专利名称：一种含有薏苡仁油及鸦胆子油复合纳米乳剂的制备工艺及配方的制作方法
技术领域：
本发明涉及医药技术领域，确切地说它是一种含有薏苡仁油及鸦胆子油复合纳米乳剂的制备工艺及配方。
它可以制备成一种抗肿瘤的中药乳液制剂、复合纳米乳剂，脂质体、粉针剂。给药途径为静脉给药、口服、灌注等。特别是涉及一种有天然药物提取配伍而成的抗肿瘤乳液制剂，还涉及该乳液制剂复合纳米乳剂，脂质体、粉针剂的制备方法。
背景技术：
癌症是目前人们尚未征服的几种严重危害人类身体健康几种恶性疾病之一，特别是肝癌，是当今世界上发病率最高的几种病症之一，每年夺走成千上万人的生命，至今尚无根治的良药。目前通常采用化学疗法治疗，但是治愈率不高，并且副作用较大，治疗过程中患者非常痛苦。中药百多宁注射乳剂以鸦胆子油及薏苡仁油复方为模型药物，制备成亚微乳剂。用于肿瘤病人的化疗及根除术后复发的预防。通过纳米分散技术使其成为亚微乳的分散体系，以克服现有粗分散系物理稳定性差、临床使用安全性低的缺点。
薏苡仁为禾本科植物薏苡的干燥种仁，自古就有薏苡仁治疗疾病、健身延年的记载，国外在六十年代已开始对薏苡仁中抗癌、增强免疫、提供能量营养的有效成分薏苡仁油的研究。薏苡油中的中性油脂具有增强机体免疫功能，提供能量营养、治疗心血管系统疾病、抑制恶性肿瘤的作用。对人体结肠癌、肝癌、肺癌等均有一定的治疗效果。
鸦胆子系苦木科植物鸦胆子的种子，味极苦，性寒，有毒，用来治疗胸痞满，瘴气等。早在80年代初，我国的药学工作者就已成功的开发了鸦胆子静脉注射乳，治疗肝癌，但是其粒径范围在1微米左右。中国专利号91109106公开了一种名称为“中药希露液的生方法及其生产设备”的发明专利，它以鸦胆子、木贼、鱼腥草、苦参、紫草、地丁、鼠妇、老鹳草、皮杖、冰片为原料，通过用有机溶剂石油醚提取鸦胆子油，其配方与本发明完全不同，中国专利申请号94114957公开了一种名称为“希露消疣液”的发明专利，它以鸦胆子油、香叶油、薏仁米等为原料制备的治疗尖锐湿疣药物，配方与本发明目的均完全不同，中国专利号97118344公开了一种名称为“复特康中药乳剂及其制备方法”的发明专利，它是以薏苡仁油，鸦胆子油、豆磷脂、纯甘油和注射用水组成的乳液制剂，可静脉给药，它的配方范围与乳剂的粒径范围与本发明完全不同。作用和效果与本发明也完全不同。
发明内容
本发明的目的在于提供一种由天然药物制成的一种含有薏苡仁油及鸦胆子油复合纳米乳剂的制备工艺及配方。采用SFECO2提取的提取物配伍而成的具有抗肿瘤功能的乳液制剂、复合纳米乳剂、脂质体、粉针剂。并提供一种亚微静脉注射乳剂、复合纳米乳剂，脂质体、粉针剂的制备方法，将亚微静脉注射乳剂粒径控制在0.1～0.8微米，但最佳粒度范围应控制在0.5微米以下。将复合纳米乳剂的粒径范围控制在200纳米以下复合脂质体的粒径范围控制在0.1～5.0微米，最佳粒径范围应在1.0微米左右。它包括薏苡仁油、鸦胆子油、豆磷脂、纯甘油和注射用水，其特征在于以上述药理成分可制备成复合乳剂、复合纳米乳剂、脂质体、粉针剂，给药途径为静脉给药、口服、灌注等。每100毫升乳液中含意苡仁油5.0～15.0克、鸦胆子油5.0～15.0克、豆磷脂0.8～1.6克、纯甘油2.0～3.0克、余为注射用水，其注射乳液中的粒径范围应在0.1～0.8微米。