专利名称：新嘧啶化合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种游离碱或其可药用盐的形式的式I的新化合物、其制备方法、包含所说化合物的药物制剂以及所说的活性化合物在治疗中的应用。
本发明的目的是提供治疗用的式I的化合物，尤其是可用于治疗和/或预防与包括人在内的哺乳动物的糖原合酶激酶-3(GSK3)有关的情况的式I的化合物。特别是对GSK-3表现出选择性的亲和力的式I的化合物。
本发明的目的还在于提供在口服后具有治疗作用的化合物。
本发明的背景技术糖原合酶激酶3(GSK3)是一种由两种异构体(α和β)所组成的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，其是由不同的基因所编码的，但是在该催化域内具有很高的同源性。GSK3在中枢和周边神经系统中都有很高的表达。GSK3可以使一些底物磷酸化，其中所说的底物包括τ，β-连环蛋白、糖原合酶、丙酮酸脱氢酶和延伸起始因子2b(eIF2b)。胰岛素和生长因子激活了蛋白激酶B，其可以在丝氨酸的第9个残基上将GSK3磷酸化并使其灭活。
阿耳茨海默氏病(AD)性痴呆、和taupathies。
AD的特征为认识的下降、胆碱能机能障碍和神经元死亡、神经原纤维缠结和由淀粉样蛋白-β沉积物所组成的老年斑。搞不清楚这些情况在AD中的发生的次序，但是相信其是有关联的。在AD脑种，糖原合酶激酶3β(GSK3β)或Tau(τ)磷酸化激酶选择性的磷酸化神经元中被过磷酸化的部位上与蛋白质τ有关的微管。过磷酸的蛋白质τ对微管的亲和力较低并且可以以成对的螺旋状丝的形式积聚，其是形成AD脑中神经原纤维缠结和神经纤维网线的主要组分。这使得微管解聚，其导致了轴突的变性和神经炎性营养不良。发现神经原纤维缠结与诸如AD、肌萎缩性(amyotrohic)侧索硬化、Gaum的帕金森神经功能障碍性痴呆、皮层基质的变性、拳击员痴呆和头部损伤、Down′s综合征、脑炎后的帕金森神经功能障碍(postencephalatic parkinsoism)、渐进性的核麻痹、Nieman正-Pick疾病和Pick′s疾病。向最初的海马培养物中加入淀粉样蛋白-β通过诱发GSK3β的活性而导致了τ的过磷酸化和成对螺旋状的丝状状态，然后产生了轴突转运的中断和神经元死亡(Imahori和Uchida.，J.Biochem 121179-188，1997)。GSK3β优选地标记神经原纤维缠结并且已经表现出在AD脑中神经元缠结前具有活性。AD患者脑组织中GSK3蛋白的水平也被增加了50％。此外，GSK3β可以使糖酵解途径中的一种关键酶——丙酮酸脱氢酶磷酸化，并且可以防止丙酮酸酯转化成乙酰辅酶-A(Hoshi等人，PNAS932719-2723，1996)。乙酰辅酶-A对于一种具有认知功能的神经递质——乙酰胆碱的合成而言很关键。因此，GSK3β的抑制可能在疾病进行以及与阿耳茨海默氏病和其它上述疾病有关的认知缺陷中具有有益作用。
慢性和急性神经变性疾病。
已经表明生长因子介导的PI3K/Akt途径的活化在神经元存活中起着重要的作用。这种途径的活化导致了GSK3β的抑制。最近的研究(Bhat等人，PNAS 9711074-11079，2000)表明神经变性的细胞和动物模型中如大脑局部缺血或生长因子缺乏后，GSK3β活性增加。例如，在易受细胞凋亡的神经元中活性部位的磷酸化作用增加，其中所说的细胞凋亡是一种一般认为会发生于慢性和急性变性疾病如阿耳茨海默氏病、帕金森疾病、肌萎缩性侧索硬化、亨廷顿氏疾病和HIV痴呆、局部缺血性中风和头部损伤中的一种细胞死亡的类型。锂在以可导致GSK3β的抑制作用的剂量下在抑制细胞和脑中的细胞凋亡中具有神经保护作用。因此，GSK3β抑制剂可用于削弱神经变性疾病的过程。
双阳性精神障碍(BD)双阳性精神障碍的特征为间歇性燥狂和间歇性抑郁。在其情绪稳定作用的基础上，锂已经被用来治疗BD。锂的缺点是治疗窗窄和剂量过高时存在会导致锂中毒的危险。最近发现的在治疗浓度下锂可以抑制GSK3的发现增加了这种酶是锂在脑中作用的关键靶目标的可能性(Stambolic等人，Curr.Biol.61664-1668，1996；Klein和Melton；PNAS 938455-8459，1996)。因此，GSK3β的抑制作可能与BD治疗以及对患有情感疾病的AD患者进行的治疗具有治疗相关性。
精神分裂症在许多细胞过程的信号传导层叠中，特别是在神经发育期间都涉及GSK3。Kozlovsky等人(Am J Psychiatry 2000年5月；157(5)831-3)发现神经分裂患者体内的GSK3β水平比对照个体低41％。这项研究表明精神分裂症涉及神经发育病变并且反常的GSK3调控在精神分裂症中有一定的作用。此外，已经报道了在表现出精神分裂症的患者中β-连环蛋白的水平下降(Cotter等人，Neuroreport91379-1383(1998))。
糖尿病胰岛素通过脱磷酸作用刺激了骨骼肌中的糖原合成，从而通过脱磷酸作用而激活了糖原合酶。在休眠的情况下，GSK3使糖原合酶磷酸化并灭活。II型糖尿病患者肌肉中GSK3也是过量表达的(Nikoulina等人糖尿病s 2000 Feb；49(2)263-71)。对GSK3的抑制可增加糖原合酶的活性，从而可以通过将葡萄糖转化成糖原而降低葡萄糖的水平。因此，GSK3的抑制与I型和II型糖尿病和糖尿病性神经病可能具有一定的治疗相关性。
脱发GSK3可使β-连环蛋白磷酸化并降解。β-连环蛋白是胶质(keratonin)合成途径中的效应器。β-连环蛋白的稳定化会增加头发发育。小鼠表达的一种由GSK3磷酸化的部位突变而稳定化了的β-连环蛋白经历了一种类似与头发重新形成的过程(Gat等人，Cell 1998 Nov25；95(5)605-14))。新的小囊形成了皮脂腺和真皮乳头，其一般仅在胚胎形成时被形成。因此，抑制GSK3可以治疗脱发。
口服避孕药Vija jaraghavan等人(Biol Reprod 2000 Jun；62(6)1647-54)报道游动精子中的GSK3高于不游动的精子中的GSK3。免疫细胞化学显示GSK3存在于精子头的鞭毛和前部。这些数据表明GSK3可能是支承在附睾中引发运动性并调控成熟精子功能的关键元素。GSK3的抑制剂可用作男用避孕药。
本发明的公开本发明的目的是提供对GSK3具有选择性抑制作用并具有良好的生物利用度的化合物。也对其对其它激酶的作用进行了调查研究，其中所说的其它激酶选自例如CDK2。
因此，本发明提供了一种游离碱或其可药用盐形式的式I的化合物 其中X是C0-6烷基-U-C0-6烷基、(C2-6链烯基)0-1-U-(C2-6链烯基)0-1、(C2-6炔基)0-1-U-(C2-6炔基)0-1，其中任何其中一个CH2基团可未被取代或被一个CO基团所取代的C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基可以未被取代或在碳上被一个或多个G所取代并且各碳可以被N、O、或S所替代并且其中所说的氮可未被取代或被Q所取代，U是CO或C(OR5)R6；环A是咪唑并[1，2a]吡啶-3-基或吡唑并[2，3a]吡啶-3-基；环B是一个包含选自N、O和S的杂原子并且其中至少有一个原子选自氮的5-或6-员杂芳环；环C是一个苯环或一个包含选自N、O和S的杂原子的5-或6-员杂芳环；环D是一个苯环或一个包含选自N、O和S的杂原子的5-或6-员杂芳环并且所说的苯环或5-或6-员杂芳环可不进行稠合或与一个5-或6-员饱和、部分饱和或不饱和的包含或不包含选自C、N、O和S的原子的环进行稠合并且其中如果所说的杂环基包含-NH-部分，则氮可以未被取代或被一种基团Q所取代；R1是氢、卤素、硝基、氰基、羟基、氟代甲基、二氟甲基、三氟甲基、氟代甲氧基、二氟代甲氧基、三氟代甲氧基、NH2、NHOH、NHCN、(CO)C1-3烷基、CH-NOR7、(C＝NH)NR7R8、CONH2、SH、SC1-3烷基、SO2NH2、SONH2、C1-3烷基、C3-6环烷基、C2-3链烯基、C2-3炔基、C1-3烷氧基、O(CO)C1-3烷基、NHC1-3烷基、N(C1-2烷基)2、NH(CO)C1-3烷基、CONHC1-3烷基、CON(C1-3烷基)2、SOC1-3烷基、SO2C1-3烷基、SO2NH(C1-3烷基)、SO2N(C1-3烷基)2、SONHC1-3烷基、SON(C1-3烷基)2，其中任何C1-2烷基、C1-3烷基、C2-3链烯基或C2-3炔基可未被取代或在碳上被一个或多个J所取代；n是1、2或3，其中上述R1的定义可以相同或不同；R2、R3和R4连接于一个环碳上并且分别独立地选自氢、卤素、硝基、CHO、C0-6烷基CN、OC1-6烷基CN、C0-6烷基OR7、OC1-6烷基OR7、氟代甲基、二氟甲基、三氟甲基、氟代甲氧基、二氟代甲氧基、三氟代甲氧基、C0-6烷基NR7R8、OC1-6烷基NR7R8、OC1-6烷基OC1-6烷基NR7R8、NHOH、NR7OR8、NHCN、(CO)C1-3烷基、CH＝NOR7、(C＝NH)NR7R8、C0-6烷基CO2R7、OC1-6烷基CO2R7、C0-6烷基CONR7R8、OC1-6烷基CONR7R8、C0-6烷基NR7(CO)R7、O(CO)NR7R8、NR9(CO)OR7、NR7(CO)NR7R8、O(CO)OR7、O(CO)R7、C0-6烷基COR7、OC1-6烷基COR7、NR(CO)(CO)R7、NR7(CO)(CO)NR7R8、SR7、C0-6烷基(SO2)NR7R8、OC1-6烷基NR7(SO2)R8、OC1-6烷基(SO2)NR7R8、C0-6烷基(SO)NR7R8、OC1-6烷基(SO)NR7R8、SO3R7、C0-6烷基NR7(SO2)NR7R8、C0-6烷基NR7(SO)R8、C0-6烷基SO2R7、C0-6烷基SOR7、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C0-6烷基C3-6环烷基、C0-6烷基芳基、C0-6