙烷。将4-硝基苯酚(4.0g)、无水碳酸钾(8.0g)和四丁基溴化铵(0.4g)与表溴醇(10ml)进行混合。将该反应混合物在100℃下加热1小时。在冷却至环境温度后，将该反应混合物用乙酸乙酯洗涤并过滤。将滤液蒸发至干，将残余物与甲苯共馏两次。用柱色谱法对所得的油进行纯化并用乙醇(1.0％)二氯甲烷洗脱，蒸发得到结晶的油状物(4.36g，收率77.7％)。
NMR(CDCl3)2.78(m，1H)，2.95(m，1H)，3.38(m，1H)，4.02(dd，1H)，4.38(dd，1H)，7.00(d，2H)，8.20(d，2H)；m/z 196[MH]+.
方法142-甲硫基-4-(2，5-二甲基咪唑并[1，2a]吡啶-3-基)嘧啶将3-(3-二甲基氨基丙-2-烯-1-醇基)-2，5-二甲基咪唑并[1，2a]吡啶(方法15)(3.50g，14.4mmol)、硫脲(1.09g，14.4mmol)和甲醇钠(1.01g，18.7mmol)的混合物在85℃下在1-丁醇(50ml)中加热2小时。使该混合物冷却至30℃，然后向其中滴加入甲基碘(1.8ml，28.8mmol)并将该混合物再搅拌3小时。通过蒸发除去挥发性物并用使用乙酸乙酯/甲醇(100∶0增至极性为97∶3)洗脱的色谱法对残余物进行纯化，得到标题化合物(2.37g，收率61％)。
NMR2.41(s，3H)，2.60(s，3H)，2.70(s，3H)，7.56(d，1H)，7.88(d，1H)，7.92(d，1H)，8.81(d，1H)，9.39(s，1H)；m/z271[MH]+.
方法153-(3-二甲基氨基丙-2-烯-1-醇基)-2，5-二甲基咪唑并[1，2a]吡啶将3-乙酰基-2，5-二甲基咪唑并[1，2a]吡啶(方法16)(3.60g，19.1mmol)在DMFDMA(20ml)中的溶液在回流下加热60小时。使该混合物冷却并通过蒸发除去溶剂。用热二亚乙基醚对该残余物进行研制，过滤收集固体并进行干燥，得到标题化合物(3.61g，收率84％)。
NMR2.30(s，3H)，2.62(s，3H)，2.90(br s，3H)，3.10(br s，3H)，5.48(d，1H)，7.22(dd，1H)，7.44(d，1H)，7.68(d，1H)，9.39(dd，1H).
方法163-乙酰基-2，5-二甲基咪唑并[1，2a]吡啶将3-氯-2，4-戊烷二酮(6.5ml，54.4mmol)加入到2-氨基-4-甲基吡啶(5.00g，46.3mmol)和碘化钠(10mg)在THF(60ml)中的悬浮液中并将该混合物在回流下加热16小时。使该反应混合物冷却并通过蒸发除去溶剂。将所得的固体残余物用热己烷研制，通过过滤收集并干燥，得到标题化合物(3.69g，收率43％)。
NMR2.35(s，3H)，2.75(s，3H)，7.41(dd，1H)，7.57(d，1H)，9.40(d，1H)；m/z189[MH]+.
方法174-(2-甲基吡唑并[2，3a]吡啶-3-基)-2-甲硫基嘧啶在氮气下，将3-(3-二甲基氨基丙-2-烯-1-醇基)-2-甲基-吡唑并[2，3a]吡啶(方法18)(3.89g，17mmol)、硫脲(1.27g，17mmol)和甲醇钠(0.929g，17mmol)在丁醇(45ml)中的混合物在85℃下加热2小时。向其中加入甲基碘(1.05ml，17mmol)并将该混合物在85℃下再加热2小时。通过蒸发除去挥发性物并用使用乙酸乙酯/甲醇(100∶0增至极性为97∶3)洗脱的色谱法对残余物进行纯化，得到标题化合物(3.1g，收率68％)。
NMR2.58(s，1H)，2.68(s，3H)，7.04(dd，1H)，7.39(dd，1H)，7.48(d，1H)，8.35(d，1H)，8.50(d，1H)，8.72(d，1H)；m/z257[MH]+.
方法183-(3-二甲基氨基丙-2-烯-1-醇基)-2-甲基吡唑并[2，3a]吡啶在氮气下，将3-乙酰基-2-甲基吡唑并[2，3a]吡啶(方法19)(2g，11.5mmol)和DMFDMA(10ml)的混合物在110℃下加热48小时。通过蒸发除去挥发性物，将残余物用热二亚乙基醚研制并通过过滤收集固体产物，得到标题化合物(1.98g，收率75％)。
NMR2.60(s，3H)，3.30(s，6H)，5.49(d，1H)，6.95(dd，1H)，7.38(dd，1H)，7.62(d，1H)，8.10(d，1H)，8.62(d，1H)；m/z230[MH]+.
