具有抗细菌和杀真菌性能的聚合物分散体及聚合物溶液的制作方法

专利名称：具有抗细菌和杀真菌性能的聚合物分散体及聚合物溶液的制作方法
技术领域：
本发明涉及通过元素周期表中Ib族的金属离子而具有抗细菌和抗真菌性能的聚合物水分散体或者水溶液，其中制备聚合物不使用调节剂或硫醇类调节剂，而且采用电化学的方法引入金属离子。
聚合物特别是聚合物水溶液和聚合物水分散体容易受到细菌、酵母或真菌侵染。这种侵染可以引发例如产品变色以及粘度、pH值和气味变化。而且，对于药用聚合物，所有药典都要求遵守某些最大微生物数量值。
侵染聚合物的微生物实例有细菌类粪产碱杆菌(Alcaligenes faecalis)、大肠杆菌(Escherichia coli)、黄色微球菌(Micrococcus flavus)、普通变形菌(Proteus vulgaris)、铜绿假单胞菌(Pseudomonas aeruginosa)、恶臭假单胞菌(Pseudomonas putida)、施氏假单胞菌(Pseudomonas stutzeri)，酵母类白假丝酵母(Candida albicans)、Rhodotorula albicans、酿酒酵母(Saccharomyces cerevisiae)，以及霉菌类黑曲霉(Aspergillus niger)、土曲霉(Aspergillus terreus)和白地霉(Geotrichum candidum)。
为了保护聚合物溶液和分散体以及由它们制得的产品免受微生物侵染，必须对它们进行防护，这样产品性能可以在规定的时期内保持恒定，同时遵守微生物的数量限度。
现已知许多用于保护聚合物免受细菌或真菌侵染的技术。除了甲醛或一般的醛类发生体，许多杀菌物质例如次氯酸钠、过氧化氢，还有例如US5 736 591中提及的有机化学类杀菌剂等都用来防止微生物侵染。DE 197 07221 A1也介绍了许多建议，以使用抗菌金属离子如银、铜和锌解决细菌、酵母和真菌侵染以及其他微生物侵染的问题。
DE 197 07 221 A1描述了在制备含有金属离子、具有抗细菌和杀真菌活性的聚合物分散体的方法中使用的一种特殊溶液。这种溶液可以用于保护许多其他聚合物分散体。一个特别有利之处在于通过加入含银聚合物分散体而不是加入银盐的方法解决了聚合物分散体与金属离子，特别是以金属盐形式存在的金属离子进行混合的问题。这是因为当不论以纯的或溶解的形式加入电解质时，尤其当液滴与聚合物水分散体接触时，由于局部的高浓度，聚合物分散体易发生不可逆凝聚。一个明显的不利之处在于将含银聚合物加入其他分散体，除了所需的具有抗细菌和抗真菌活性的金属离子，将不可避免地向待赋予抗细菌性和杀真菌性的聚合物分散体中引入其他组分(聚合的保护性聚合物)。由于各种原因，例如根据管理用于药品、化妆品或其他应用的聚合物的批准要求，引入与待赋予抗细菌性和杀真菌性的聚合物组成完全不同的其他组分被认为是一个值得重视的不利因素。而且不可能消除对待赋予抗细菌性和杀真菌性的聚合物性能的负面影响。
因此，为了达到有效的抗细菌和杀真菌保护，US 5 736 591建议结合使用Ib族的金属和有机生物杀伤剂。尽管结合了无机和有机生物杀伤剂，但是金属离子的使用浓度必须为1～50ppm。在实施例中金属离子以盐溶液的形式加入。不过，它还在第3栏第37～39行提到“也可以利用一种用于向胶乳中加入Ib族金属的电解方法”。
本发明的目的在于不必使用有机生物杀伤剂就能进一步降低所需金属离子的浓度。这个要求尤其适用化妆品和药物制剂。
我们发现根据本发明可以由通过元素周期表Ib族的金属离子赋予抗细菌性和杀真菌性的聚合物分散体或溶液来实现这个目的，其特征在于(a)不使用调节剂或硫醇类调节剂制备所述聚合物分散体或溶液，(b)采用电化学方法引入所述金属离子，以及(c)不存在有效量的有机生物杀伤剂。
本发明方法的有利之处在于它需要少于1ppm的金属离子，在许多情况下少于0.6ppm的金属离子。这一点对于只允许或需要低金属含量的化妆品或药物制剂来说尤为重要。
