专利名称：用于治疗创伤的含有亚硒酸盐或硒酸盐的制剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及具有低标准氧化还原电势的含有亚硒酸盐或硒酸盐的制剂的应用。
在生长、分化和能量转换过程的意义上有机生命体内(植物、动物、人类)全部的新陈代谢过程，在生物化学的水平上是还原和氧化过程的交替。所述“氧化还原过程”是生物化学还原反应-当量的电子传递的最终表达，如NADH+H+(电子给体)传递电子给周围的作为氧化剂的分子氧(电子受体)。营养素(脂肪、碳水化合物、蛋白质、氧)的氧化反应用于永久维持及发育生物分子。
另外构成组织、器官且最终构成每一个有机个体整体的细胞和亚细胞结构，由那些用以维持及发育生命有机体的生物分子(养料)组成，所述生物分子不间断地从外部补充，氧化以获取能量，同时还必须用于维持功能、解剖学和组织学结构。由此这种生物分子最终与那些维持机体能量必须氧化的营养素一样可氧化。为了防止所述生物分子“自动氧化”，有机生命体使用内源或外源的“抗氧化剂”，属于内源抗氧化剂的有酶、酶系统，如超氧化岐化酶、过氧化氢酶、过氧化剂酶、胆固醇及还原的谷胱甘肽，而外源抗氧化剂例如有维生素A、β-胡罗卜素、维生素E、维生素C或硒。
“抗氧化能力”的计量单位，即传递电子到其它原子或分子的趋势，以所谓的“还原电势”(标准氧化还原电势)定量地表示。如下表1概括展示了有机生命体的一些内源和外源抗氧化剂的标准氧化还原电势。
表1一些营养素的标准氧化还原电势
抗氧化剂因此为原子和分子(用于人类有机体，主要用于营养素分子和酶复合物)，其与新陈代谢自由基的反应比与生物分子的反应更快。在新陈代谢引发剂(自由基、过氧化剂)攻击如生物膜的不饱和脂肪酸或生命重要的结构蛋白或酶蛋白的含硫组分之前，所述抗氧化剂通过捕获所述引发剂而保护细胞-、基因-以及结缔组织-结构。如上述表格所示，改变某些因素，例如硒，通过改变溶解此化合物的pH环境而改变其标准氧化还原电势。
硒作为高级动物和人类的基本微量元素。其具有保护蛋白质抗氧化的功能，其例如通过谷胱甘肽过氧化酶作用，该酶的活性中心含有氨基酸硒代半胱氨酸。硒的缺乏会引起风湿、灰白内障以及克山病，该病在中国的一些地区很常见，符合硒缺乏表征。亚硒酸盐可增加维生素E效应并用于汞和镉的解毒。同样主张硒有抵抗致癌物质的保护效应。
另外，较高浓度的硒具有毒性，其毒性归因于，硒可以挤迫蛋白质中的硫。通常，硒作为硒酸盐通过肾和肠排泄。如果每日食物含有多于1μg硒/g(为了避免缺硒表征，在此最少含量0.02μg硒/g是必要的)，人体将会得病。人体总共含有10-15mg的硒。
如果动物食物含有多于5-10μg硒/克，动物同样出现中毒表征，例如生长抑制、脱发、角和蹄变软、鸟类脱羽毛。然而，对于动物硒用于饲养如小鸡、雌火鸡和猪是必需的，同样如用于家养动物(特别是羊)的特殊疾病的预防。因此，需要将亚硒酸钠和硒酸钠作为混合饲料添加剂或用于牧场肥料，因为动物饲料和植物养料的天然硒含量通常是不够的或该元素没有被充分地释放出来。
US 4 668 515描述有一种含有硒的饮料，其与柠檬酸和抗坏血酸混合，其中溶液应该具有2.75或更高的pH值。根据该专利，其主要目的在于通过柠檬酸及抗坏血酸的添加达到高于2.75的pH值，因为否则，如上述专利所保证，亚硒酸钠将因为酸而无活性。其中加入有抗坏血酸以保证pH的稳定性。