方法193-乙酰基-2-甲基吡唑并[2，3a]吡啶将碳酸钾(53.8g，0.39mol)并且然后将2，4-戊烷二酮(24.8g，0.25mol)加入到1-氨基吡啶鎓碘化物(26.9g，0.12mol)在水(336ml)中的溶液中并将该混合物在80℃下加热2小时，使之冷却至环境温度并将其放置18小时。向其中加入水并将该混合物用乙酸乙酯萃取。将所合并的萃取物进行干燥并通过蒸发除去挥发性物。残余物自热乙烷中重结晶并通过过滤对产品进行收集。通过蒸发从滤液中除去溶剂并将溶剂加入到得自重结晶的不溶性的残余物中。将这种粗制的混合物用使用二氯甲烷/己烷(1∶1)增至极性为二氯甲烷/甲醇(97∶3)洗脱的色谱法进行纯化。将这种产物用己烷研制并将其添加到得自开始的重结晶的产品中，得到标题化合物(9.6g，收率33％)。
NMR2.50(s，3H)，2.62(s，3H)，7.09(dd，1H)，7.55(dd，1H)，8.12(d，1H)，8.72(d，1H)；m/z175[MH]+.
方法202-氯-4-(咪唑并[1，2a]吡啶-3-基)嘧啶在氮气下，将2-羟基-4-(咪唑并[1，2a]吡啶-3-基)嘧啶(方法21；9.92g，46％)在磷酰氯(200ml)和五氯化磷(11g，53％)中的悬浮液中在回流下加热24小时。通过蒸发除去过量的磷酰氯，向其中加入冰水并将该混合物用2M氢氧化钠水溶液中和。用乙酸乙酯对该水性混合物进行萃取，干燥并蒸发，得到标题化合物(7.42g，收率69％)。
NMR7.15(dd，1H)，7.59(dd，1H)，7.80(d，1H)，8.05(d，1H)，8.64(d，1H)，8.79(s，1H)，9.72(d，1H)；m/z231[MH]+.
方法212-羟基-4-(咪唑并[1，2a]吡啶-3-基)嘧啶在60℃下将硝酸钠(11.04g，0.16mol)在水(100ml)中的溶液加入到2-氨基-4-(咪唑并[1，2a]吡啶-3-基)嘧啶(方法22；11.27g，0.053mol)在70％醋酸(330ml)中的溶液中。将该混合物在60℃下加热3小时。使之冷却并用5M氢氧化钠水溶液进行中和，通过过滤收集所得的沉淀，迅速用冷水洗涤并在真空炉中在50℃下进行干燥，得到标题化合物(9.95g，收率89％)。
NMR6.98(d，1H)，7.12(dd，1H)，7.55(dd，1H)，7.80(d，1H)，7.82(d，1H)，8.70(s，1H)；m/z213[MH]+.
方法222-氨基-4-(咪唑并[1，2a]吡啶-3-基)嘧啶将3-(3-二甲基氨基丙-2-烯-1-醇基)咪唑并[1，2a]吡啶(方法5；20g，0.093mol)、甲醇钠(20.1g，0.372mol)和盐酸胍(22.09g，0.233mol)在正-丁醇(1500ml)和甲醇(1000ml)中的混合物在回流下加热60小时。将所得的溶液从不溶的物质上轻轻倾倒出来，通过蒸发除去挥发性物并将残余物用使用二氯甲烷/甲醇(97∶3)洗脱的色谱法进行纯化，得到标题化合物(13g，收率67％)。
NMR6.78(s，1H)，7.15-7.05(m，2H)，7.45(dd，2H)，7.70(d，1H)，8.20(d，1H)，8.50(s，1H)，10.15(d，1H)；m/z212[MH]+.
方法234-(N-甲基氨磺酰基)苯胺将甲胺(3ml 33％在乙醇中的溶液)并且然后将三乙胺(0.159.ml，1.1mmol)加入到磺胺酰氟(200mg，1.1mmol)中，并将该混合物在80℃下加热6小时然后将其在环境温度下加热18小时。通过蒸发除去挥发性物并将残余物与甲苯共沸，得到标题化合物(160mg，收率76％)。
NMR2.30(s，3H)，5.85(s，2H)，6.60(d，2H)，7.39(d，2H)；m/z187[MH]+.