烷基杂环基，其中任何C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C0-6烷基C3-6环烷基、C0-6烷基芳基或C0-6烷基杂环可未被取代或在碳上被一个或多个G所取代；并且其中如果所说的杂环基包含-NH-部分，则氮可以未被取代或被基团Q所取代；m、p和q是1、2、3、4或5；其中上述R2、R3和R4的定义可以相同或不同；R5是氢、氟代甲基、二氟甲基、三氟甲基、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C0-6烷基C3-6环烷基、(CO)C1-6烷基、C1-6烷基NR7R8；R6是氢、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、三氟甲基；R7、R8分别独立地选自氢、C1-6烷基、C0-6烷基C3-6环烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C0-6烷基芳基、C0-6烷基杂环基；其中任何C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C0-6烷基C3-6环烷基、芳香基或杂环基可未被取代或在碳上被一个或多个G所取代并且其中R7和R8可一起形成一个包含选自N、O和S的杂原子的5-或6-员杂环基，其中如果所说的杂环基包含-NH-部分，则氮可未被取代或被一种基团Q所取代；G和J分别独立地选自氢、卤素、硝基、氰基、CHO、OR9、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C0-6烷基C3-6环烷基、氟代甲基、二氟甲基、三氟甲基、氟代甲氧基、二氟代甲氧基、三氟代甲氧基、NR9R10、CO2R9、CONR9R10、NR9(CO)R9、O(CO)R9、COR9、SR9、(SO2)NR9R10、(SO)NR9R10、SO3R9、SO2R9、SOR9；R9和R10分别独立地选自氢和C1-6烷基并且其中R9和R10可以一起形成一个包含选自N、O和S的杂原子的5-或6-员杂环基，其中如果所说的杂环基包含-NH-部分，则氮可未被取代或被一种基团Q所取代；Q选自C1-4烷基、COC1-4烷基、SO2C1-4烷基、(CO)OC1-4烷基、CONH2、CONHC1-4烷基、CON(C1-4烷基)2、苄基和苄氧基羰基。
本发明更多的实施方案涉及其中X是C0-2烷基-J-C0-2烷基的式I的化合物，其中任何C1-2烷基可以未被取代或在碳上被一个或多个G所取代。本发明的另一个实施方案涉及其中X是U的化合物。
在本发明的另一方面中环A是咪唑并[1，2a]吡啶-3-基。
在本发明的另一方面中环B是吡啶或嘧啶。
在本发明的另一方面中环B是嘧啶。
在本发明的另一方面中环C是苯环或吡啶环。
在本发明的另一方面中环C是苯基。
下面所列的是在本发明说明书和权利要求中各种定义的定义。
为了避免疑惑，应当明白在本说明书中的基团是由‘上文中的定义’或‘上文所定义的’或‘上面的定义’所定义的基团，所说的基团包含第一次出现和最宽的定义以及该基团优选定义中的各基团和所有基团。
为了避免疑惑，应当明白在本说明书中‘C1-6’指的是具有1、2、3、4、5或6个碳原子的碳基团。
在本说明书中“烷基”的定义包括直链和支链烷基。C1-C6烷基的定义具有1至6个碳原子并且可以是甲基、乙基、正-丙基、异-丙基、正-丁基、异-丁基、仲-丁基、叔-丁基、正-戊基、异-戊基、叔-戊基、新-戊基、正-己基或异-己基。C1-C3烷基的定义具有1至3个碳原子并且可以是甲基、乙基、正-丙基或异-丙基。C1-C2烷基的定义具有1至2个碳原子并且可以是甲基或乙基。
类似的定义可用于其它基团，例如“苯基C1-6烷基”包括苯基C1-4烷基、1-苯基乙基和2-苯基乙基。
在其中下标是整数0(零)的情况至下标涉及表示基团存在的情况中，即在基团之间有一个直键的情况中，例如在X是C0-6烷基-U-C0-6烷基的定义的情况中，下标可以是0(零)，其表示X＝U。
“环烷基”的定义指的是未被取代或被取代的饱和环状烃环体系。“C3-6环烷基”的定义可以是环丙基、环丁基、环戊基或环己基。
“链烯基”的定义指的是直链或支链的链烯基。定义C2-C6链烯基具有2至6个碳原子和一个双键，并且可以是乙烯基、烯丙基、正-丙稀基、异-丙稀基、正-丁烯基、异-丁烯基、巴豆基、戊烯基、异-戊烯基或己烯基。定义C2-C3链烯基具有2至3个碳原子和一个或两个双键，并且可以是乙烯基、烯丙基、丙稀基或异-丙稀基。
“炔基”的定义指的是直链或支链的炔基。定义C2-C6炔基具有2至6个碳原子和一个三键，并且可以是乙炔基、炔丙基、正-丁炔基、异-丁炔基、正-戊炔基、异-戊炔基或己炔基。定义C2-C3炔基具有2至3个碳原子和一个三键，并且可以是乙炔基(etenyl)或炔丙基。
“C1-3烷氧基”的定义可以是直链或支链的甲氧基、乙氧基、正-丙氧基或异-丙氧基。
“卤素”的定义指的是氟、氯、溴和碘。
“芳香基”的定义指的是未被取代或被取代的包含至少一个不饱和的芳香环的单环或双环的烃环体系。该“芳香基”可以与一个C5-C7环烷基环进行稠合从而形成一个双环的烃环体系。该“芳香基”定义的适宜实例有苯基、萘基，2，3-二氢化茚基和1，2，3，4-四氢化茚基。
包含一、二或三个选自N、O和S的杂原子的5-或6-员杂芳环的定义可以是呋喃基、咪唑基、异噁唑基、异噻唑基、噁唑基、吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、噻唑基或噻吩基。
“杂环基”的定义指的是包含4至12个原子的饱和、部分饱和或不饱和的单或双环，所说的4至12个原子中至少有一个选自N、O或硫的杂原子，除非特别说明，否则其可是碳或氮连接，其中CH2基团可未被取代或被CO所取代，环氮原子可未被取代或带有一个C1-6烷基并可以形成一种四价化合物或环氮和/或硫原子可未被氧化或被氧化成N-氧化物、亚砜和/或砜。“杂环基”定义的适宜实例有吗啉基、哌啶基、吡啶基、吡喃基、吡咯基、异噻唑基、吲哚基、喹啉基、噻吩基、1，3-苯并间二氧杂环戊烯基、噻二唑基、哌嗪基、噻唑烷基、吡咯烷基、硫代吗啉代、吡咯啉基、高哌嗪基(homopiperazinyl)、3，5-二噁哌啶基、四氢吡喃基、咪唑基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、异噁唑基、N-甲基吡咯基、4-吡啶酮、1-异喹啉酮、2-吡咯烷酮、4-噻唑烷酮、吡啶-N-氧化物和喹啉-N-氧化物。“杂环基”特别是一种包含5或6个原子的饱和、部分饱和或不饱和的单或双环，在这5或6个原子中有至少一个选自氮、硫或氧的杂原子，除非特别说明，否则其可是碳或氮连接，其中CH2可未被取代或被C(O)所取代，环氮可不带有或带有一个C1-6烷基并且可以形成一种四价化合物或环氮和/或硫原子未被氧化或被氧化成N-氧化物和/或亚砜或砜。在适宜的取代基可以选自“一种或多种”基团的情况中，应当清楚地是这种定义包括选自所说明基团中的一种的所有取代基或该取代基选自所说明基团中的两种或多种。
本发明化合物的适宜的可药用盐有例如与无机酸或有机酸所形成的盐，其中所说的无机酸或有机酸例如盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、三氟醋酸、枸橼酸或马来酸。本发明化合物适宜的可药用盐还有可提供生理上可接受的阳离子的盐，例如碱金属盐、碱土金属盐、铵盐或与有机碱形成的盐。
式I的一些化合物具有手性中心和/或几何异构中心(E-和Z-异构体)，并且应当清楚地是本发明包含所有该类光学异构体、非对映异构体和几何异构体。
本发明还涉及式I的化合物的任何和所有的互变异构形式。
本发明的另一个实施方案是如下的化合物2-[4-(4-吗啉代苯甲酰基)苯氨基]-4-(咪唑并-[1，2-a]-吡啶-3-基)嘧啶，2-[4-(4-N，N-二乙基氨基甲酰基苯甲酰基)苯氨基]-4-(咪唑并-[1，2-a]-吡啶-3-基)嘧啶，2-[4-(4-甲基苯甲酰基)苯氨基]-4-(咪唑并-[1，2-a]-吡啶-3-基)嘧啶，2-[4-(4-氰基苯甲酰基)苯氨基]-4-(咪唑并-[1，2-a]-吡啶-3-基)嘧啶，2-[4-(3-氯苯甲酰基)苯氨基]-4-(咪唑并-[1，2-a]-吡啶-3-基)嘧啶，2-[4-(3-乙氧基苯甲酰基)苯氨基]-4-(咪唑并-[1，2-a]-吡啶-3-基)嘧啶，2-(4-苯甲酰基苯氨基)-4-(咪唑并-[1，2-a]-吡啶-3-基)嘧啶，(±)-2-[4-(羟基苯基甲基)苯氨基]-4-(咪唑并-[1，2-a]-吡啶-3-基)嘧啶，2-[4-(1-氧代-2-苯基乙基)苯氨基]-4-(咪唑并-[1，2-a]-吡啶-3-基)嘧啶，2-(3-苯甲酰基苯氨基)-4-(咪唑并-[1，2-a]-吡啶-3-基)嘧啶，2-[4-(1H-吲哚-6-基羰基)苯氨基]-4-(咪唑并-[1，2-a]-吡啶-3-基)嘧啶，2-[4-(4，5-二氢-1H-吡唑-4-基羰基)苯氨基]-4-(咪唑并-[1，2-a]-吡啶-3-基)嘧啶，2-[4-(1，3-噻唑-2-基羰基)苯氨基]-4-(咪唑并-[1，2-a]-吡啶-3-基)嘧啶。
制备方法本发明另一方面提供了一种制备游离碱或其可药用盐形式的式I化合物的方法。该方法，(其中除非特别说明，否则R1、R2、R3、R4、X、环A、环C、环D、m、p、q和n具有式I所定义的含义并且环B是其中P是N或CR1的嘧啶或吡啶)，包含a)将其中L是胺或一种离去基团的式II的嘧啶或吡啶与其中L是胺或一种离去基团的式III的化合物进行反应 b)将式IV的嘧啶或吡啶与式V的化合物进行反应 其中M和Q1中的一个是离去基团E并且另一个是一种金属基团Y；或c)当P是N时，将式VI的化合物与式VII的化合物进行反应
其中R5是C1-6烷基并且R1的定义如上；和其后，如果需要的话i)将式I的化合物转化成另一种式I的化合物，例如当X是CO时将其还原成其中R5＝R6＝氢的C(OR5)R6。