另外在US 4 668 515中只描述了该制剂用于维持健康的系统应用及用于防止自发形成乳腺癌。
这类的系统的服用(如口服或静脉注射)造成该组合物在体液中(如在肠里或血管中)的稀释，经此导致抗氧化电势的抵消，例如因为改变的pH环境。
DE 44 37 403 A1中描述了在有机化合物中此外还含有硒的抗氧化剂，但不是亚硒酸盐或硒酸盐。该专利目的在于不同抗氧化物质的组合，其据说造成显著的协同效应。
此外根据DE 44 37 403 A1的抗氧化剂组合仅供体内使用，由此再次出现稀释效应。
奥地利专利申请A 978/2000描述了一种具有提高的抗氧化电势的新型改进的含硒制剂，其在此通过引用而并入本申请。这种制剂建议用于经改进的食品/饲料技术及药物学应用中，其中描述了对于阻止过氧化、自由基和病毒引起的疾病具有特殊效用。
本发明的目的在于开发这类含硒制剂的新的药物和化妆品的应用可能性。
本发明目的是通过含有亚硒酸盐和硒酸盐的制剂的应用解决的，其与药用的或适宜于食品的酸混合，用于制备治疗创伤的药剂。
如上述，根据奥地利专利申请A 978/2000的描述，这类含硒的新制剂具有提高的抗氧化电势。
现已发现，含硒溶液(尤其是亚硒酸钠和硒酸钠溶液)pH值的降低，相对于未降低pH值的溶液，带有大幅提高的抗氧化电势。这类含硒制剂还表现有惊人的治疗效果，特别是对于自由基或过氧化物引发的疾病。
作为酸化剂用于含硒制剂可以考虑所有可能的酸。然而，对于制药或化妆品的应用考虑使用优选的酸化剂，其对动物和人无害，如柠檬酸、醋酸、苹果酸、碳酸、不同的果酸及它们的混合物。
优选不使用抗坏血酸作为酸化剂使用，因为其可以以某些变体成为硒盐的干扰因素。
现已发现，大量的病理过程，如炎症过程，在生物化学水平上主要为氧化过程，其表现为自由基和过氧化物的大量形成。特别是创伤会是这样，在通过特别的病理组织状况的条件下，形成坏死，即形成细胞分解，主要在坏死状态占上风时，经细胞分解出现增多的自由基和过氧化物。由于局部缺血，不能通过血液途径使自由基和过氧化物无害。在病理生理学的水平上如此导致恶性循环通过脂质过氧化反应细胞膜被破坏，导致细胞的早期死亡；这种细胞死亡造成浮肿；浮肿引起微动脉收缩；收缩再次造成微循环受损，其结果是局部低血氧症。细胞死亡和自由基释放最后再次造成其它细胞的细胞膜的脂质过氧化反应。最终，该恶性循环导致创伤综合症的阻碍治疗的形式。
如此在牙科医学中拔牙后可能造成创伤愈合障碍，其通过阻碍治疗的剧烈疼痛具有所有通常已知的结果病状而著称。就此涉及“拔牙后痛(dolor post extractionem)”的画面。牙科医学领域的个别经验和公开已经指出在系列拔牙引起创伤时，通过肠胃外或口服施加这种抗氧化剂而使用抗氧化维生素(如维生素E或维生素C)具有良好的效果。此外以这种方式得到治疗的病人的疼痛发展比不用抗氧化剂治疗的病人群体明显较轻。
根据本发明使用的制剂，包括硒的可服用的药物形式或适于食品的形式和药用或适于食品的酸，相对于传统的硒制剂具有经提高的抗氧化电势。
但是例如亚硒酸盐在碱性环境中具有标准氧化还原电势为+0.366伏特，在酸性溶液中亚硒酸盐的氧化还原电势变为-0.740伏特。作为用于含硒溶液的酸化剂根据本发明特别考虑的是对人和动物无害的酸化剂，例如柠檬酸、醋酸、苹果酸、各种果酸、无机酸以及其混合物。优选含硒剂通过酸化pH值小于7.0，优选小于5.0，尤其优选小于4.0。特别优选根据本发明的制剂具有pH值6.0至2.0之间，特别是3.0至2.5。