方法244-[N-(2-甲氧基乙基)氨磺酰基]苯胺将2-甲氧基乙胺(859mg，11.4mmol)、磺胺酰氟(1.0g，5.71mmol)、和三乙胺(1.72g，22.9mmol)在正-丁醇(15ml)中的混合物在回流下加热18小时。使该混合物冷却并通过蒸发除去挥发性物。用使用乙酸乙酯/己烷(50∶50)增至极性为(70∶30)洗脱的色谱法对残余物进行纯化，得到标题化合物(860mg，收率65％)。
NMR2.78(q，2H)，3.15(s，3H)，3.25(t，2H)，5.87(s，2H)，6.58(d，2H)，7.10(t，1H)，7.40(d，2H)；m/z231[MH]+.
方法25-26用方法24的操作来制备如下的化合物，
方法271-[3-(4-溴苯甲酰基氨基)丙基]咪唑将1-(3-氨基丙基)咪唑(2.39ml，0.02mol)加入到4-溴苯甲酰基氯(4.0g，0.018mol)在乙醇(250ml)中的溶液中。将该混合物在环境温度下搅拌18小时。通过蒸发除去挥发性物并用使用己烷/二氯甲烷(50∶50)增至极性为二氯甲烷/甲醇(80∶20)洗脱的色谱法来对残余物进行纯化，得到标题化合物。
NMR1.95(m，2H)，3.20(q，2H)，4.0(t，2H)，6.87(s，1H)，7.19(s，1H)，7.64(d，2H)，7.68(s，1H)，7.78(d，2H)，8.58(t，1H)；m/z308[MH]+.
方法281-[3-(4-溴苯甲酰基氨基)丙基]-2-氧代吡咯烷如方法27所述对1-(3-氨基丙基)-2-氧代吡咯烷(3.07ml 14mmol)进行处理，得到标题化合物。
NMR1.68(五重峰，2H)，1.90(五重峰，2H)，2.0(t，2H)，3.15-3.22(m，4H)，3.29-3.33(m，2H)，7.64(d，2H)，7.78(d，2H)，8.48(t，1H).
方法292，4-二氯-1-(2-甲氧基乙基氨磺酰基)苯将在正-丁醇(10ml)中的2，4-二氯苯磺酰氯(500mg 2.1mmol)和2-甲氧基乙胺(230mg，3.1mmol)在回流下加热1小时。通过蒸发除去挥发性物并用使用己烷/乙酸乙酯(50∶50)洗脱的色谱法对残余物进行纯化，得到标题化合物。
NMR3.04(t，2H)，3.08(s，3H)，3.22(t，2H)，7.60(dd，1H)，7.82(d，1H)，7.92(d，1H)，8.0(s，1H)；m/z282[M-H]-.
方法302，4-二氯-1-(1-丙基氨磺酰基)苯将在正-丁醇(10ml)中的2，4-二氯苯磺酰氯(500mg 2.1mmol)和1-丙胺(0.2ml，2.4mmol)在回流下加热48小时。通过蒸发除去挥发性物并将残余物用二亚乙基醚研制，通过过滤对产物进行收集，得到标题化合物。
NMR0.78(t，3H)，1.35(q，2H)，2.79(t，2H)，7.60(dd，1H)，7.84(d，1H)，7.92(d，2H)方法312-氨基-5-溴-4-(咪唑并[1，2a]吡啶-3-基)嘧啶在室温下，将溴(54ml，0.0011mol)滴加到2-氨基-4-(咪唑并[1，2a]吡啶-3-基)嘧啶(方法22；200mg，0.95mmol)在醋酸(4ml)中的溶液中。将该混合物在65℃下加热90分钟，然后使之冷却。通过过滤收集所得的沉淀，用己烷洗涤并进行干燥，得到标题化合物。
NMR7.44(dd，1H)，7.90-8.00(m，2H)，839(s，1H)，8.99(s，1H)，9.78(d，1H)；m/z290[MH]+.
方法325-溴咪唑并[1，2a]吡啶将溴乙醛二乙基乙酰基(50ml，0.332mol)在二噁烷(143ml)、水(85ml)和浓盐酸(5ml)中的混合物在回流下加热30分钟，然后使该混合物冷却。向其中加入碳酸氢钠(53g)，然后加入5-溴-2-氨基吡啶(30g，0.174mol)在二噁烷(230ml)和水(85ml)中的溶液并将该混合物在回流下加热24小时。使该混合物冷却，倾倒入水中并用2M盐酸酸化。将该混合物用乙酸乙酯洗涤，将水层用2M氢氧化钠水溶液碱化。用乙酸乙酯对该水性混合物进行萃取。合并萃取液，干燥并通过蒸发除去挥发性物。用使用己烷/乙酸乙酯(50∶50)增至极性为(25∶50)洗脱的色谱法对残余物进行纯化，得到标题化合物(20g，收率59％)。
NMR7.30(dd，1H)，7.54(d，1H)，7.59(s，1H)，7.90(s，1H)，8.89(s，1H)；m/z197[MH]+.