ii)除去任何保护基团；和iii)形成一种游离碱或其可药用的盐。
L被定义为胺或一种离去基团。适宜的离去基团有例如卤素、磺酰氧基或硫醚，例如氯、溴、甲磺酰氧基或甲苯-4-磺酰氧基或硫代甲基醚。L中的一个是胺并且另一个是一种离去基团。
一种适宜的离去基团E是例如卤素或磺酰氧基，例如溴、碘或三氟甲基磺酰氧基。
一种适宜的金属基团Y是例如铜、锂、有机硼试剂如B(OH)2，B(Opr1)2或B(Et)2、或一种有机锡化合物如SnBu3、有机硅化合物如Si(Me)F2、有机锆化合物如ZrCl3、有机铝化合物如AlEt2、有机镁化合物如MgBr、有机锌化合物如ZnCl或有机贡化合物如HgBr。
用于上述反应的适宜反应条件如下
a)式II的化合物和式III的化合物可以一起在如下的条件下进行反应i)在存在适宜的溶剂例如酮如丙酮或醇如乙醇或丁醇或芳香烃如甲苯或N-甲基吡咯烷的条件下，可任选地存在适宜的碱例如无机碱如碳酸钾或有机碱如三乙胺或二(三甲基甲硅烷基)酰胺钠，或可任选地存在适宜的酸例如无机酸如盐酸或硫酸、或有机酸如醋酸或甲酸或适宜的路易斯酸的条件下进行反应并且是在0℃至回流温度的温度范围内进行反应的，优选地在回流下进行反应；或ii)在存在适宜的钯催化剂如PdX2、La2Pd(O)或La2PdX2，其中X代表卤素如氯或溴并且L代表适宜的配体如三苯基膦、三-邻-甲苯基膦、三呋喃基膦、三苯基胂或二亚苄基丙酮并且加入或不加入配体L如三苯基膦、三-膦-甲苯基膦、三呋喃基膦、2，2′-二(二苯基膦基)1，1′-联萘(消旋体或对映异构体)或三苯基胂的条件下，在适宜的溶剂如二噁烷、四氢呋喃、甲苯、苯、N，N-二甲基甲酰胺或二甲苯中在存在适宜的碱如碳酸铯、叔-丁氧化钠或二(三甲基甲硅烷基)酰胺锂的条件下进行反应，并且该反应可以在+20℃和+150℃的温度下来进行反应。
可以根据流程图I来制备式II的化合物 流程图I其中M和Q2中的一个是一个如上所定义的离去基团并且另一个是一个如上所定义的金属基团Y并且L的定义如上所述。
交叉偶合条件在现有技术中是众所周知的。适宜的条件包括例如这些在下面b)下所描述的这些条件。
其中环A是咪唑并[1，2a]吡啶-3-基的式II的化合物并且当P是N时也可以根据流程图II来进行制备。
流程图IIK是一种适宜的离去基团(例如C1-6烷酰氧基)，R1和R2的定义如上所述，m是0、1、2、3或4；Q1是一种适宜的离去基团(例如C1-6烷氧基)并且R5的定义如上所述。
其中环A是吡唑并[2，3a]吡啶-3-基的式II的化合物化合物并且当P是N时也可以根据流程图III来进行制备。
流程图III其中Q1、R1、R2和R5的定义如上所述。
还可以进一步对式IIf或IIk的化合物进行修饰从而制备除式IIn的化合物 流程图IV
现有技术中的这些技术人员应当意识到式IIn的化合物还可以用现有技术中公知的标准的功能基修饰反应来进行修饰以制备出其中L具有如上所述的定义的式II的化合物。
其中X是-CO-的式III的化合物可以根据流程图V来进行制备， 流程图V其是通过一种金属-卤素交换反应，在适宜的无水溶剂如四氢呋喃或二乙醚中用适宜的烷基锂或金属例如丁基锂、锂或镁切屑使其中Hal是Cl、Br或I的式IIIa的化合物与其中L的定义如上所述的式IIIb的化合物进行反应来进行制备的。
该反应可以在-78℃至室温的温度范围内来完成。
式IIa、IIb、IIc、IId、IIh、IIi、IIIa和IIIb的化合物可以通过商业途径获得，或者它们在文献中是已知的，或者它们可以用现有技术中公知的标准方法来进行制备。
b)式IV的化合物和式V的化合物可以一起在标准的交叉耦合条件下进行反应。这些实例由在存在催化剂例如金属催化剂如四(三苯基膦)钯(0)、氯化钯(II)、溴化钯(II)、氯化镍(II)、溴化镍(II)或二(三苯基膦)氯化镍(II)的情况下，在存在适宜的惰性溶剂或稀释剂例如四氢呋喃、1，4-二噁烷、1，2-二甲氧基乙烷、苯、甲苯、二甲苯、甲醇或乙醇的条件下来进行。该反应优选地是在存在适宜的碱如，例如碳酸钠或碳酸钾、吡啶、4-二甲基氨基吡啶、三乙胺或吗啉的条件下进行的，并且一般是在例如10至250℃的温度范围内进行的，优选地在60至120℃的温度范围内进行。
式IV的化合物可以根据流程图VI来进行制备。
一个L是氨基并且另一个是一种离去基团。
流程图VI式V的化合物可以通过商业途径获得，或它们在文献种是已知的，或它们可以用现有技术种公知的标准方法来进行制备。
c)VI的化合物和式VII的化合物可以一起在适宜的溶剂如N-甲基吡咯烷酮或丁醇中在100至200℃的温度范围内，优选150至170℃的温度范围内进行反应。该反应优选地是在存在适宜碱如，例如甲醇钠或碳酸钾的情况下进行的。
式VI和VII的化合物是可以通过商业途径获得的化合物，或者它们在文献中是已知的，或者它们可以用现有技术中公知的标准方法来进行制备，或者式VII的化合物可以用与上文所描述的制备IIf和IIk的方法相类似的方法来进行制备。
应当意识到在本发明化合物中的各种环取代基中的某些取代基可以在上述方法之前或之后立即通过标准的芳香取代反应来被引入或者可以通过一般的功能基修饰来产生并且同样被包括在本发明的有关方法中。该类反应和修饰包括，例如通过芳香取代基反应、取代基的还原、取代基的烷基化和取代基的氧化来引入取代基。用于该类方法的试剂和反应条件在化学现有技术中是众所周知的。芳香取代反应的特殊实例包括用浓硝酸引入硝基、用例如酰基卤化物和路易斯酸(如三氯化铝)在弗瑞德·克来福特条件下引入酰基；用烷基卤化物和路易斯酸(如三氯化铝)在弗瑞德·克来福特条件下引入烷基；以及引入卤代基团。修饰的特殊实例包括例如通过使用镍催化剂的催化氢化来将硝基还原成氨基或在存在盐酸的条件下在加热的情况下用铁对其进行处理来使硝基还原成氨基；将烷基硫氧化成烷基亚磺酰基或烷基磺酰基。应当意识到在这里的一些上述反应中，其必需/需要对化合物中的任何敏感基团进行保护。在其中必需或需要保护的情况中，用于保护的适宜方法对于现有技术中这些技术人员而言是公知的。可以根据标准操作来使用常规的保护基团(例如可以参见T.W.Green，P.G.M.Wutz，有机合成中的保护基团，Wiley Interscience，1999)。在合成中任何方便的阶段都可以用化学现有技术中众所周知的常规技术来除去该保护基团。
中间体本发明还涉及式III的化合物 其中X、环C、环D、R3、R4、p和q的定义和式I中的定义相同并且L是胺或一种离去基团。X更进一步的值是CO或C(OR5)R6并且环C更进一步的值是苯基。
操作实施例下面的实施例是用来对本发明进行说明而不是要对其进行限制，并且除非特别说明，否则(i)给出的温度为摄氏度(℃)；(ii)用无水硫酸镁或无水硫酸钠对有机溶液进行干燥；(iii)色谱法指的是在硅胶上的闪柱色谱法；薄层色谱(TLC)是在硅胶板上完成的；(iv)一般而言，反应过程是由TLC来进行监测的，给出的反应时间仅仅是用作例证；(v)终产品具有令人满意的质子和/或碳核磁共振(NMR)光谱和/或质谱数据；
(vi)给出的收率仅用来进行举例说明，并不必一定是这些通过认真的开展该方法可以获得的结果；如果需要更多的物质的化合物可以重复进行制备；(vii)当给出时，NMR数据是相对于作为内标的四甲基硅烷(TMS)的以每百万(ppm)的份数给出的δ值的形式，除非特别说明，否则其是在300MHz或400MHz仪器下用全氘代二甲基亚砜(DMSO-d6)或氘代氯仿(CDCl3)作为溶剂来进行测定的；(viii)化学符号具有其通常的含义；使用SI单元和符号；(ix)溶剂比例是以体积体积(v/v)的关系给出的；和(x)质谱是用70电子伏特的电子能量以化学电离(CI)方式来运行的；如果没有特别说明，则其中所说的离子话是用电子碰撞(EI)、快电子轰击(FAB)或电喷雾(ESP)来完成的；如果没有特别说明则表示的m/z值；一般而言，仅对表示母体治疗的离子进行报告；(xi)除非特别说明，否则包含不对称的被取代的碳和/或硫原子的化合物一直未被解析；实施例12-[4-(4-吗啉代苯甲酰基)苯氨基]-4-(咪唑并-[1，2-a]-吡啶-3-基)嘧啶将叔-丁醇钠(31mg，0.32mmol)、醋酸钯(3mg，0.013mmol)、和(S)-BINAP(11mg，0.018mmol)在甲苯(2mL)中的混合物在室温下搅拌0.5小时。将温热的2-氨基-4-(咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)嘧啶(58mg，0.27mmol)在甲苯(4mL)和4-溴-4′吗啉代二苯酮(79mg，0.23mmol)中的混悬液加入到其中，并将该混合物在100℃下加热4小时。在真空的条件下除去溶剂，然后将残余物在二氯甲烷和水之间进行分配。进行相分离并将有机层用水进行洗涤，干燥(MgSO4)并在真空的条件下除去溶剂。用使用氯仿/乙醇，98∶2作为洗脱剂的在硅胶上的柱色谱来对粗品进行纯化，得到25mg(收率23％)黄色固态的标题化合物
(分解)＞237℃；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.18(d，J＝6.8Hz，1H)，10.1(s，1H)，8.68(s，1H)，8.53(d，J＝5.4Hz，1H)，7.96(d，J＝8.5Hz，2H)，7.80(d，J＝8.9Hz，1H)，7.73(d，J＝8.6Hz，2H)，7.69(d，J＝8.7Hz，2H)，7.56-7.51(m，2H)，7.19(t，J＝6.8Hz，1H)，7.05(d，J＝8.7Hz，2H)，3.76(s，4H)，3.33(s，4H)；13C NMR(400MHz，DMSO-d6)δ193.0，159.4，157.6，157.3，153.9，148.3，144.3，139.3，131.9，131.1，131.0，129.7，127.5，127.4，121.3，118.2，117.7，114.2，113.3，108.4，66.2，47.2；MS(TSP)m/z 477(M+1).