本发明基于以下惊人的发现，当这些分散体中不存在带有硫醇基团的化合物时，通常低于1ppm的低含量金属离子就足够了。据信制备US 5 736591中的胶乳分散体时使用了这些含有硫醇基团的调节剂，因此需要更高浓度的金属离子及附加的有机生物杀伤剂，以获得足够的抗细菌和杀真菌保护。
元素周期表Ib族的有用金属离子包括特别是铜，尤其是银。
根据本发明待稳定的有用的聚合物分散体或溶液包括含有任意量、少量或主要量的水分别作为分散介质和溶液介质的聚合物分散体或溶液，但条件是不使用调节剂或者使用不含硫醇基团的调节剂制备这些聚合物分散体或溶液。
通常聚合物含有不少于40重量％，特别优选不少于60重量％，最优选不少于80重量％来自所谓主单体的单元。
主单体选自(甲基)丙烯酸C1-C20-烷基酯类，含有最多20个碳原子的羧酸的乙烯基酯类，含有最多20个碳原子的苯乙烯类，烯属不饱和腈类，乙烯基卤化物，含有1-10个碳原子的醇的乙烯基醚类，含有2-8个碳原子以及1或2根双键的脂肪烃类，或者它们的混合物。
根据本发明，待稳定的有用的分散体和溶液包括特别是pH值为4.5～9并含有不饱和酯类，例如乙烯基酯类以及特别是丙烯酸酯类为主单体的那些。
特别地，含有C1-C10-烷基的(甲基)丙烯酸烷基酯类是适合的，如甲基丙烯酸甲酯，丙烯酸甲酯，丙烯酸正丁酯，丙烯酸乙酯和丙烯酸2-乙基己基酯。
(甲基)丙烯酸烷基酯类的混合物也适合。
有用的含有1-20个碳原子的羧酸的乙烯基酯类包括例如月桂酸乙烯酯，硬脂酸乙烯酯，丙酸乙烯酯，支链烷烃羧酸乙烯酯(Versaticsurevinyl-ester)和醋酸乙烯酯。
有用的苯乙烯类化合物包括乙烯基甲苯，邻甲基苯乙烯，对甲基苯乙烯，邻丁基苯乙烯，4-正丁基苯乙烯，4-正癸基苯乙烯和优选苯乙烯。腈类的例子有丙烯腈和甲基丙烯腈。
乙烯基卤化物为氯-，氟-或溴-取代的烯属不饱和化合物，优选氯乙烯和1，1-二氯乙烯。
有用的乙烯基醚类包括例如甲基乙烯基醚或者乙烯基异丁基醚。优选含有1-4个碳原子的醇的乙烯基醚类。
有用的含有2-8个碳原子和2根烯属双键的烃类包括丁二烯，异戊二烯和氯丁二烯，而有用的含有2-8个碳原子和1根双键的烃类包括例如乙烯或者丙烯。
优选的主单体为丙烯酸和甲基丙烯酸的C1-C10-烷基酯类，特别是丙烯酸和甲基丙烯酸的C1-C8-烷基酯类以及乙烯基酯类，尤其是醋酸乙烯酯，以及它们的混合物。
尤其优选丙烯酸甲酯，甲基丙烯酸甲酯，丙烯酸乙酯和醋酸乙烯酯，以及它们的混合物。
除了来自主单体的单元，自由基聚合的聚合物可以含有来自其他单体的单元，例如含有羧酸、磺酸或者膦酸基团的单体。优选羧酸基团。例如丙烯酸，甲基丙烯酸，衣康酸，马来酸以及富马酸也适用。优选甲基丙烯酸和丙烯酸。
有用的其他单体还包括例如含有羟基的单体，特别是(甲基)丙烯酸C1-C10-羟烷基酯，以及(甲基)丙烯酰胺。
有用的其他单体还包括单(甲基)丙烯酸苯氧基乙基乙二醇酯，丙烯酸缩水甘油酯，甲基丙烯酸缩水甘油酯，(甲基)丙烯酸氨基酯如甲基丙烯酸2-氨基乙酯。
有用的其他单体还包括交联单体和含有可水解的硅基团的单体。
在优选实施方案中，通过乳液聚合制备聚合物，因此聚合物为乳液聚合物。
但是，它们也可以在水、混合的水性/非水性溶剂或者非水性溶剂中通过溶液聚合，随后分散于水中制备。
乳液聚合采用离子型和/或非离子型乳化剂和/或保护胶体，例如聚乙烯基吡咯烷酮或者聚乙烯醇，或者稳定剂如表面活性化合物。
合适的保护胶体的详细说明可见Houben-weyl，Methoden derorganischen Chemie(有机化学方法)，第XIV/1卷，MakromolekulareStoffe，Georg-Thieme-Verlag，Stuttgart，1961，pp.411-420。合适的乳化剂包括阴离子型、阳离子型和非离子型乳化剂。作为伴生表面活性物质，优选仅使用乳化剂，它们的分子量(不同于保护胶体的分子量)通常低于2,000g/mol。当使用表面活性物质的混合物时，各组分当然必须相互相容，在有所怀疑的情况下可以用一些初步实验来检验相容性。