方法333-乙酰基-5-溴咪唑并[1，2a]吡啶将分成小份的氯化铝(10.2g，77mmol)在10分钟内加入到冷却至0℃的5-溴咪唑并[1，2a]吡啶(方法32；5.0g，26mmol)在二氯甲烷(100ml)中的溶液中。将该混合物加热至回流并在15分钟内将乙酰氯(2.54m1，36mmol)加入到其中。将该混合物在回流下加热24小时，冷却至0℃，然后再加入氯化铝(10.2g，77mmol)，之后再向其中加入乙酰氯(3.26ml)。将该混合物在回流下加热24小时，然后通过蒸发除去挥发性物。向其中加入冰冻的水，用2M的氢氧化钠水溶液将该混合物碱化并用乙酸乙酯进行萃取。将萃取物用水洗涤，干燥并将溶剂蒸发掉，得到不需要进一步的纯化就可使用的标题化合物(4.0g)。
NMR2.58(s，3H)，7.74-7.82(m，2H)，8.62(s，1H)，9.62(s，1H)；m/z241[MH]+方法345-溴-3-(3-二甲基氨基丙-2-烯-1-醇基)咪唑并[1，2a]吡啶将3-乙酰基-5-溴咪唑并[1，2a]吡啶(方法33；4.0g)溶解于DMFDMA(200ml)中并将该混合物在氮气下加热回流72小时。通过蒸发除去多余的DMFDMA并将残余物用热二亚乙基醚研制，通过过滤进行收集并用二亚乙基醚进行洗涤，得到标题化合物(2.6g，收率53％)。
NMR2.90(s，3H)，3.12(s，1H)，5.82(d，1H)，7.58(dd，1H)，7.64(d，1H)，7.70(s，1H)，8.44(s，1H)，9.90(s，1H)；m/z294[MH]+.
方法352-氨基-4-(5-溴咪唑并[1.2a]吡啶-3-基)嘧啶将5-溴-3-(3-二甲基氨基丙-2-烯-1-醇基)咪唑并[1，2a]吡啶(方法34；2.5g，8.5mmol)、盐酸胍(2.01g，21mmol)和甲醇钠(1.83g，34mmol)在正-丁醇(140ml)和甲醇(45ml)中的混合物在回流下加热18小时。通过蒸发除去挥发性物并将残余物用使用二氯甲烷/甲醇(95∶5)洗脱的色谱法进行纯化，得到标题化合物(1.1g，收率45％)。
NMR6.86(s，2H)，7.12(d，1H)，7.57(dd，1H)，7.68(d，1H)，8.22(d，1H)，8.51(s，1H)；m/z290[MH]+.
方法366-苯基咪唑并[1，2a]吡啶如方法32所述对2-氨基-4-苯基吡啶(0.90g，5.29mmol)进行处理，得到标题化合物。
NMR7.07(d，1H)，7.35-7.53(m，4H)，7.59.(s，1H)，7.64(d，2H)，7.83(s，1H)，8.18(d，1H)；m/z195[MH]+.
方法373-溴-6-苯基咪唑并[1，2a]吡啶将溴(0.24ml，4.6mmol)在水(10ml)中的溶液加入到6-苯基咪唑并[1，2a]吡啶(方法36；0.85g，4.88mmol)在乙醇(15ml)中的溶液中并将该混合物在黑暗中搅拌14小时。用碳酸氢钠水溶液对该混合物进行碱化并用二氯甲烷萃取。将萃取物进行干燥，通过蒸发除去溶剂，用二亚乙基醚对残余物进行研制并通过过滤进行收集，得到标题化合物。
NMR7.38-7.56(m，4H)，7.77(s，1H)，7.83(d，2H)，7.96(s，1H)，8.39(d，1H)；m/z273[MH]+.
方法383-(3-二甲基氨基丙-2-烯-1-醇基)-6-苯基咪唑并[1，2a]吡啶在氮气下，将苯基溴化镁(2.7ml 1M在THF中的溶液)加入到3-溴-6-苯基咪唑并[1，2a]吡啶(方法37；0.48g，1.76mmol)在THF中的溶液中并将该混合物在回流下加热2小时。将该混合物冷却至0℃并向其中滴加N-甲氧基-N-甲基乙酰胺(0.3ml 2.64mmol)。使该混合物温热至环境温度并将其搅拌18小时。将该反应混合物用二亚乙基醚进行洗涤，用碳酸氢钠水溶液然后用盐水进行洗涤，干燥并通过蒸发除去挥发性物。将残余物溶解于DMFDMA(10ml)中并将该混合物在氮气下加热回流60小时。通过蒸发除去过量的DMFDMA并用热二亚乙基醚对残余物进行研制，通过过滤进行收集并用二亚乙基醚洗涤，得到标题化合物(170mg，收率33％)。
NMR2.8-3.2(br d，6H)，5.85(d，1H)，7.38-7.58(m，4H)，7.67(d，1H)，7.86(d，2H)，8.00(s，1H)，8.48(s，1H)，9.76(d，1H)；m/z292[MH]+.