实施例22-[4-(4-N，N-二乙基氨基甲酰基苯甲酰基)苯氨基]-4-(咪唑并-[1，2-a]-吡啶-3-基)嘧啶。
在氮气下，将2-氨基-4-(咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)嘧啶(56mg，0.26mmol)、4-(4-溴苯甲酰基)-N，N-二乙基苯甲酰胺(95mg，0.26mmol)、碳酸铯(120mg，0.37mmol)、醋酸钯(3mg，0.013mmol)、乙基(S)-BINAP(12mg，0.020mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(2.5mL)中的混合物在100℃下搅拌6小时。在真空的条件下除去溶剂，然后将残余物在二氯甲烷和水之间进行分配。进行相分离并将有机层用水进行洗涤，干燥(MgSO4)并在真空的条件下除去溶剂。用使用氯仿/乙醇，98∶2作为洗脱剂的在硅胶上的柱色谱来对粗品进行纯化，得到29mg(收率22％)黄色固态的标题化合物mp 172-174℃；1HNMR(400MHz，CDCl3)δ9.88(d，J＝6.7Hz，1H)，8.47(d，J＝5.2Hz，1H)，8.33(s，1H)，7.91-7.74(m，7H)，7.61(s，1H)，7.49(d，J＝7.5Hz，2H)，7.40(t，J＝7.8Hz，1H)，7.21(d，J＝5.1Hz，1H)，6.99(t，J＝6.8Hz，1H)，3.65-3.50(m，2H)，3.35-3.20(m，2H)，1.35-1.20(m，3H)，1.20-1.05(m，3H)；13C NMR(400MHz，CDCl3)δ194.9，170.4，159.1，157.6，157.5，148.8，144.0，140.6，138.8，138.4，131.9，130.9，129.9，128.8，126.9，126.2，121.5，118.4，118.0，113.8，108.8，43.3，39.3，14.3，12.9；MS(ESP)m/z 491(M+1).
实施例32-[4-(4-甲基苯甲酰基)苯氨基]-4-(咪唑并-[1，2-a]-吡啶-3-基)嘧啶。
用2-氨基-4-(咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)嘧啶和4-溴-4′-甲基二苯酮按照实施例2的一般方法来制备标题化合物。用使用氯仿/乙醇，98∶2作为洗脱剂的在硅胶上的柱色谱来对粗品进行纯化，得到52mg(收率17％)黄色固态的标题化合物mp 238.9-239.2℃；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.15-10.13(m，2H)，8.64(s，1H)，8.50(d，J＝5.3Hz，1H)，7.96(d，J＝8.5Hz，2H)，7.79-7.74(m，3H)，7.63(d，J＝7.8Hz，2H)，7.53-7.49(m，2H)，7.35(d，J＝7.7Hz，2H)，7.16(t，J＝6.8Hz，1H)，2.40(s，3H)；13C NMR(400MHz，DMSO-d6)δ194.4，159.4，157.7，157.4，148.4，145.1，142.7，139.4，135.5，131.5，130.1，129.9，129.8，129.3，127.5，121.3，118.2，117.8，114.2，108.6，21.5；MS(TSP)m/z 406(M+1).
实施例42-[4-(4-氰基苯甲酰基)苯氨基]-4-(咪唑并-[1，2-a]-吡啶-3-基)嘧啶。
用2-氨基-4-(咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)嘧啶和4-溴-4′-氰基二苯酮按照实施例2的一般方法来制备标题化合物。通过用水、二乙醚、乙酸乙酯、并且最后用二氯甲烷进行洗涤来对粗品进行纯化，得到184mg(收率63％)黄色固体mp(分解)＞230℃；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.45-10.20(宽s，1H)，10.18(d，J＝6.9Hz，1H)，8.67(s，1H)，8.53(d，J＝5.4Hz，1H)，8.04(d，J＝8.2Hz，2H)，8.00(d，J＝8.7Hz，2H)，7.86(d，J＝8.2Hz，2H)，7.81-7.78(m，3H)，7.56-7.51(m，2H)，7.19(t，J＝6.7Hz，1H)；13C NMR(400MHz，DMSO-d6)δ194.8，160.9，159.0，158.8，149.8，148.0，143.9，140.8，134.2，133.3，131.4，131.3，129.9，128.9，122.7，120.1，119.8，119.1，115.7，115.6，110.0；MS(ESP)m/z 417(M+1).
实施例52-[4-(3-氯苯甲酰基)苯氨基]-4-(咪唑并-[1，2-a]-吡啶-3-基)嘧啶。
用2-氨基-4-(咪唑并-[1，2-a]吡啶-3-基)嘧啶和4-溴-3′-氯二苯酮按照实施例2的一般方法来制备标题化合物。用使用氯仿/乙醇，99∶1作为洗脱剂的在硅胶上的柱色谱来对粗品进行纯化，得到51mg(收率21％)黄色固态的标题化合物
mp 194.7-196.7℃；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.26(s，1H)，10.17(d，J＝7.0Hz，1H)，8.69(s，1H)，8.54(d，J＝5.4Hz，1H)，8.01(d，J＝8.7Hz，2H)，7.83-7.79(m，3H)，7.76-7.72(m，2H)，7.70-7.66(m，1H)，7.62-7.59(m，1H)，7.56-7.51(m，2H)，7.21(t，J＝6.9Hz，1H)；13C NMR(400MHz，DMSO-d6)δ193.2，159.3，157.7，157.4，148.4，145.7，140.4，139.4，133.7，132.0，131.8，130.8，129.8，129.1，129.0，128.3，127.6，121.3，118.3，117.8，114.3，108.8；MS(ESP)m/z 426(M+1).
实施例62-[4-(3-乙氧基苯甲酰基)苯氨基]-4-(咪唑并-[1，2-a]-吡啶-3-基)嘧啶。
用2-氨基-4-(咪唑并-[1，2-a]吡啶-3-基)嘧啶和4-溴-3′-乙氧基二苯酮按照实施例2的一般方法来制备标题化合物。用使用氯仿/乙醇，98∶2作为洗脱剂的在硅胶上的柱色谱来对粗品进行纯化，得到0.11g(收率48％)黄色固态的标题化合物mp 197.3-197.5℃；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.21(s，1H)，10.17(d，J＝6.8Hz，1H)，8.68(s，1H)，8.53(d，J＝5.4Hz，1H)，8.00(d，J＝8.5Hz，2H)，7.82-7.79(m，3H)，7.55-7.51(m，2H)，7.47(t，J＝8.2Hz，1H)，7.28(d，J＝7.5Hz，1H)，7.23-7.17(m，3H)，4.10(q，J＝6.8Hz，2H)，1.36(t，J＝6.9Hz，3H)；13C NMR(400MHz，DMSO-d6)δ194.4，159.4，158.7，157.6，157.4，148.4，145.4，139.7，139.4，131.6，129.9，129.8，129.8，127.5，122.0，121.3，118.6，118.2，117.8，114.8，114.2，108.6，63.6，15.0；MS(ESP)m/z 436(M+1).
实施例72-(4-苯甲酰基苯氨基)-4-(咪唑并-[1，2-a]-吡啶-3-基)嘧啶。
用2-氨基-4-(咪唑并-[1，2-a]吡啶-3-基)嘧啶和4-溴二苯酮用碳酸铯作为碱并用三(二亚苄基丙酮)二钯(0)作为钯来源按照实施例1的一般方法来制备标题化物。用使用氯仿/乙醇，95∶5作为洗脱剂的在硅胶上的柱色谱来对粗品进行纯化，得到0.14g(收率58％)黄色固态的标题化合物
mp(分解)249-255℃；MS(TSP)m/z 392(M+1)，1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.38(s，1H)，10.35(d，J＝6.8Hz，1H)，9.03(s，1H)，8.67(d，J＝5.4Hz，1H)，8.01(d，J＝8.7Hz，2H)，7.98(m，1H)，7.87(m，1H)，7.83(d，J＝8.7Hz，2H)，7.76(d，J＝7.0Hz，2H)，7.69(m，1H)，7.59(m，3H)，7.47(m，1H).