优选阴离子型和非离子型乳化剂作为表面活性物质。常规的伴生乳化剂的实例有乙氧基化脂肪醇类(EO数3-50，烷基C8-C36)，乙氧基化一-、二-和三-烷基酚(EO数3-50，烷基C4-C9)，磺基琥珀酸二烷基酯的碱金属盐，和烷基硫酸酯(烷基C8-C12)的碱金属盐和铵盐，乙氧基化链烷醇(EO数4-30，烷基C12-C18)的碱金属盐和铵盐，乙氧基化烷基酚(EO数3-100，烷基C4-C9)的碱金属盐和铵盐，烷基磺酸(烷基C12-C18)的碱金属盐和铵盐以及烷芳基磺酸(烷基C9-C18)的碱金属盐和铵盐。
其他适合的乳化剂为下式II的化合物 其中R和R’为氢原子或C4-C14-烷基，但不同时为氢原子，X和Y可以为碱金属离子和/或铵离子。R和R’优选为含有6-18个碳原子的线形或支化烷基，或者氢原子，特别优选含有6、12或16个碳原子，而且它们不同时为氢原子。X和Y优选钠离子，钾离子或铵离子，尤其优选钠。非常有利的化合物II是其中X和Y为钠，R为支化C12-烷基，以及R’为氢原子或R的那些。在许多情况下，采用含有50-90重量％的单烷基化产品的工业级混合物，例如Dowfax2 A1(Dow Chemical Company的商标)。
合适的乳化剂也可参见Houben-Weyl，Methoden der organischenChemie，第14/1卷，Makromolekulare Stoffe，Georg Thieme Verlag，Stuttgart，1961，PP.192-208。
商用乳化剂的例子有Dowfax2 A1，EmulanNP 50，DextrolOC50，Emulgator 825，Emulgator 825 S，EmulanOG，TexaponNSO，Nekanil904 S，LumitenI-RA，Lumiten E 3065，Disponil FES 77，Lutensol AT 18，Steinapol VSL，Emulphor NPS 25。
以待聚合的单体为基准，通常表面活性物质的使用量为0.1-10重量％。
用于乳液聚合的水溶性引发剂的实例为过二硫酸的铵盐和碱金属盐，例如过二硫酸钠，过氧化氢或者有机过氧化物，例如叔丁基氢过氧化物。
氧化-还原引发剂体系也适用，其由至少一种通常为无机还原剂和无机或有机氧化剂组成。
氧化组分包括例如以上提到的用于乳液聚合的引发剂。
还原组分包括例如抗坏血酸。氧化-还原引发剂体系可以与可溶性金属化合物一起使用，其中金属成分可以以多种价态存在。
常规的氧化-还原引发剂体系包括例如抗坏血酸/硫酸亚铁，连同过二硫酸钠或过氧化氢。各组分，例如还原组分，也可以为混合物。
上面提到的化合物大多以水溶液的形式使用，下限浓度通过分散体中可接受的水量确定，上限浓度通过相关化合物在水中的溶解度确定。一般地，以溶液为基准，浓度为0.1-30重量％，优选0.5-20重量％，尤其优选1.0-10重量％。
以待聚合的单体为基准，引发剂的用量通常为0.1％-10重量％，优选0.5-5重量％。也可以在乳液聚合过程中使用多种不同引发剂。
聚合反应可以使用调节剂，例如以待聚合的单体为基准，用量为0-5重量％，优选0-0.8重量％。可用的调节剂已经在例如DE-A 197 12 247的第4页中提到了。但是，不能使用含有硫醇基团的调节剂，例如叔丁基硫醇、巯基乙酸乙基己酯、巯基乙醇、巯基丙基三甲氧基硅烷或者叔十二烷基硫醇。
待赋予抗细菌和杀真菌性能的聚合物的乳液聚合反应通常在30～130℃，优选50～90℃下进行。聚合介质可以仅仅包括水或者包括水和水混溶性液体如甲醇的混合物。优选仅使用水。乳液聚合可以分批方式进行，或者以一种加料过程进行，该过程包括逐级或者梯度程序。优选加料过程，其中加入一些聚合批料作为初始料，并将其加热至聚合温度，之后初步聚合，然后在连续聚合的过程中向聚合区供入聚合批料的剩余物，供入方式为连续供入、逐级供入或者在一个浓度梯度下而且通常通过多个空间上分开的进料流供入，其中一股或多股进料流含有纯的单体或者乳化形式的单体。