方法393-(3-二甲基氨基丙-2-烯-1-醇基)-2-甲基-6-甲氧基咪唑并[1，2a]吡啶将在DMFDMA(25ml)中的3-乙酰基-6-甲氧基-2-甲基咪唑并[1，2a]吡啶(方法40；1.49g，7.3mmol)和甲苯磺酸(5mg)在回流下加热20小时。通过蒸发除去多余的DMFDMA。用二亚乙基醚对残余物进行研制并通过过滤对产品进行收集，得到标题化合物。
NMR2.69(s，3H)，3.28(s，6H)，3.82(s，3H)，5.44(d，1H)，6.69(dd，1H)，6.97(d，1H)，7.65(d，1H)，9.21(d，1H)；m/z260[MH]+.
方法403-乙酰基-6-甲氧基-2-甲基咪唑并[1，2a]吡啶将3-氯乙酰丙酮(2.86ml)在THF(6ml)中的溶液加入到2-氨基-4-甲氧基吡啶(2.71g，21.8mmol)在THF(14ml)中的溶液中并将该混合物在环境温度下搅拌30分钟，然后将其在回流下加热3小时。通过蒸发除去溶剂并用使用二氯甲烷/甲醇(100∶0)增至极性为(97∶3)洗脱的色谱法对残余物进行纯化。将该产品自叔-丁基甲基二亚乙基醚中重结晶，得到标题化合物(2.1g，收率47％)。
NMR2.05(s，3H)，2.63(s，3H)，3.86(s，3H)，6.83(dd，1H)，7.07(d，1H)，9.20(d，1H)；m/z205[MH]+.
方法414-氨磺酰基苯基胍将磺胺(20g，0.166mol)、苯甲酰基氨腈(34g，0.33mol)在乙醇(60ml)和浓盐酸(11ml)中的混合物在蒸汽浴上加热直至溶剂被挥发掉。向其中加入水并将该混合物在回流下加热5分钟。向其中加入氢氧化钠(14.4g)并将该混合物在回流下加热。使该混合物冷却并用盐酸将pH调至2，通过过滤去除沉淀出来的固体。将滤液中和并通过蒸发除去溶剂。将残余物自水中重结晶，得到标题化合物粗品。
m/z215[MH]+。
方法424-(2-二乙基氨基乙氧基)苯基胍将3，5-二甲基吡唑基甲脒(formidinium)硝酸盐(0.20g，1mmol)、4-(2-二乙基氨基乙氧基)苯胺(方法9；1.0g，4.8mmol)在水(1ml)中的混合物在回流下加热3小时。通过蒸发除去溶剂，将残余物用热二亚乙基醚研制并通过过滤对产品进行收集，得到标题化合物。
NMR0.98(t，6H)，2.57(q，4H)，2.79(t，2H)，4.00(t，2H)，6.99(d，2H)，7.15(d，2H)；m/z251[MH]+.