实施例8(±)-2-[4-(羟基苯基甲基)苯氨基]-4-(咪唑并-[1，2-a]-吡啶-3-基)嘧啶。
将硼氢化钠(9mg，0.24mmol)作为整体一次加入到2-(4-苯甲酰基苯氨基)-4-(咪唑并-[1，2-a]-吡啶-3-基)-嘧啶(27mg，0.069mmol)在甲醇(2mL)中的混悬液中。将该混合物在室温下搅拌63小时。向其中加入HCl(5mL，1M)并将该混合物再搅拌15分钟。在真空中蒸发掉溶剂后，将残余物混悬于水中然后用氯仿对其进行萃取。进行相分离并将有机相进行干燥(MgSO4)，然后在真空中蒸发掉溶剂。用使用氯仿/EtOH，95∶5作为洗脱剂的在硅胶上的柱色谱对粗品进行纯化，得到24mg(收率88％)浅黄色固态产品mp 213-216℃；MS(TSP)m/z 394(M+1)，1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.87(d，J＝5.9Hz，1H)，9.43(s，1H)，8.43(s，1H)，8.23(d，J＝5.48Hz，1H)，7.58(d，J＝9.0Hz，1H)，7.46(d，J＝8.4Hz，2H)，7.29(m，1H)，7.23(m，2H)，7.20(d，J＝5.5Hz，1H)，7.14(m，4H)，7.04(m，1H)，6.88(m，1H)，5.51(s，1H).
实施例92-[4-(1-氧代-2-苯基乙基)苯氨基]-4-(咪唑并-[1，2-a]-吡啶-3-基)嘧啶。
用2-氨基-4-(咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)嘧啶和苄基4-溴苯基酮按照实施例2的一般方法来制备标题化合物实施例2。用使用氯仿/乙醇，98∶2作为洗脱剂的在硅胶上的柱色谱来对粗品进行纯化，然后用乙腈进行重结晶，得到30mg(收率10％)米色固态的标题化合物
mp(分解)225-228℃；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.15(宽s，2H)，8.67(s，1H)，8.53(d，J＝5.3Hz，1H)，8.06(d，J＝7.3Hz，2H)，7.95(d，J＝7.3Hz，2H)，7.80(d，J＝8.7Hz，1H)，7.54-7.51(m，2H)，7.32-7.16(m，6H)，4.33(s，2H)；13C NMR(400MHz，DMSO-d6)δ195.8，158.9，157.2，156.9，148.0，145.1，138.9，135.5，129.7，129.5，129.3，129.2，128.2，127.1，126.3，120.9，117.9，117.3，113.8，108.2，44.3；MS(ESP)m/z 406(M+1).
实施例102-(3-苯甲酰基苯氨基)-4-(咪唑并-[1，2-a]-吡啶-3-基)嘧啶。
向2-甲基硫烷基-4-(咪唑并-[1，2-a]吡啶-3-基)嘧啶(0.146g，0.60mmol)和3-氨基二苯酮(0.238g，1.21mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(2.5mL)中的溶液中加入氢化钠(0.061g，1.52mmol)并将该混合物在130℃下搅拌4小时。使该混合物冷却至室温并除去溶剂。将残余物溶解于水中并将所得的固体用水和氯仿进行洗涤。将有机相用MgSO4进行干燥并将溶剂蒸发掉。用使用氯仿/乙醇，9∶1作为洗脱剂的在硅胶上的柱色谱对该粗品进行纯化，得到0.028g(收率12％)黄色固态的标题化合物mp(分解)237-246℃；MS(TSP)m/z 392(M+1)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.25(d，J＝6.3Hz，1H)，10.15(s，1H)，8.74(s，1H)，8.55(d，J＝5.4Hz，1H)，8.29(s，1H)，8.25(d，J＝8.1Hz，1H)，7.87(m，3H)，7.78(t，J＝7.4Hz，1H)，7.67(m，2H)，7.60(m，2H)，7.55(d，J＝5.4Hz，1H)，7.44(d，J＝7.5Hz，1H)，7.20(m，1H).
实施例112-[4-(1H-吲哚-6-基羰基)苯氨基]-4-(咪唑并-[1，2-a]-吡啶-3-基)嘧啶。
用2-氨基-4-(咪唑并-[1，2-a]吡啶-3-基)嘧啶和(4-溴苯基)(1H-吲哚-5-基)甲酮按照实施例1的一般方法用碳酸铯作为碱并用三(二亚苄基丙酮)二钯(0)作为钯来源来制备标题化合物。用使用氯仿/乙醇，95∶5作为洗脱剂的在硅胶上的柱色谱来对粗品进行纯化，得到0.021g(收率25％)黄色固态的标题化合物
mp(分解)173-178℃；MS(TSP)m/z 431(M+1)；1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.58(br s，1H)，10.27(d，J＝7.0Hz，1H)，10.24(s，1H)，8.77(s，1H)，8.62(d，J＝5.4Hz，1H)，8.07(d，J＝8.7Hz，2H)，7.94(s，1H)，7.89(d，J＝8.7Hz，2H)，7.78(d，J＝8.3Hz，1H)，7.71(d，J＝2.8Hz，1H)，7.61(m，2H)，7.57(dd，J＝8.2Hz，J＝1.3Hz，1H)，7.28(t，J＝6.7Hz，1H)，6.65(d，J＝2.7Hz，1H)；13C NMR(100.5MHz，DMSO-d6)δ195.1，159.5，157.7，157.4，148.4，144.5，139.4，135.3，131.4，131.1，130.8，129.8，129.6，127.5，121.3，120.8，120.1，118.2，117.8，114.9，114.3，108.5，101.9.
实施例122-[4-(4，5-二氢-1H-吡唑-4-基羰基)苯氨基]-4-(咪唑并-[1，2-a]-吡啶-3-基)嘧啶。
用2-氨基-4-(咪唑并-[1，2-a]吡啶-3-基)嘧啶和(4-溴苯基)(1H-吡唑-4-基)甲酮按照实施例1的一般方法用叔-丁醇钾作为碱来制备标题化合物。用使用氯仿/乙醇，95∶5作为洗脱剂的在硅胶上的柱色谱法对粗品进行纯化，得到0.020g(收率8％)黄色固态的标题化合物mp(分解)229-232℃；MS(TSP)m/z 382(M+1)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.27(d，J＝6.9Hz，1H)，10.21(s，1H)，8.76(s，1H)，8.62(d，J＝5.4Hz，1H)，8.30(br s，2H)，8.03(m，5H)，7.89(m，1H)，7.62(m，2H)，7.29(m，1H).
实施例132-[4-(1，3-噻唑-2-基羰基)苯氨基]-4-(咪唑并-[1，2-a]-吡啶-3-基)嘧啶。
用2-氨基-4-(咪唑并-[1，2-a]吡啶-3-基)嘧啶和(4-溴苯基)(1，3-噻唑-2-基)甲酮按照实施例1的一般方法用碳酸铯作为碱并用三(二亚苄基丙酮)二钯(0)作为钯来源来制备标题化合物。用使用氯仿/乙醇，95∶5作为洗脱剂的在硅胶上的柱色谱法来对粗品进行纯化，得到0.126g(收率45％)黄色固态的标题化合物
mp(分解)234-235℃；MS(TSP)m/z 399(M+1)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.52(s，1H)，10.41(d，J＝7.0Hz，1H)，8.92(s，1H)，8.79(d，J＝5.4Hz，1H)，8.75(m，2H)，8.48(dd，J＝5.6Hz，J＝3.0Hz，2H)，8.26(m，2H)，8.03(d，J＝8.9Hz，1H)，7.79(d，J＝5.5Hz，1H)，7.76(m，1H)，7.44(m，1H).
起始物质的制备用于上述实施例的起始物质可以通过商业的途径获得或者可以用已知的物质通过标准的方法来容易地进行制备。例如用如下的一些反应来非限制性地对用于上述反应中的一些起始物质的制备来进行举例说明。
方法14-溴-4′-吗啉代二苯酮。
在氮气下，在-78℃下将正-丁基锂在己烷中的溶液(1.6M，0.49mL，0.79mmol)滴加到4-(4-溴苯基)吗啉(191mg，0.79mmol；在Jones，D.H.J.CheR3a.Soc.(C)，1971，132-137中进行了描述)在四氢呋喃(5mL)中的溶液中。在1分钟后，将预冷却(-78℃)的4-溴-N-甲氧基-N甲基苯甲酰胺(212mg，0.87mmol；在Turnbull，K.Tet.Lett.1998 39(12)，1509-l2中进行了描述)在四氢呋喃(3mL)中的溶液通过一种双头(double-tipped)针加入到其中。将该混合物在-78℃下搅拌5分钟。除去冷却浴并使混合物在30分钟内达到环境温度。在真空的条件下除去溶剂，然后将残余物在乙酸乙酯和水之间进行分配。进行相分离并将有机层用水进行洗涤，干燥(MgSO4)并在真空的条件下除去溶剂。用使用庚烷/乙酸乙酯，70∶30作为洗脱剂的在硅胶上的色谱法来对粗品进行纯化，得到(收率32％)无色结晶状的标题化合物mp 177.8-179.2℃；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.77(d，J＝9.0Hz，2H)，7.61(s，4H)，6.89(d，J＝9.0Hz，2H)，3.89-3.85(m，4H)，3.35-3.32(m，4H)；13C NMR(400MHz，CDCl3)δ194.5，154.6，137.8，132.8，131.8，131.6，127.7，126.8，113.6，67.0，47.9；MS(TSP)m/z 346(M+1).