上述乳液还可加入泊洛沙姆和山梨醇制备成复合纳米乳剂，其组成为每100毫升乳液中含薏苡仁油0.1～15.0克、鸦胆子油0.1～15.0克、豆磷脂0.8～3.0克、纯甘油2.0～5.0克、泊洛沙姆188 1.0～4.0克、山梨醇1.0～5.0克、余为注射用水，其粒径范围在200纳米以下，属于静脉注射纳米乳剂。上述乳液还可制备成脂质体，复合脂质体组成为每100毫升乳液中含薏苡仁油0.1～15.0克、鸦胆子油0.1～15.0克、豆磷脂0.8～3.0克、胆固醇1.0～5.0克、余为注射用水。上述复合脂质体的粒径范围应在0.1～5.0微米。上述乳液还可制备成复合粉针剂，其组成为薏苡仁油0.1～15.0克、鸦胆子油0.1～15.0克、余为β-羟丙基环糊精。上述薏苡仁油及鸦胆子油复合纳米乳剂的制备工艺，其特征在于注射乳剂及复合纳米乳剂，脂质体、粉针剂中所含薏苡仁油及鸦胆子油均采用超临界SFECO2提取技术，并对其进行精制，使其达到注射用油的标准。注射乳剂的制备方法包括以下步骤(1)将处方量的豆磷脂、甘油与预热至80℃的适量注射用水进行混合，转入组织捣碎机内，以每分钟20000转搅拌3分钟，反复3次，直至豆磷脂均匀分散；(2)于上述分散液中，加入处方量的预热至80℃的薏苡仁油、鸦胆子油，转入组织捣碎机内，以每分钟20000转搅拌3分钟，反复3次，直至薏苡仁油、鸦胆子油均匀分散；(3)取上述初乳加入预热至80℃的注射用水使达全量，转移至高压乳匀机内，匀化3次，取样镜检，至油滴在0.5微米以下；(4)取上述乳剂灌封于50毫升输液瓶中，充氮，105℃下灭菌45分钟。百多宁中药注射乳剂的组成规格为10～20毫升和50～250毫升。薏苡仁油及鸦胆子油复合脂质体的制备方法为先将胆固醇超声分散于乙醇中，60℃水浴加热，加入磷脂搅拌成不透明的粘稠溶液，在搅拌下滴入药物，搅拌2～3分钟，加秒量水稀释，随后在搅拌下缓慢加水至全量，超声4分钟即得。薏苡仁油及鸦胆子油复合粉针剂的制备方法为取适量的β-羟丙基环糊精将薏苡仁油及鸦胆子油包合，后分散于葡萄糖溶液中在喷雾冷冻干燥，以甘露醇为支撑剂。
超临界提取油的精制过程植物油置水浴上加热，滴加5％～10％醇制NaOH溶液，中和游离脂肪酸，至酚酞指示液显红色为止。分离除油液，反复加注射用水煮洗，除去已皂化过的肥皂及过剩的碱，至油液澄明为止。分离出油液，加0.5％活性炭，加热煮沸15分钟，趁热过滤，分离油液，加注射用水蒸汽除臭，再分油液，加无水CaCl2脱水，静置6～12小时，过滤即成。
精制后的鸦胆子油和薏苡仁油酸值符合注射用油的要求，静脉注射后对人体造成的毒性很小。
本发明的天然药物提取物中药乳剂的组成为每100毫升乳液中含薏苡仁油 5.0～15.0克 鸦胆子油 5.0～15.0克豆磷脂0.8～1.6克纯甘油2.0～3.0克余为注射用水其优选组成为每100毫升乳液中含薏苡仁油 5.0克鸦胆子油 5.0克豆磷脂1.5克纯甘油1.5克余为注射用水本发明的优点是研究的模型药物鸦胆子油乳剂和薏苡仁油乳剂均有较好的抗癌效果，且作用机制明确。前者通过抑制癌细胞内DNA的生物合成而发挥抗肿瘤作用，后者通过改变宿主对肿瘤细胞的生物应答而起抗肿瘤、抗恶病质作用因为二者的抗肿瘤作用机制不同。所以根据药理学原理将二者组成复方应用可发挥协同作用，增效减毒。