本领域具有普通水平的技术人员对在自由基水乳液聚合过程中向聚合反应器中加入引发剂的方法已经熟悉。可以将引发剂全部包含在初始料中加入聚合反应器，或者在自由基水乳液聚合过程中以其消耗速率分批或者连续地加入。在每一情况中，如本领域具有普通水平的技术人员所熟悉的，这将不仅取决于引发剂体系的化学特性，而且还取决于聚合温度。优选在初始料中包含部分引发剂，并将剩余引发剂以其消耗速率供入聚合区。
为了除去残余单体，通常甚至在实际乳液聚合结束后，即单体转化率至少为95％以后，添加引发剂。
对采用加料过程的情况，各组分可以从反应器上部加入、从侧面加入或者从下部通过反应器底部加入。
乳液聚合制得聚合物水分散体，其固含量一般为15-75重量％，优选30-50重量％。
聚合物粘合剂或者乳液聚合物的玻璃化转变温度优选为-60℃～+100℃，特别优选为-20℃～+60℃，尤其优选为-10℃～+50℃。
玻璃化转变温度可以通过常规方法如差示热分析法或者差示扫描量热法来测定(参见例如ASTM 3418/82，“中点温度”)。
这样由分散体或者溶液制备聚合物，聚合物可以含有例如25-85％的水分别作为分散介质或者溶液介质。
分散体或溶液优选含有50-70重量％的水。
用电化学方法将金属离子，优选银离子，引入分散体或溶液中。采用常规设备完成此过程，该设备中电流流过银电极且待加银的水性基体在通过电极之间时用作电解质。
加银主要有两种方法。(a)预先以所需浓度将随后用于聚合反应的水加银，或者优选(b)向已经制备好的聚合物中添加银离子。
在(b)的情况下，选择所有条件(电流强度，电极表面积，流速)，以使电极间单位体积中银离子的平均局部浓度不超过5ppm，优选2ppm。为了获得所需的最终浓度而不使局部浓度过量，有利的是再一次或者重复地将加银的分散体和溶液通过该设备。但是也可以仅处理部分分散体料流，再把这部分处理过的料流与未处理的料流混合。
可用的设备包括例如来自Katadyn(Wallisellen，瑞士)的Elektro-Katadyn设备。
实施例a)聚合物的制备聚合物1将500g完全去离子水，3.5g十二烷基硫酸钠和50g原料1的溶液加热至80℃，之后与7.5g过二硫酸钠(7％浓度的水溶液)混合，然后在80℃下在2小时内连续与原料1和2混合。
原料1500g完全去离子水23g乙氧基化壬基酚(100个EO单元)7g十二烷基硫酸钠(15％浓度的水溶液)370g丙烯酸乙酯160g甲基丙烯酸甲酯原料221g过二硫酸钠(2.5％浓度的水溶液)之后补充聚合2小时，冷却至室温，将其依次与0.2g过氧化氢(浓度30％)在9g完全去离子水中的溶液，0.3g抗坏血酸和0.5g硫酸亚铁(1％浓度的水溶液)在24g完全去离子水中的溶液进行混合。然后通过加入焦磷酸钠(3％浓度的水溶液)和氢氧化钠(10％浓度的水溶液)调节pH值至7.5。
聚合物2重复聚合物1的流程，但条件是原料1含有10g异丙醇作为调节剂。
b)引入银的方法b1)直接电化学方法将银引入分散体中将待与银离子混合的分散体流经一个带有Katadyn Produkte AGCH-8304 Wallisellen生产的EK4 Electro-Katadyn型加银装置和泵的设备。为了获得需要的银剂量，必须确定泵的流速。待设定的加银电流由该流速和需要的银剂量计算得到。这可以用法拉第公式计算。
1A=^4gAg+/h]]>1mA=^4mgAg+/h]]>计算示例流速 2m3/h需要的银剂量(Ag) 0.2ppm(0.2mg/l)用于2m3实施例1的分散体的银 400mg1mA=^4mgAg+/h]]>加银电流 100mA(4004＝100)设定计算得到的加银电流，再用泵使实施例1的分散体通过Electro-Katadyn EK-4单元。一旦将产物泵送通过Electro-Katadyn单元，便接通加银电流并将分散体与所需用量的银混合。聚合物1的分散体与0.2、0.5、1ppm的银混合。
以同样方法处理分散体2。