方法24-(4-溴苯甲酰基)-N，N-二乙基苯甲酰胺。
向4-(4-溴苯甲酰基)苯甲酸(87mg，0.29mmol；在Parham，W.E.；Sayed，Y.A.J.Org.Chem.1974，39(14)，2053-2056中进行了描述)在亚硫酰氯(1mL)的混悬液中在50℃下加入几滴N，N-二甲基甲酰胺。将该澄清的溶液在50℃下搅拌30分钟。在减压的条件下并随着几份甲苯进行蒸发来除去多于的亚硫酰氯。将残余物溶解于二氯甲烷(10mL)中并向其中加入远远过量的三乙胺直至pH呈碱性。向其中加入二乙胺(23mg，0.31mmol)在二氯甲烷(2mL)中的溶液并将该混合物在室温下搅拌3.5小时。将该红色的溶液在水和另外的二氯甲烷之间进行分配。进行相分离并将有机层用水进行洗涤，干燥(MgSO4)并在真空的条件下除去溶剂。用使用庚烷/乙酸乙酯，70∶30的在硅胶上的柱色谱法对粗品进行纯化，得到70mg(收率68％)无色油状的标题化合物，其在冰箱中进行放置时可以部分固化1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.80(d，J＝8.3Hz，2H)，7.70-7.63(m，4H)，7.49(d，J＝8.1Hz，2H)，3.59-3.57(m，2H)，3.27-3.25(m，2H)，1.30-1.25(m，3H)，1.15-1.11(m，3H)；13C NMR(400MHz，CDCl3)δ195.4，170.5，141.7，138.0，136.3，132.2，132.0，130.5，128.3，126.7，43.7，39.7，14.7，13.3；MS(ESP)m/z 360(M+1).
方法34-溴-3′-乙氧基二苯酮。
用3-溴苯乙醚和4-溴-N-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺按照实施例1的一般方法来制备标题化合物。通过用甲醇进行重结晶来对粗品进行纯化，得到0.37g(收率47％)标题化合物的无色结晶mp 68.5-70.1℃；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.70-7.60(m，4H)，7.38(宽t，J＝7.6Hz，1H)，7.31-7.27(m，2H)，7.13(ddd，J＝8.2，J＝2.3，J＝1.2Hz，1H)，4.08(q，J＝7.0Hz，2H)，1.43(t，J＝7.0Hz，3H)；13C NMR(400MHz，CDCl3)δ195.5，159.0，138.4，136.4，131.6，131.5，129.3，127.5，122.5，119.5，114.9，63.7，14.7；MS(TSP)m/z305(M+1).
方法4(4-溴苯基)(1H-吲哚-6-基)甲酮。
在0℃下向用氢化钾进行洗涤并混悬于无水二乙醚(1.5mL)中的己烷(0.30g，1.5mmol)中加入溶解于二乙醚(2.0mL)中的5-溴吲哚(0.241g，1.23mmol)。在15分钟后，将该混合物冷却至-78℃并通过套管向其中加入预冷却至-78℃的四丁基锂(1.5mL，2.55mmol)。在10分钟后，向其中加入预冷却至-78℃在二乙醚(2.0mL)中的4-溴-N-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺(0.30g，1.2mmol)。将该反应混合物在-78℃下放置10分钟并使其温度重新回复至室温，然后将其再搅拌1小时。向其中加入HCl(1M，5mL)并将该混合物搅拌15分钟。进行相分离并将水相用乙酸乙酯进行萃取。将所合并的有机相用水和盐水进行洗涤，用MgSO4进行干燥，并蒸发掉溶剂。用使用二氯甲烷作为洗脱剂的在硅胶上的闪柱色谱对粗品进行纯化，得到176mg(收率48％)浅黄色固态的标题化合物mp 47-49℃；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.55(br s，1H)，8.01(s，1H)，7.87(m，2H)，7.72(m，2H)，7.68(dd，J＝8.2Hz，J＝1.4Hz，1H)，7.52(m，1H)，7.35(s，1H)，6.74(m，1H)；13C NMR(100.5MHz，CDCl3)δ196.5，138.0，135.4，132.0，131.9，131.8，131.4，128.5，127.1，122.4，120.8，114.6，103.6；MS(TSP)m/z 300，302(M+1).
方法5(4-溴苯基)(1H-吡唑-4-基)甲酮。
用4-溴吡唑和4-溴-N-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺按照方法1的一般方法用两当量的叔-丁基锂作为碱来制备标题化合物。通过用乙酸乙酯和石油醚进行重结晶来对粗品进行纯化，得到0.28g(收率4 4％)标题化合物的无色结晶mp 213-215℃；1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.95(br s，2H)，7.58(m，2H)，7.51(m，2H)；13C NMR(100,5MHz，CD3OD)δ190.3，139.6，138.8，133.4，132.1，128.6，123.1；MS(TSP)m/z 251，253(M+1).
方法6(4-溴苯基)(1，3-噻唑-2-基)甲酮。
用2-溴噻唑和4-溴-N-甲氧基-N甲基苯甲酰胺按照方法1的一般方法来制备标题化合物。用使用石油醚/乙酸乙酯，7∶3作为洗脱剂的在硅胶上的柱色谱法对粗品进行纯化，得到0.52g(收率98％)黄色结晶态的标题化合物mp74-75℃；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.32(m，2H)，8.02(d，J＝3.0Hz，1H)，7.67(d，J＝3.0Hz，1H)，7.60(m，2H)；13C NMR(100.5MHz，CDCl3)δ183.4，167.9，145.3，134.2，133.0，132.2，129.6，127.0；MS(TSP)m/z 268，279(M+1)方法73-乙酰基咪唑并[1，2a]吡啶将氯化铝(20.4g，153.2mmol)以分成小份的形式加入到在5℃进行冷却的咪唑并[1，2a]吡啶(8.9g，75.7mmol)在二氯甲烷(150mL)中的溶液中。然后使该混合物回复到环境温度并搅拌1小时，然后将其加热至回流。然后在20分钟内向其中缓慢地加入醋酸酐(5.1mL，53.9mmol)并将该混合物在回流下再加热90分钟。使该混合物进行冷却，通过蒸发除去溶剂，然后向残余物中加入冰/水。用2M氢氧化钠水溶液使该水性化合物呈碱性并用乙酸乙酯对其进行萃取。将所合并的萃取液进行干燥并通过蒸发除去可挥发物，得到一种褐色的油状物。表明该油状物由35％的标题化合物所组成，其余物质为咪唑并[1，2，a]吡啶。这种混合物不需要进行进行一步的纯化就可使用NMR2.57(s，3H)，7.22(dd，1H)，7.61(dd，1H)，7.79(d，1H)，8.60(s，1H)，9.52(d，1H).
方法83-(3-二甲基氨基丙-2-烯-1-醇)咪唑并[1，2a]吡啶将粗制的3-乙酰基咪唑并[1，2，a]吡啶(方法4；3.3g，19.1mmol)和MFDMA(40mL)的混合物在回流下加热60小时。使该混合物进行冷却，通过蒸发除去可挥发物并用热二乙醚对残余物进行研磨。通过过滤收集固体产物，得到标题化合物(2.29g，收率52％)。
1H NMR2.90(br s，3H)，3.10(br s，3H)，5.81(d，1H)，7.09(dd，1H)，7.42(dd，1H)，7.65(d，1H)，7.70(d，1H)，8.43(s，1H)，9.72(d，1H)；m/z216[MH]+.
方法92-氨基-4-(咪唑并[1，2a]吡啶-3-基)嘧啶将3-(3-二甲基氨基丙-2-烯-1-醇)咪唑并[1，2a]吡啶(方法5；20g，0.093mol)、甲醇钠(20.1g，0.372mol)和盐酸胍(22.09g，0.233mol)在正-丁醇(1500mL)和甲醇(1000mL)中的混合物在回流下加热60小时。将所得的溶液从不溶物上倾倒出来，通过蒸发除去可挥发物并用使用二氯甲烷/甲醇(97∶3)进行洗脱的色谱法对残余物进行纯化，得到标题化合物(13g，收率67％)。NMR6.78(s，1H)，7.15-7.05(m，2H)，7.45(dd，2H)，7.70(d，1H)，8.20(d，1H)，8.50(s，1H)，10.15(d，1H)；m/z212[MH]+.
方法102-羟基-4-(咪唑并[1，2a]吡啶-3-基)嘧啶在60℃下，将硝酸钠(11.04g，0.16mol)在水(100mL)中的溶液加入到2-氨基-4-(咪唑并[1，2a]吡啶-3-基)嘧啶(方法6；11.27g，0.053mol)在70％醋酸(330mL)中的溶液中。将该混合物在60℃下加热3小时，使之进行冷却并用5M氢氧化钠水溶液对其进行中和，通过过滤收集所得的沉淀，迅速用冷水对其进行洗涤并将其在真空烘箱中在50℃下进行干燥，得到标题化合物(9.95g，收率89％)。
NMR6.98(d，1H)，7.12(dd，1H)，7.55(dd，1H)，7.80(d，1H)，7.82(d，1H)，8.70(s，1H)；m/z213[MH]+.
方法112-氯-4-(咪唑并[1，2a]吡啶-3-基)嘧啶将2-羟基-4-(咪唑并[1，2a]吡啶-3-基)嘧啶(方法7；9.92g，46％)在磷酰氯(200mL)和五氯化磷(11g，53％)中的混悬液在回流下在氮气下加热24小时。通过蒸发除去多于的磷酰氯，向其中加入冰水并将混合物用2M的氢氧化钠水溶液进行中和。用乙酸乙酯对该水性混合物进行萃取，干燥并进行蒸发，得到标题化合物(7.42g，收率69％)。
NMR7.15(dd，1H)，7.59(dd，1H)，7.80(d，1H)，8.05(d，1H)，8.64(d，1H)，8.79(s，1H)，9.72(d，1H)；m/z231[MH]+.