鸦胆子油薏苡仁油经加水形成油/水型乳液后可与水混合，故可供静脉滴注。由于分散相表面积大，吸收迅速，同时人体网状内皮系统有吞噬外来异物的作用，鸦胆子油乳与薏苡仁有如通过人体静脉进入体内，油滴就作为异物被贮留在网状内皮细胞的丰富部位，使药物浓度大为提高，达到疗效高，药效长以及副作用小的目的。将药物进一步分散后使其粒径进一步减小达到纳米水平分散(＜400nm)，制备成更为稳定的亚微乳分散系，此类分散系具有许多物理化学及生物学上的优点。所选用的薏苡仁油为超临界提取物并进行进一步精制，味淡黄色透明油状液体，其主要成分为甘油三酯，甘油二酯，甘油单酯，按脂肪油检测，其理化常数为(20度)比重为0.915～0.918，折光率为1.470～1.475，酸价不大于0.2，碘价为95.00～107.00，皂化价为185.00～195.00。
所选用的鸦胆子油为超临界提取物并进行进一步精制，味淡黄色透明油状液体，其主要成分为甘油三酯，甘油二酯，甘油单酯，按脂肪油检测，其理化常数为(20度)比重为0.9061～0.9110，折光率为1.4670～1.4685，酸价不大于0.2，碘价为85.00～88.00，皂化价为186.00～195.00。
由于鸦胆子油、薏苡仁油系静脉给药，应选用在人体内无毒，具有高效的乳化能力，且化学性质稳定的乳化剂。经多次反复试验，选用精制的豆磷脂为乳化剂，其主要含有卵磷脂。多元醇甘油作为辅助稳定剂，并作为等渗调节剂。经试验，采用含量在97％以上的药用级甘油作为等渗调节剂，能达到最佳效果。
本乳剂要求油滴90％以上为小与0.5微米的乳滴，可通过激光散射法测定本乳剂的油滴大小的分布，经测定，通过上述方法制得的百多宁注射乳剂乳滴90％以上小于0.5微米。
具体实施例方式实施例1(复合纳米乳)取15克豆磷脂、25克甘油与预热至80℃的适量注射用水进行混合，转入高速组织捣碎机内，以每分钟20000转搅拌3分钟，反复3次，直至豆磷脂均匀分散；于上述分散液中，加入预热至80℃的薏苡仁油100克、鸦胆子油100克，转入高速组织捣碎机内，以每分钟20000转搅拌3分钟，反复3次，直至薏苡仁油、鸦胆子油均匀分散；取上述初乳加入预热至80℃的注射用水使达全量1000毫升，转移至高压乳匀机内，匀化3次，取样镜检，至油滴在0.5微米以下；取上述乳剂灌封于50毫升输液瓶中，充氮，105℃下灭菌45分钟。
实施例2(复合微乳)取泊洛沙姆40克、山梨醇20克、豆磷脂15克和纯甘油30克与预热至80℃的适量注射用水用高速分散均质机进行分散混合；(2)于上述分散液中，加入预热至80℃的薏苡仁油50克、鸦胆子油50克，用高速分散均质机进行分散混合，直至薏苡仁油、鸦胆子油均匀分散；(3)将上述分散液用超声探头进一步分散，超声3分钟，制得初乳，加入预热至80℃的注射用水使达全量1000毫升，再超声3分钟，转移至高压纳米均质机内，匀化3次。
实施例3(薏苡仁油及鸦胆子油复合脂质体的复合微乳)(1)取处方量的泊洛沙姆、山梨醇、豆磷脂和纯甘油与预热至80℃的适量注射用水用高速分散均质机进行分散混合；(2)于上述分散液中，加入处方量的预热至80℃的薏苡仁油、鸦胆子油，用高速分散均质机进行分散混合，直至薏苡仁油、鸦胆子油均匀分散；(3)将上述分散液用超声探头进一步分散，超声3分钟，制得初乳，加入预热至80℃的注射用水使达全量，再超声3分钟，转移至高压纳米均质机内，匀化3次。