在根据本发明的制剂的范围内硒优选以亚硒酸钠及硒酸钠的形式提供。
作为创伤通常理解为具有或没有物质损失的与身体组织相关的阻碍，其通过机械性损伤或物理原因造成的细胞损害引起。对此分为多种形式，例如通过外部暴力引起的机械性创伤，主要经常出现的为切伤和刺伤(锐利切割性或尖刺)，压伤、裂伤、撕伤和剐伤(钝的)，抓伤和咬伤(锐-钝结合)及枪伤；由烫(烧伤)或冷(冻伤)引起的热灼伤；由酸或碱溶液腐蚀引起的化学伤和由光化性(紫外线)和离子性放射造成的放射性创伤。
根据本发明的治疗对机械性创伤特别有效，尤其是由内科或外科手术引起的机械性创伤(参照牙科)。
本发明的一个特别应用领域是如上所述的牙科领域。据此根据本发明优选在牙科领域治疗创伤，特别是与拔牙和牙齿植入相关的创伤治疗。已然表明，使用根据本发明的方法，特别是可以成功治疗“拔牙后痛”。据此也可以根据本发明治疗牙周病，其例如与小的创伤相关。根据本发明还拟用于乳头瘤病的治疗，尤其是当其与创伤相关时。
已然表明，根据本发明的制剂可以突破上述的恶性循环并因此通过根据本发明的制剂可以治疗坏死过程、微循环障碍、局部低氧血症以及由脂质过氧化反应导致的细胞损害。因此本发明也涉及上述病状的治疗。
根据本发明的制剂不仅拟用于水溶液的形式，还可以其它任何药物适宜的剂型提供。优选剂型是尤其对于制药应用特别突出适宜的凝胶或乳剂，因为其允许局部施用(还具有延缓释放作用(Retard-Wirkung))，因此具有较高的药物应用价值。因此根据本发明的制剂还作为创伤治疗剂提供，包括根据本发明的含硒制剂和药用载体，尤其是混合剂型的制剂，例如具有在固体表面上浸渍、混合和处理过的创伤治疗剂，如创可贴、凝胶、伤口植入体等。根据本发明的制剂优选用于口腔或局部施用。
在牙科领域，根据本发明的应用例如凝胶特别优选以牙膏、漱口液或植入体的形式。
本发明借助如下的实施例进一步阐明而不受其限制。
实施例实施例1拔牙后痛在研究中，治疗和观察了53位“拔牙后痛”患者。系列观察的目的在于减轻痛苦和改善创伤愈合。
对于上述53位具有“拔牙后痛”症状的患者，30位女性和23位男性(参照表2-4)，用如下组合的药剂治疗亚硒酸钠-五水合物0.11g麦芽糖糊精 0.5g柠檬香料 0.1g柠檬酸 0.5g食品色素 0.01g山梨酸钾 0.1g
苯甲酸钠0.05g蒸馏水(Aqua destillata) 99.29g表2n＝53性别 女 30 56.6％男 23 43.4％表3n＝53年龄 30岁以下 1324.5％31-50岁 3158.5％51岁以上 9 17.0％过程方式用0.9％的氯化钠溶液清理创伤后敷上用上述液体浸渍过的填料。
多数病人在20-35岁之间(表3)。
位置如下分布上颌骨 34.5％ (19位病人)下颚骨 65.5％ (38位病人)在常规检查中确诊30％的病人(也就是在16个病例中)患有疾病如糖尿病或动脉压力过高。
对53％的病人(28个病例)直至亚硒酸盐治疗开始才使用止痛剂和抗生素。
为了判断效果考虑的是直至达到止痛的治疗次数表4 治疗次数 病人n＝53 ％126492163039 1741 251 2结果49％的病人(26个病例)在1次治疗后疼痛消失，30％的病人(16个病例)在2次治疗后疼痛消失。由此结论1-2次治疗以后，所有病人的79％(42个病例)达到止痛。