方法124-(咪唑并[1，2a]吡啶-3-基)-2-甲基硫代嘧啶将3-(3-二甲基氨基丙-2-烯-1-醇)咪唑并[1，2a]吡啶(方法5；0.90g，4.2mmol)、硫脲(0.32g，4.2mmol)和甲醇钠(0.34g，6.3mmol)的混合物在85℃下在正-丁醇(10mL)中加热2小时。使该混合物冷却至30℃，向其中滴加碘甲烷(0.6mL，9.6mmol)并将其再进一步连续搅拌3小时。通过蒸发除去可挥发物并用使用乙酸乙酯/甲醇(100∶0增至极性为97∶3)进行洗脱的色谱法对残余物进行纯化，得到标题化合物(0.94g，收率93％)。
NMR2.61(s，3H)，7.22(dd，1H)，7.54(dd，1H)，7.72(d，1H)，7.77(d，1H)，8.56(d，1H)，8.66(s，1H)，9.83(d，1H)；m/z243[MH]+.
药物制剂根据本发明的一个方面，其提供了一种用于治疗和/或预防与糖原合酶激酶-3有关的情况的包含游离碱或其可药用盐形式的式(I)的化合物。
该组合物可以是适于口服给药的形式例如片剂、丸剂、糖浆、粉末剂、颗粒剂或胶囊剂、适用于非肠道注射的形式(包括静脉内注射、皮下注射、肌肉内注射、血管内注射或输注)如无菌溶液、混悬液或乳剂、用于局部给药的形式如软膏、贴剂或霜剂或用于直肠给药的形式如栓剂。
一般而言，上述组合物可以用常规的赋形剂、药用稀释剂或惰性载体通过常规方法来进行制备。
在包括人在内的哺乳动物的治疗中式(I)化合物的适宜每日给药剂量在经口给药中为约0.01至约250mg/kg体重，在非肠道给药中为约0.001至250mg/kg体重。活性成分的常用每日给药剂量可以在很宽的范围内进行变化，并且将取决于各种因素，如相关症状、给药途径、患者的年龄、体重和性别，给药剂量可以由医生来决定。
如下的例证代表了用来对哺乳动物进行治疗或预防的包含游离碱和其可药用盐形式的式(I)的化合物(在下文中被称为化合物X)的药物剂型
上述制剂可以用药学现有技术中众所周知的常规方法来进行制备。
医学应用已经令人吃惊地发现本发明所定义的游离碱或其可药用盐形式的化合物十分适用于抑制糖原合酶激酶-3(GSK3)。因此，认为本发明的化合物可用于治疗和/或预防与糖原合酶激酶-3活化有关的情况，即该化合物可用来为需要该类治疗和/或预防的包括人在内的哺乳动物提供一种对GSK3的抑制作用。
GSK3在中枢和周边神经系统和其它组织中很高地表达。因此，认为本发明的化合物十分适用于治疗和/或预防与中枢和周边神经系统中糖原合酶激酶-3有关的情况。认为本发明的化合物特别适用于治疗和/或预防尤其是与痴呆、阿耳茨海默氏病、帕金森氏病、帕金森型额颞性痴呆、Guam的帕金森性痴呆综合征、HIV痴呆、与神经原纤维缠结性病变有关的疾病、肌萎缩性侧索硬化、皮层基质的变性、拳击员痴呆、Down′s综合征、亨廷顿氏疾病、脑炎后的帕金森神经功能障碍、渐进性的核麻痹、Pick′s疾病、Niemann-Pick′s疾病、中风、头部损伤和其它慢性神经变性疾病、双阳性精神障碍、情感病症、抑郁、精神分裂症、感知性病症、I型和II型糖尿病和糖尿病性神经病、脱发和避孕药物治疗有关的情况。
用来对特定疾病进行治疗或预防性处理所需的剂量必需随着所治疗的主体、给药途径和所治疗疾病的严重程度来进行变化。
本发明还涉及上文所定义的式I的化合物在制备预防和/或治疗浴糖原合酶激酶-3有关的情况的药物中的应用。
除非特定地表明具有相反的含义，否则在本说明书的上下文中，“治疗”的定义包括治疗以及“预防”。对“治疗的”和“治疗地”也应当进行同样的解释。
本发明还提供了一种治疗和/或预防患有所说情况或有出现这种情况的危险的患者的与糖原合酶激酶-3有关的情况的方法，该方法包括给该患者使用治疗有效量的如上文所定义的式I的化合物。
非医学应用除了它们在治疗医学中的应用外，游离碱或其可药用盐形式的式(I)的化合物还可以在作为需求新的治疗剂的一部分的用实验室动物对GSK3相关活性的抑制作用进行评估的体内和体外试验系统的建立和标准化中用作药理学工具，其中所说的实验动物如猫、狗、兔子、猴、大鼠和小鼠。
GSK3β闪烁临近试验在透明底的微量滴定板(Wallac，Finland)中用10种不溶浓度的抑制剂一式两份地完成该竞争实验。以1M的最终浓度向其中加入一种生物素化的肽底物，Biotin-Ala-Ala-Glu-Glu-Leu-Asp-Ser-Arg-Ala-Gly-Ser(P03H2)-Pro-Gln-Leu(AstraZeneca，Lund)，该物质位于包含1mU重组的人GSK3β(Dundee University，UK)、12mM吗啉丙烷磺酸(MOPS)，pH7.0、0.3mM EDTA、0.01％β-巯基乙醇、0.004％Brij 35(一种天然去污剂)、0.5％甘油和0.5μg BSA/25μl的实验缓冲液中。通过以1μM的最终浓度和25μl的试验体积加入0.04μCi[Y-33P]ATP(Amersham，UK)和未进行标记的ATP来引发该反应。在将其在室温下培养20分钟后，通过加入25μl停止溶液来结束各反应，其中所说的停止溶液包含5mM EDTA、50μM ATP、0.1％Triton X-100和0.25mg抗生物素蛋白链菌素涂布的闪烁邻近试验(SPA)小球(Amersham，UK)。在6小时后，用一种液体闪烁计数器(1450 MicroBeta Trilux，Wallac)来对放射性进行测定。用GraphPadPrism，USA通过非线性回归来对抑制曲线进行分析。对于GSK3β而言，用来计算各种化合物的抑制常数(Ki)的ATP的Km值为20μM。
一直使用如下的缩写MOPS吗啉丙烷磺酸EDTA乙二胺四乙酸BSA 牛血清白蛋白ATP 腺苷三磷酸酶SPA 闪烁临近试验GSK3糖原合酶激酶结果本发明化合物的代表性Ki值在约0.001至约10,000nM的范围内。其它的Ki值在约0.001至约1000nM的范围内。更进一步的Ki值在约0.001nM至约500nM的范围内。
权利要求
1.一种具有式I的结构的游离碱或其可药用盐形式的化合物 其中X是C0-6烷基-U-C0-6烷基、(C2-6链烯基)0-1-U-(C2-6链烯基)0-1、(C2-6炔基)0-1-U-(C2-6炔基)0-1，其中任何其中一个CH2基团可未被取代或被一个CO基团所取代的C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基可以未被取代或在碳上被一个或多个G所取代并且各碳可以被N、O、或S所替代并且其中所说的氮可未被取代或被Q所取代，U是CO或C(OR5)R6；环A是咪唑并[1，2a]吡啶-3-基或吡唑并[2，3a]吡啶-3-基；环B是一个包含选自N、O和S的杂原子并且其中至少有一个原子选自氮的5-或6-员杂芳环；环C是一个苯环或一个包含选自N、O和S的杂原子的5-或6-员杂芳环；环D是一个苯环或一个包含选自N、O和S的杂原子的5-或6-员杂芳环并且所说的苯环或5-或6-员杂芳环可不进行稠合或与一个5-或6-员饱和、部分饱和或不饱和的包含或不包含选自C、N、O和S的原子的环进行稠合并且其中如果所说的杂环基包含-NH-部分，则氮可以未被取代或被一种基团Q所取代；R1是氢、卤素、硝基、氰基、羟基、氟代甲基、二氟甲基、三氟甲基、氟代甲氧基、二氟代甲氧基、三氟代甲氧基、NH2、NHOH、NHCN、(CO)C1-3烷基、CH＝NOR7、(C＝NH)NR7R8、CONH2、SH、SC1-3烷基、SO2NH2、SONH2、C1-3烷基、C3-6环烷基、C2-3链烯基、C2-3炔基、C1-3烷氧基、O(CO)C1-3烷基、NHC1-3烷基，N(C1-2烷基)2、NH(CO)C1-3烷基、CONHC1-3烷基、CON(C1-3烷基)2、SOC1-3烷基、SO2C1-3烷基、SO2NH(C1-3烷基)、SO2N(C1-3烷基)2、SONHC1-3烷基或SON(C1-3烷基)2，其中任何C1-2烷基、C1-3烷基、C2-3链烯基或C2-3炔基可未被取代或在碳上被一个或多个J所取代；n是1、2或3，其中上述R1的定义可以相同或不同；R2、R3和R4连在环碳上并且分别独立地选自氢、卤素、硝基、CHO、C0-6烷基CN、OC1-6烷基CN、C0-6烷基OR7、OC1-6烷基OR7、氟代甲基、二氟甲基、三氟甲基、氟代甲氧基、二氟代甲氧基、三氟代甲氧基、C0-6烷基NR7R8、OC1-6烷基NR7R8、OC1-6烷基OC1-6烷基NR7R8、NHOH、NR7OR8、NHCN、(CO)C1-3烷基、CH＝NOR7、(C＝NH)NR7R8、C0-6烷基CO2R7、OC1-6烷基CO2R7、C0-6烷基CONR7R8、OC1-6烷基CONR7R8、C0-6烷基NR7(CO)R7、O(CO)NR7R8、NR9(CO)OR7、NR7(CO)NR7R8、O(CO)OR7、O(CO)R7C0-6烷基COR7、OC1-6烷基COR7、NR(CO)(CO)R7、NR7(CO)(CO)NR7R8、SR7、C0-6烷基(SO2)NR7R8、OC1-6烷基NR7(SO2)R8、OC1-6烷基(SO2)NR7R8、C0-6烷基(SO)NR7R8、OC1-6烷基(SO)NR7R8、SO3R7、C0-6烷基NR7(SO2)NR7R8、C0-6烷基NR7(SO)R8、C0-6烷基SO2R7、C0-6烷基SOR7、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