药物制剂根据本发明的一个方面，其提供了一种用于治疗和/或预防与糖原合酶激酶-3的抑制有关的情况的包含游离碱或其可药用盐形式的式(I)化合物的药物制剂。
该组合物可以是适于口服的形式例如片剂、丸剂、糖浆、粉末、颗粒剂或胶囊剂，适合于非肠道注射的形式(包括静脉内注射、皮下注射、肌肉内注射、血管内注射或输注)如无菌溶液、悬浮液或乳剂、用于局部给药的形式如软膏、贴剂或霜剂或用于直肠给药的形式如栓剂。
一般而言，上述组合物可以用常规的赋形剂、通过常规方法来制备。
在包括人在内的哺乳动物的治疗中式(I)化合物适宜的每日剂量在经口给药中为约0.01至约250mg/kg体重，在非肠道给药中为约0.001至250mg/kg体重。活性成分的常用每日剂量可以在很宽的范围内变化，并且将取决于各种因素，如相关症状、给药途径、患者的年龄、体重和性别，并可以由医生来决定。
下面举例说明用来对哺乳动物进行治疗或预防的包含游离碱和其可药用盐形式的式(I)的化合物(在下文中被称为化合物X)有代表性的药物剂量形式
上述制剂可以用药学现有技术中众所周知的常规方法来制备。医学应用我们已经发现本发明所定义的游离碱或其可药用盐形式的化合物十分适用于抑制糖原合酶激酶-3(GSK3)。因此，预期本发明的化合物可用于治疗和/或预防与糖原合酶激酶-3活性有关的情况，即该化合物可用来为需要该类治疗和/或预防的包括人在内的哺乳动物提供一种对GSK3的抑制作用。
GSK3在中枢和周边神经系统和其它组织中有很高的表达。因此，预期本发明的化合物十分适用于治疗和/或预防与中枢和周边神经系统中糖原合酶激酶-3活性有关的情况。预期本发明的化合物特别适用于治疗和/或预防尤其是与痴呆、阿耳茨海默氏病、帕金森氏病、帕金森型额颞性痴呆、Guam的帕金森性痴呆综合征、HIV痴呆、与神经原纤维缠结性病变有关的疾病、肌萎缩性侧索硬化、皮层基质的变性、拳击员痴呆、Down′s综合征、亨廷顿氏疾病、脑炎后的帕金森神经功能障碍、渐进性的核麻痹、Pick′s疾病、Niemann-Pick′s疾病、中风、头部损伤和其它慢性神经变性疾病、双阳性精神障碍、情感病症、抑郁、精神分裂症、感知性病症、I型和II型糖尿病和糖尿病性神经病、脱发和避孕药物治疗有关的情况。
用来对特定疾病进行治疗或预防性处理所需的剂量必须随着所治疗的主体、给药途径和所治疗疾病的严重程度而变化。
非医学应用除了它们在治疗药物中的应用外，游离碱或其药用盐形式的式(I)的化合物还可以在作为需求新的治疗剂的一部分的用实验室动物对GSK3相关活性的抑制作用进行评估的体内和体外试验系统的开发和标准化中用作药理学工具，其中所说的实验动物如猫、狗、兔子、猴、大鼠和小鼠。
药理学在闪烁临近GSK3β试验中ATP竞争的测定GSK3β闪烁临近试验在透明底的微量滴定板(Wallac，Finland)中用10种不同浓度的抑制剂一式两份地进行该竞争实验。以1μM的最终浓度向其中加入一种生物素化的肽底物，Biotin-Ala-Ala-Glu-Glu-Leu-Asp-Ser-Arg-Ala-Gly-Ser(PO3H2)-Pro-Gln-Leu(AstraZeneca，Lund)，该物质是在包含1mU重组的人GSK3β(Dundee University，UK)、12mM吗啉丙烷磺酸(MOPS)，pH 7.0、0.3mM EDTA、0.01％β-巯基乙醇、0.004％Brij 35(一种天然去污剂)、0.5％甘油和0.5μg BSA/25μl的实验缓冲液中。通过以1μM的最终浓度和25μl的试验体积加入0.04μCi[γ-33P]ATP(Amersham，UK)和未标记的ATP来引发该反应。在将其在室温下培养20分钟后，通过加入25μl停止溶液来结束各反应，其中所说的停止溶液包含5mM EDTA、50μM ATP、0.1％Triton X-100和0.25mg抗生物素蛋白链菌素涂布的闪烁邻近试验(SPA)小球(Amersham，UK)。在6小时后，用一种液体闪烁计数器(1450 MicroBetaTrilux，Wallac)来对放射性进行测定。用GraphPad Prism，USA通过非线性回归来对抑制曲线进行分析。对于GSK3β而言，用来计算各种化合物的抑制常数(Ki)的ATP的Km值为20μM。
已使用如下的缩写MOPS吗啉丙烷磺酸EDTA乙二胺四乙酸BSA 牛血清白蛋白ATP 腺苷三磷酸酶SPA 闪烁临近试验GSK3糖原合酶激酶3结果本发明化合物的代表性Ki值在约0.001至约10,000nM的范围内。其它的Ki值在约0.001至约1000nM的范围内。更进一步的Ki值在约0.001nM至约300nM的范围内。
权利要求