b2)将银引入用于制备分散体的水中重复聚合物1的制备过程，但是通过(c)中描述的电化学方法将1ppm的银离子引入所用的完全去离子水中。
c)测试方法用0.2ml各微生物悬浮液(大肠杆菌、铜绿假单胞菌、金黄色葡萄球菌、白假丝酵母、黑曲霉)接种各20g的聚合物1和聚合物2，均化，这样就得到了含有1.8～3.4×105个微生物的接种物。
分别立即、14天后和28天后测定微生物的数量。结果显示于下面的表1-7中。
表1
评价根据微生物研究结果，保护效果满足Ph.Eur.3，2000中有关口服制剂的要求。
表2
评价根据微生物研究结果，保护效果满足Ph.Eur.3，2000中有关口服制剂的要求。
用5种不同的实验微生物进行重复接种，即在微生物死亡后再接种，通过采用c)中描述的测试方法，对含有0.5ppm银的聚合物1的分散体得到以下结果。
表3
评价根据微生物研究结果，保护效果满足Ph.Eur.3，2000中有关口服制剂的要求。
表4
评价根据微生物研究结果，第二次接种后的保护效果充分。
n.a.＝不可测定表5
评价根据微生物研究结果，第三次接种后的保护效果充分。
表6
评价根据微生物研究结果，第四次接种后的保护效果充分。
表7
评价根据微生物研究结果，第五次接种后的保护效果充分。
d)制剂的生产用于骨架片的颗粒将聚合物含量为30％和银含量为0.4ppm的分散体2用作流动床造粒机中的造粒流体以生产用于骨架片的颗粒。进行此目的应用不需要另行稀释或配制。
颗粒的制备首先向流化床造粒机(例如Glatt WSG 15设备)中加入3.5kg扑热息痛粉末作为活性物质以及1.7kg单水乳糖作为填充剂，用5.67升上述分散体进行喷雾使初始料颗粒化。随后干燥至残余水含量＜2％。
设定下面的喷雾和干燥条件
所得颗粒是自由流动的且可以在本技术领域中的常规条件下压制成骨架片。
片剂包衣用含有0.2ppm银的分散体1配制用于包衣片剂核的下述配方，并通过喷雾进行施涂。
喷雾配方的组成
喷雾配方的制备首先将甘油三醋酸酯溶于1100g水中。逐步加入分散体，并以恒定搅拌使混合物均化。
单独将Kollidon30成分溶于340g水中，再将该溶液与二氧化钛和滑石混合，随后用均化器如Ultraturrax处理。最后将获得的颜料悬浮液搅入带有增塑剂的分散体中，并在下述条件下喷雾在片剂核上。
经干燥后获得的白色片剂包衣是绝对均质的，而且没有裂纹或其他任何缺陷。
权利要求
1.通过元素周期表Ib族的金属离子赋予抗细菌和杀真菌性能的聚合物分散体或溶液，其特征在于a)不使用硫醇类调节剂制备所述聚合物分散体或溶液，b)用电化学方法引入所述金属离子以及c)不存在有效量的有机生物杀伤剂。
2.根据权利要求1中所述的聚合物分散体或溶液，其中d)Ib族的金属离子含量少于1ppm。
3.根据权利要求1中所述的聚合物分散体或溶液，其中该分散体或溶液的介质主要为水。
4.根据权利要求1中所述的聚合物分散体或溶液，其特征在于pH值为4.5-9。
5.根据权利要求1中所述的聚合物分散体或溶液，其特征在于将所述金属离子引入已制备好的聚合物分散体或溶液中。
6.根据权利要求1中所述的聚合物分散体或溶液，使用其中在聚合前引入所述金属离子的水进行制备。
7.根据权利要求1中所述的聚合物分散体或溶液，其中所述金属离子为银离子。
8.根据权利要求1中所述的聚合物分散体或溶液，其特征在于金属离子的含量少于0.6ppm。
9.药物或化妆品制剂，包含如权利要求1中所述的聚合物分散体或溶液。
全文摘要
本发明涉及通过元素周期表Ib族的金属离子赋予抗细菌和杀真菌性能的聚合物分散体或溶液。根据本发明，a)不使用硫醇类调节剂制备所述聚合物分散体或溶液，b)用电化学方法引入所述金属离子以及c)不存在有效量的有机生物杀伤剂。
文档编号A61K8/63GK1494569SQ02805634
公开日2004年5月5日 申请日期2002年2月14日 优先权日2001年2月27日
发明者M·安格尔, B·富斯内格尔, S·格伯特, M 安格尔, 鼓诟穸 申请人:巴斯福股份公司