C0-6烷基C3-6环烷基、C0-6烷基芳基和C0-6烷基杂环基，其中任何C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C0-6烷基C3-6环烷基、C0-6烷基芳基或C0-6烷基杂环可未被取代或在任何碳上被一个或多个G所取代；并且其中如果所说的杂环基包含-NH-部分，则氮可未被取代或被基团Q所取代；m、p和q是1、2、3、4或5；其中上述的R2、R3和R4的定义可相同或不同；R5是氢、氟代甲基、二氟甲基、三氟甲基、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C0-6烷基C3-6环烷基、(CO)C1-6烷基或C1-6烷基NR7R8；R6是氢、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基或三氟甲基；R7和R8分别独立地选自氢、C1-6烷基、C0-6烷基C3-6环烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C0-6烷基芳基或C0-6烷基杂环基；其中任何C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基和C0-6烷基C3-6环烷基、芳香基或杂环基可未被取代或在碳上被一个或多个G所取代并且其中R7和R8可以一起形成一种包含选自N、O和S的杂原子的5-或6-员杂环基，其中如果所说的杂环基包含-NH-部分，则氮可未被取代或被基团Q所取代；G和J分别独立地选自氢、卤素、硝基、氰基、CHO、OR9、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C0-6烷基C3-6环烷基，氟代甲基、二氟甲基、三氟甲基、氟代甲氧基、二氟代甲氧基、三氟代甲氧基、NR9R10、CO2R9、CONR9R10、NR9(CO)R9、O(CO)R9、COR9、SR9、(SO2)NR9R10、(SO)NR9R10、SO3R9、SO2R9、SOR9；R9和R10分别独立地选自氢和C1-6烷基并且其中R9和R10可以一起形成一种包含选自N、O和S的杂原子的5-或6-员杂环基，其中如果所说的杂环基包含-NH-部分，则氮可未被取代或被基团Q所取代；Q选自C1-4烷基、COC1-4烷基、SO2C1-4烷基、(CO)OC1-4烷基、CONH2、CONC1-4烷基、CON(C1-4烷基)2、苄基和苄氧基羰基。
2.如权利要求1所述的化合物，其中X是C0-2烷基-U-C0-2烷基，其中任何C1-2烷基可未被取代或在碳上被一个或多个G所取代。
3.如权利要求1至2中任一项所述的化合物，其中所说的X是U。
4.如权利要求1至3任一项所述的化合物，其中所说的环A是咪唑并[1，2a]吡啶-3-基。
5.如权利要求1至4中任一项所述的化合物，其中所说的环B是吡啶或嘧啶。
6.如权利要求5所述的化合物，其中所说的环B是嘧啶。
7.如权利要求1至6中任一项所述的化合物，其中环C是苯环或吡啶环。
8.如权利要求7所述的化合物，其中所说的环C是苯环。
9.作为游离碱的下列化合物或其可药用盐2-[4-(4-吗啉代苯甲酰基)苯氨基]-4-(咪唑并-[1，2-a]-吡啶-3-基)嘧啶，2-[4-(4-N，N-二乙基氨基甲酰基苯甲酰基)苯氨基]-4-(咪唑并-[1，2-a]-吡啶-3-基)嘧啶，2-[4-(4-甲基苯甲酰基)苯氨基]-4-(咪唑并-[1，2-a]-吡啶-3-基)嘧啶，2-[4-(4-氰基苯甲酰基)苯氨基]-4-(咪唑并-[1，2-a]-吡啶-3-基)嘧啶，2-[4-(3-氯苯甲酰基)苯氨基]-4-(咪唑并-[1，2-a]-吡啶-3-基)嘧啶，2-[4-(3-乙氧基苯甲酰基)苯氨基]-4-(咪唑并-[1，2-a]-吡啶-3-基)嘧啶，2-(4-苯甲酰基苯氨基)-4-(咪唑并-[1，2-a]-吡啶-3-基)嘧啶，(±)-2-[4-(羟基苯基甲基)苯氨基]-4-(咪唑并-[1，2-a]-吡啶-3-基)嘧啶，2-[4-(1-氧代-2-苯基乙基)苯氨基]-4-(咪唑并-[1，2-a]-吡啶-3-基)嘧啶，2-(3-苯甲酰基苯氨基)-4-(咪唑并-[1，2-a]-吡啶-3-基)嘧啶，2-4-(1H-吲哚-6-基羰基)苯氨基]-4-(咪唑并-[1，2-a]-吡啶-3-基)嘧啶，2-[4-(4，5-二氢-1H-吡唑-4-基羰基)苯氨基]-4-(咪唑并-[1，2-a]-吡啶-3-基)嘧啶，或2-[4-(1，3-噻唑-2-基羰基)苯氨基]-4-(咪唑并-[1，2-a]-吡啶-3-基)嘧啶。
10.一种药物制剂，其包含作为活性成分的治疗有效量的权利要求1至9中任一项所述的化合物以及可药用的稀释剂、赋形剂或惰性载体。
11.如权利要求10所述的药物制剂，其用于治疗和/或预防与糖原合酶激酶-3的抑制有关的病症。
12.如权利要求10或11中任意一项所述的药物制剂，其用于治疗和/或预防痴呆、阿耳茨海默氏病、帕金森型额颞性痴呆、Guam的帕金森性痴呆综合征、HIV痴呆、与神经原纤维缠结性病变有关的疾病、肌萎缩性侧索硬化、皮层基质的变性、拳击员痴呆、Down′s综合征、亨廷顿氏疾病、脑炎后的帕金森神经功能障碍、渐进性的核麻痹、Pick′s疾病、Niemann-Pick′s疾病、中风、头部损伤和其它慢性神经变性疾病、双阳性精神障碍、情感病症、抑郁、精神分裂症、感知性病症、I型和II型糖尿病和糖尿病性神经病、脱发和避孕药物。
13.如权利要求12所述的药物制剂，其用于治疗和/或预防痴呆或阿耳茨海默氏病。
14.用于治疗的权利要求1至9中任一项所述的化合物。
15.权利要求1至9中任一项所定义的化合物在制备治疗和/或预防与糖原合酶激酶-3的抑制有关的病症的药物中的应用。
16.如权利要求15所述的应用，其中所述药物是治疗和/或预防痴呆、阿耳茨海默氏病、帕金森氏病、帕金森型额颞性痴呆、Guam的帕金森性痴呆综合征、HIV痴呆、与神经原纤维缠结性病变有关的疾病、肌萎缩性侧索硬化、皮层基质的变性、拳击员痴呆、Down′s综合征、亨廷顿氏疾病、脑炎后的帕金森神经功能障碍、渐进性的核麻痹、Pick′s疾病、Niemann-Pick′s疾病、中风、头部损伤和其它慢性神经变性疾病、双阳性精神障碍、情感病症、抑郁、精神分裂症、感知性病症、I型和II型糖尿病和糖尿病性神经病、脱发的药物和避孕药物。
17.如权利要求16所述的应用，其中所说的病症是痴呆或阿耳茨海默氏病。
18.一种治疗和/或预防与糖原合酶激酶-3抑制有关的病症的方法，该方法包括给需要进行该类治疗和/或预防的包括人在内的哺乳动物使用治疗有效量的如权利要求1至9中任意一项所定义的式(I)的化合物。
19.如权利要求18所述的方法，其中所说的病症选自痴呆、阿耳茨海默氏病、帕金森氏病、帕金森型额颞性痴呆、Guam的帕金森性痴呆综合征、HIV痴呆、与神经原纤维缠结性病变有关的疾病、肌萎缩性侧索硬化、皮层基质的变性、拳击员痴呆、Down′s综合征、亨廷顿氏疾病、脑炎后的帕金森神经功能障碍、渐进性的核麻痹、Niemann-Pick′s疾病、Pick′s疾病、中风、头部损伤和其它慢性神经变性疾病、双阳性精神障碍、情感病症、抑郁、精神分裂症、感知性病症、I型和II型糖尿病和糖尿病性神经病、脱发和避孕药物治疗。
20.如权利要求19所述的方法，其中所说的与GSK3抑制有关的病症是痴呆或阿耳茨海默氏病。
21.一种制备如权利要求1所述的式I化合物的方法，除非特别说明外，其中R1、R2、R3、R4、X、环A、环C、环D、m、p、q和n的定义同式I中的定义相同并且环B是其中P为N或CR1的嘧啶或吡啶，该方法包含a)将式II的嘧啶或吡啶与式III的化合物进行反应 其中环A、R1、R2、m和n的含义同式I中所定义的相同，P是N或CR1并且L是胺或离去基团； 其中X、环C、环D、R1、R3、R4、p和q的含义同式I中所定义的相同并且L是胺或离去基团；L中的一个是氨基并且另一个是离去基团，或b)将式IV的嘧啶或吡啶与式V的化合物进行反应 其中X、环C、环D、R3、R4、p和q的含义同式I中所定义的相同，P是N或CR1并且M是离去基团E或金属基团Y， 其中环A、R2和m的定义同式I中的定义相同，Q2是离去基团E或金属基团Y，M或Q1中只有一个是离去基团E而另一个是一种金属基团Y；或c)将式VI的化合物与式VII的化合物进行反应 其中X、环C、环D、R3、R4、p和q的含义同式I中所定义的相同， 其中环A、R1、R2和m的含义同式I中所定义的相同并且R5是C1-6烷基，以获得其中P是N的式I的化合物；并且其后，如果需要的话，用下列常规方法i)将式I的化合物转化为另一种式I的化合物，ii)除去任何保护基团和/或iii)形成一种游离碱或其可药用的盐。
22.一种式III的化合物 其中X、环C、环D、R3、R4、p和q的含义同式I中所定义的相同并且L是胺和离去基团。
23.如权利要求21所述的化合物，其中X是CO或C(OR5)R6并且环C是苯基。
全文摘要
本发明涉及式(I)的新化合物、其制备方法、包含所说治疗活性化合物的药物制剂和所说活性化合物在治疗中的应用、以及在制备所说活性化合物中所用的中间体。
文档编号A61K31/506GK1537112SQ02805247
公开日2004年10月13日 申请日期2002年2月18日 优先权日2001年2月20日
发明者S·贝里, S·赫尔贝里, S 贝里, 蠢 申请人:阿斯特拉曾尼卡有限公司