1.式(I)的化合物或其可药用的盐在制备治疗和/或预防与糖原合酶激酶-3抑制有关疾病的药物中的应用 其中环A是咪唑并[1，2a]吡啶-3-基或吡唑并[2，3a]吡啶-3-基；R2被连接到一个环碳上并选自卤素、硝基、氰基、羟基、三氟甲基、三氟甲氧基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷酰基、C1-6烷酰氧基、N-(C1-6烷基)氨基、N，N-(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷酰基氨基、N-(C1-6烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨基甲酰基、其中a是0、1或2的C1-6烷基S(O)a、C1-6烷氧基羰基、N-(C1-6烷基)氨磺酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨磺酰基、苯基、杂环基、苯硫基和(杂环基)硫基；其中任何C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、苯基或杂环基可以未被取代或在碳上被一个或多个G所取代；并且其中如果所说的杂环基包含-NH-部分时，则氮可以未被取代或被一个选自Q的基团所取代；m是0、1、2、3、4或5；其中R2的值可相同或不同；R1是卤素、硝基、氰基、羟基、三氟甲基、三氟甲氧基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、C1-3烷基、C2-3链烯基、C2-3炔基、C1-3烷氧基、C1-3烷酰基、N-(C1-3烷基)氨基、N，N-(C1-2烷基)2氨基、C1-3烷酰基氨基、N-(C1-3烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-2烷基)2氨基甲酰基、其中a是0、1或2的C1-3烷基S(O)a、N-(C1-3烷基)氨磺酰基或N，N-(C1-3烷基)2氨磺酰基；其中任何C1-2烷基、C1-3烷基、C2-3链烯基或C2-3炔基可以未被取代或在碳上被一个或多个J所取代；n是0、1或2，其中R1的值可相同或不同；环B是苯基或与一个C5-7环烷基环稠合的苯基；R3是卤素、硝基、氰基、羟基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基或C1-6烷氧基；p是0、1、2、3或4；其中R3的值可相同或不同；R4是A-E-基；其中A选自氢、C1-6烷基、苯基、杂环基、C3-8环烷基、苯基C1-6烷基、(杂环基)C1-6烷基或C3-8环烷基C1-6环烷基；其中C1-6烷基、苯基、杂环基、C3-8环烷基、苯基C1-6烷基、(杂环基)C1-6烷基或C3-8环烷基C1-6环烷基可以未被取代或在碳上被一个或多个D所取代；并且如果所说的杂环基包含-NH-部分，则氮可未被取代或被一个选自R的基团所取代；E是一个直接键或-O-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-N(Ra)C(O)-、-C(O)N(Ra)-、-N(Ra)-、-S(O)r-、-SO2N(Ra)-或-N(Ra)SO2-；其中Ra是氢或未被取代或被一个或多个D所取代的C1-6烷基并且r是0、1或2；D独立地选自氧代、卤素、硝基、氰基、羟基、三氟甲基、三氟甲氧基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷酰基、C1-6烷酰氧基、N-(C1-6烷基)氨基、N，N-(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷酰基氨基、N-(C1-6烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨基甲酰基、其中a是0至2的C1-6烷基S(O)a、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷氧基羰基氨基、苄氧基羰基氨基、N-(C1-6烷基)氨磺酰基和N，N-(C1-6烷基)2氨磺酰基；其中任何C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基或苯基可以未被取代或在碳上被一个或多个K所取代；q是0、1或2；其中R4的至可以相同或不同；并且其中p+q≤5；G、J和K独立地选自卤素、硝基、氰基、羟基、三氟甲氧基，三氟甲基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基，甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、乙酰基、乙酰氧基、甲基氨基、乙基氨基，二甲基氨基，二乙基氨基、N-甲基-N-乙基氨基、乙酰基氨基、N-甲基氨基甲酰基、N-乙基氨基甲酰基、N，N-二甲基氨基甲酰基、N，N-二乙基氨基甲酰基、N-甲基-N-乙基氨基甲酰基、甲硫基，乙硫基、甲基亚磺酰基，乙基亚磺酰基、甲磺酰基、乙基磺酰基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、N-甲基氨磺酰基、N-乙基氨磺酰基、N，N-二甲基氨磺酰基、N，N-二乙基氨磺酰基和N-甲基-N-乙基氨磺酰基；和Q和R独立地选自C1-4烷基、C1-4烷酰基、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷氧基羰基、氨基甲酰基、N-(C1-4烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-4烷基)氨基甲酰基、苄基、苄氧基羰基、苯甲酰基和苯基磺酰基。