实施例4(注射乳剂)注射乳剂的另一制备方法包括以下步骤(1)将处方量的豆磷脂、甘油与预热至80℃的适量注射用水用高速分散均质机进行分散混合，以每分钟20000转搅拌3分钟，反复3次，直至豆磷脂均匀分散；(2)于上述分散液中，加入处方量的预热至80℃的薏苡仁油、鸦胆子油，用高速分散均质机进行分散混合，以每分钟20000转搅拌3分钟，反复3次，直至薏苡仁油、鸦胆子油均匀分散；(3)将上述分散液用超声探头进一步分散，超声3分钟，制得初乳，加入预热至80℃的注射用水使达全量，再超声3分钟，转移至高压纳米均质机内，匀化3次，取样镜检，至油滴在0.5微米以下；(4)取上述乳剂灌封于50毫升输液瓶中，充氮，105℃下灭菌45分钟。
实施例5(复合脂质体)先将胆固醇10克超声分散于乙醇中，60℃水浴加热，加入磷脂10克搅拌成不透明的粘稠溶液，在搅拌下滴入薏苡仁油10克、鸦胆子油10克，搅拌2～3分钟，加少量水稀释，随后在搅拌下缓慢加水至全量1000毫升，超声4分钟即得。
实施例6(复合粉针剂)取β-羟丙基环糊精60克将薏苡仁油10克及鸦胆子油克包合，后分散于葡萄糖溶液1000毫升中，再喷雾冷冻干燥，以甘露醇为支撑剂。
权利要求
1.一种含有薏苡仁油及鸦胆子油复合纳米乳剂的制备工艺及配方，它包括薏苡仁油、鸦胆子油、豆磷脂、纯甘油和注射用水，其特征在于以上述药理成分制备的复合纳米乳剂、复合微乳、脂质体、粉针剂，给药途径为静脉给药、口服、灌注等。
2.根据权利要求1所述的一种含有薏苡仁油及鸦胆子油复合纳米乳剂，其特征在于每100毫升乳液中含意苡仁油5.0～15.0克、鸦胆子油5.0～15.0克、豆磷脂0.8～1.6克、纯甘油2.0～3.0克、余为注射用水，其注射乳液中的粒径范围应在0.1～0.8微米。
3.根据权利要求1所述的一种含有薏苡仁油及鸦胆子油复合纳米乳剂，其特征在于上述乳液还可加入泊洛沙姆和山梨醇制备成复合微乳，其组成为每100毫升乳液中含薏苡仁油0.1～15.0克、鸦胆子油0.1～15.0克、豆磷脂0.8～3.0克、纯甘油2.0～5.0克、泊洛沙姆188 1.0～4.0克、山梨醇1.0～5.0克、余为注射用水，其粒径范围在200纳米以下，属于静脉注射微乳。
4.根据权利要求1所述的一种含有薏苡仁油及鸦胆子油复合纳米乳剂，其特征在于上述乳液还可制备成复合脂质体，复合脂质体组成为每100毫升乳液中含薏苡仁油0.1～15.0克、鸦胆子油0.1～15.0克、豆磷脂0.8～3.0克、胆固醇1.0～5.0克、余为注射用水，其复合脂质体的粒径范围应在0.1～5.0微米。
5.根据权利要求1所述的一种含有薏苡仁油及鸦胆子油复合纳米乳剂，其特征在于上述乳液还可制备成复合粉针剂，其组成为薏苡仁油0.1～15.0克、鸦胆子油0.1～15.0克、余为β-羟丙基环糊精。
6.一种如权利要求1所述的一种含有薏苡仁油及鸦胆子油复合纳米乳剂的制备工艺，其特征在于注射乳剂及复合纳米乳剂，脂质体、粉针剂中所含薏苡仁油及鸦胆子油均采用超临界SFECO2提取技术，并对其进行精制，使其达到注射用油的标准。