使用根据本发明制剂的此次观察的极其另人惊奇的结果表明，具有强(即低)的标准氧化还原电势的抗氧化剂在创伤上的应用，尤其在牙科领域的发炎和/或未发炎的疼痛过程中表现很有效的作用。
实施例2治疗牙周病牙周病是一个最普遍的健康问题。根据实施例1的组合作为喷射液体因此用于如下9位病人6位病人患有口腔炎3位病人患有口疮病人1天3次每次1-2下喷射施用约1-2个星期。疗程结束后，所有9例可以观察到至少病情有明显的好转。
表3
实施例3治疗乳头瘤病乳头瘤病是由所谓的乳头瘤病毒引发的花菜状增生，乳头瘤从组织学角度是通常位于口腔黏膜上皮、泌尿系统、股或小腿以及肛门和生殖器黏膜上皮的良性表面上皮肿瘤。乳头瘤在长期存留后经乳头瘤病毒诱发的良性肿瘤可能发展转化为癌。
3位女病人(年龄为6岁、39岁、53岁)具有在肛门周围的乳头瘤疣(verrucae)，对其使用含以下组合的制剂治疗甲基对羟基苯甲酸pH Eur 0.61g
聚羟基苯甲酸pH Eur 0.33g山梨酸钾pH Eur 1.27g纯净水pH Eur 993.48g柠檬香料 1.00g薄荷油 0.20g柠檬酸 2.00g亚硒酸钠-五水合物 1.11gAerosil 20030.00g1030.00g该含硅酸盐的亚硒酸溶液以每天5次每次3-5滴的剂量涂敷在相关皮肤部位。在3个星期内所有3位病人的乳头瘤疣都消失了。在疣消失后终止治疗。
权利要求
1.含亚硒酸盐或硒酸盐制剂的应用，其与药用酸或适于食品的酸混合用于制备治疗创伤的药剂。
2.根据权利要求1的应用，其特点在于，所述药剂用于治疗创伤的坏死过程。
3.根据权利要求2的应用，用于制备治疗牙医领域的创伤的药剂，优选用于治疗拔牙创伤，尤其是用于治疗“拔牙后痛”或用于治疗牙周病。
4.含亚硒酸盐或硒酸盐制剂的应用，其与药用酸或适于食品的酸混合用于制备治疗微循环障碍的药剂。
5.含亚硒酸盐或硒酸盐制剂的应用，其与药用酸或适于食品的酸混合用于制备治疗局部低氧血症的药剂。
6.含亚硒酸盐或硒酸盐制剂的应用，其与药用酸或适于食品的酸混合用于制备治疗由于脂质过氧化反应而产生的细胞损害的药剂。
7.根据权利要求1-6中任意一项的应用，其特征在于，创伤为机械性创伤，特别是由内科或外科手术造成的创伤。
8.创伤治疗剂，其特征在于，包括与药用酸或适于食品的酸混合的含亚硒酸盐或硒酸盐的制剂和药用载体。
9.如权利要求8所述的创伤治疗剂，其特征在于，含硒制剂用于固体表面，特别是创可贴或创伤植入体。
10.如权利要求8所述的创伤治疗剂，其特征在于，是凝胶剂型。
11.牙膏，其特征在于，包括与药用酸或适于食品的酸混合的含亚硒酸盐或硒酸盐的制剂和药用载体。
12.漱口剂，其特征在于，包括与药用酸或适于食品的酸混合的含亚硒酸盐或硒酸盐的制剂和药用载体。
13.如权利要求8-12之一的药剂，其特征在于，酸选自柠檬酸、苹果酸、醋酸、不同的果酸或它们的混合物。
14.如权利要求8-13之一的药剂，其特征在于，用于口腔或局部施用。
全文摘要
本发明涉及与药用酸或适于食品的酸混合的含亚硒酸盐或硒酸盐的制剂，其用于制备治疗创伤的药剂。
文档编号A61P1/02GK1529606SQ02805764
公开日2004年9月15日 申请日期2002年2月1日 优先权日2001年2月13日
发明者J·兰佩, U·马纳－埃利戈, P·考斯勒, N·弗奇斯, J 兰佩, 估, 埃利戈, 嫠 申请人:维斯-维塔利斯许可和贸易有限公司