2.如权利要求1所述的应用，其中所说的疾病选自痴呆、阿耳茨海默氏病、帕金森氏病、帕金森型额颞性痴呆、Gaum帕金森性痴呆综合征、HIV痴呆、与神经原纤维缠结性病变有关的疾病、肌萎缩性侧索硬化、皮层基质的变性、拳击员痴呆、Down′s综合征、亨廷顿氏疾病、脑炎后的帕金森神经功能障碍、渐进性的核麻痹、Pick′s疾病、Niemann-Pick′s疾病、中风、头部损伤、双阳性精神障碍、情感病症、抑郁、精神分裂症、感知性病症、I型和II型糖尿病和糖尿病性神经病、脱发和避孕药物治疗。
3.如权利要求2所说的应用，其中所说的疾病是痴呆或阿耳茨海默氏病。
4.化合物选自如下化合物或其可药用的盐2-(4-氟-3-甲基苯胺基)-4-(咪唑并[1，2a]吡啶-3-基)嘧啶，2-(4-氰基苯胺基)-4-(咪唑并[1，2a]吡啶-3-基)嘧啶，2-(4-氯苯胺基)-4-(咪唑并[1，2a]吡啶-3-基)嘧啶，2-苯胺基-4-(2-甲基咪唑并[1，2a]吡啶-3-基)嘧啶，2-[4-(嘧啶-2-基氨基磺酰基)苯胺基]-4-(咪唑并[1，2a]吡啶-3-基)嘧啶，2-(4-氨基甲酰基苯胺基)-4-(咪唑并[1，2a]吡啶-3-基)嘧啶，2-(3-氰基苯胺基)-4-(咪唑并[1，2a]吡啶-3-基)嘧啶，2-(3，5-二氟苯胺基)-4-(咪唑并[1，2a]吡啶-3-基)嘧啶，2-(3-氯苯胺基)-4-(咪唑并[1，2a]吡啶-3-基)嘧啶，2-[4-(N，N-二甲基-氨基甲酰基)苯胺基]-4-(咪唑并[1，2a]吡啶-3-基)嘧啶，2-(4-甲磺酰基苯胺基)-4-(咪唑并[1，2a]吡啶-3-基)嘧啶，和2-(3-氨磺酰基苯胺基)-4-(咪唑并[1，2a]吡啶-3-基)嘧啶。
5.如权利要求4所述的化合物在制备治疗和/或预防与糖原合酶激酶-3抑制有关的疾病的药物中的应用。
6.一种用于治疗和/或预防与糖原合酶激酶-3抑制有关的疾病的药物制剂，其包含治疗有效量的如权利要求1所定义的式(I)的化合物或其可药用的盐以及常规赋形剂。
7.如权利要求6所述的用于治疗和/或预防痴呆、阿耳茨海默氏病、帕金森氏病、帕金森型额颞性痴呆、Gaum的帕金森性痴呆综合征、HIV痴呆、与神经原纤维缠结性病变有关的疾病、肌萎缩性侧索硬化、皮层基质的变性、拳击员痴呆、Down′s综合征、亨廷顿氏疾病、脑炎后的帕金森神经功能障碍、渐进性的核麻痹、Pick′s疾病、Niemann-Pick′s疾病、中风、头部损伤、双阳性精神障碍、情感病症、抑郁、精神分裂症、感知性病症、I型和II型糖尿病和糖尿病性神经病、脱发或避孕药物治疗的药物制剂。
8.如权利要求6所述的用于治疗和/或预防痴呆或阿耳茨海默氏疾病的药物制剂。
9.如权利要求7-8中任意一项所述的药物制剂，其中所说的化合物是如权利要求4所定义的化合物。
10.一种治疗和/或预防与糖原合酶激酶-3抑制有关疾病的方法，该方法包括给需要进行该类治疗和/或预防的包括人在内的哺乳动物使用治疗有效量的如权利要求1所定义的式(I)的化合物或其可药用的盐。
11.如权利要求10所述的方法，其中所说疾病选自痴呆、阿耳茨海默氏病、帕金森氏病、帕金森型额颞性痴呆、Gaum的帕金森性痴呆综合征、HIV痴呆、与神经原纤维缠结性病变有关的疾病、肌萎缩性侧索硬化、皮层基质的变性、拳击员痴呆、Down′s综合征、亨廷顿氏疾病、脑炎后的帕金森神经功能障碍，渐进性的核麻痹、Pick′s疾病、Niemann-Pick′s疾病、中风、头部损伤、双阳性精神障碍、情感病症、抑郁、精神分裂症、感知性病症、I型和II型糖尿病和糖尿病性神经病、脱发和避孕药物治疗。
12.如权利要求10所述的方法，其中所说疾病是痴呆和阿耳茨海默氏病。
13.如权利要求10至12中任何一项所述的方法，其中所说的化合物是如权利要求4所定义的化合物。
全文摘要
本发明涉及一种游离碱或其可药用盐形式的式(I)的化合物在制备治疗和/或预防与糖原合酶激酶－3有关疾病的药物中的新应用。本发明还涉及一种治疗和/或预防与糖原合酶激酶－3有关疾病的方法，该方法包括给需要进行该类治疗和/或预防的包括人在内的哺乳动物使用治疗有效量的所说的嘧啶衍生物以及用于所说的应用的药物制剂。此外，本发明还涉及适于抑制糖原合酶激酶－3的新化合物。
文档编号A61K31/727GK1823064SQ02805252
公开日2006年8月23日 申请日期2002年2月18日 优先权日2001年2月20日
发明者S·贝里, R·巴特, S·赫尔贝里 申请人:阿斯特拉曾尼卡有限公司