7.根据权利要求6所述的一种含有薏苡仁油及鸦胆子油复合纳米乳剂的制备工艺，其特征在于注射乳剂的制备方法包括以下步骤(1)将处方量的豆磷脂、甘油与预热至80℃的适量注射用水进行混合，转入组织捣碎机内，以每分钟20000转搅拌3分钟，反复3次，直至豆磷脂均匀分散；(2)于上述分散液中，加入处方量的预热至80℃的薏苡仁油、鸦胆子油，转入组织捣碎机内，以每分钟20000转搅拌3分钟，反复3次，直至薏苡仁油、鸦胆子油均匀分散；(3)取上述初乳加入预热至80℃的注射用水使达全量，转移至高压乳匀机内，匀化3次，取样镜检，至油滴在0.5微米以下；(4)取上述乳剂灌封于50毫升输液瓶中，充氮，105℃下灭菌45分钟。
8.根据权利要求6所述的一种含有薏苡仁油及鸦胆子油复合纳米乳剂的制备工艺，其特征在于注射乳剂的另一制备方法包括以下步骤(1)将处方量的豆磷脂、甘油与预热至80℃的适量注射用水用高速分散均质机进行分散混合，以每分钟20000转搅拌3分钟，反复3次，直至豆磷脂均匀分散；(2)于上述分散液中，加入处方量的预热至80℃的薏苡仁油、鸦胆子油，用高速分散均质机进行分散混合，以每分钟20000转搅拌3分钟，反复3次，直至薏苡仁油、鸦胆子油均匀分散；(3)将上述分散液用超声探头进一步分散，超声3分钟，制得初乳，加入预热至80℃的注射用水使达全量，再超声3分钟，转移至高压纳米均质机内，匀化3次，取样镜检，至油滴在0.5微米以下；(4)取上述乳剂灌封于50毫升输液瓶中，充氮，105℃下灭菌45分钟。
9.根据权利要求7所述的一种含有薏苡仁油及鸦胆子油复合纳米乳剂的制备工艺，其特征在于薏苡仁油及鸦胆子油复合脂质体的复合微乳的制备方法为(1)取处方量的泊洛沙姆、山梨醇、豆磷脂和纯甘油与预热至80℃的适量注射用水用高速分散均质机进行分散混合；(2)于上述分散液中，加入处方量的预热至80℃的薏苡仁油、鸦胆子油，用高速分散均质机进行分散混合，直至薏苡仁油、鸦胆子油均匀分散；(3)将上述分散液用超声探头进一步分散，超声3分钟，制得初乳，加入预热至80℃的注射用水使达全量，再超声3分钟，转移至高压纳米均质机内，匀化3次。
10.根据权利要求7所述的一种含有薏苡仁油及鸦胆子油复合纳米乳剂的制备工艺，其特征在于薏苡仁油及鸦胆子油复合脂质体的制备方法为先将胆固醇超声分散于乙醇中，60℃水浴加热，加入磷脂搅拌成不透明的粘稠溶液，在搅拌下滴入药物，搅拌2～3分钟，加少量水稀释，随后在搅拌下缓慢加水至全量，超声4分钟即得。
11.一种如权利要求7所述的一种含有薏苡仁油及鸦胆子油复合纳米乳剂的制备工艺，其特征在于薏苡仁油及鸦胆子油复合粉针剂的制备方法为取适量的β-羟丙基环糊精将薏苡仁油及鸦胆子油包合，后分散于葡萄糖溶液中在喷雾冷冻干燥，以甘露醇为支撑剂。
全文摘要
本发明是一种含有薏苡仁油及鸦胆子油复合纳米乳剂的制备工艺及配方，它具有较好的抗癌效果，且作用机制明确。它包括薏苡仁油、鸦胆子油、豆磷脂、纯甘油和注射用水，以上述药理成分制备的复合乳剂、复合纳米乳剂、脂质体、粉针剂，给药途径为静脉给药、口服、灌注等。每100毫升乳液中含意苡仁油5.0～15.0克、鸦胆子油5.0～15.0克、豆磷脂0.8～1.6克、纯甘油2.0～3.0克、余为注射用水，其注射乳液中的粒径范围应在0.1～0.8微米。注射乳剂及复合纳米乳剂，脂质体、粉针剂中所含薏苡仁油及鸦胆子油均采用超临界SFECO
文档编号A61P35/00GK1440782SQ0311131
公开日2003年9月10日 申请日期2003年3月28日 优先权日2003年3月28日
发明者唐星, 丁怡, 吴英良 申请人:沈阳药科大学