一种治疗慢性胃炎的药物及其制备方法

专利名称：一种治疗慢性胃炎的药物及其制备方法
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本发明涉及一种治疗慢性胃炎的药物，具体涉及一种以中草药为原料制备的中成药，本发明还涉及该药物的制备方法。
慢性胃炎(chronic gestritis)系指不同病因引起的胃粘膜的慢性炎症或萎缩性病变，其实质是胃粘膜上皮遭受反复损害后，由于粘膜特异的再生能力，以致粘膜发生改建，且最终导致不可逆的固有胃腺体的萎缩，甚至消失。本病十分常见，约占接受胃镜检查病人的80～90％，男性多于女性，随年龄增长发病率逐渐增高。慢性胃炎的临床表现缺乏特异性，症状的轻重与胃粘膜的病变程度并非一致。大多数病人常无症状或有程度不同的消化不良症状如上腹隐痛、食欲减退、餐后饱胀、反酸等。萎缩性胃炎患者可有贫血、消瘦、舌炎、腹泻等，个别病人伴粘膜糜烂者上腹痛较明显，并可有出血。
由于慢性胃炎不仅发病率高，而且常反复发作，经久不愈，甚则持续终身，加之慢性萎缩性胃炎作为一种癌前状态，其患胃癌的机率较正常人高3～4倍，癌变率为2.55～7.46％，因此不仅严重影响病人的身体健康，而且对许多病人造成巨大的心理压力。然而，到目前为止，西医对慢性胃炎尚无特效疗法，主张进食无刺激性食物，给予胃粘膜保护剂、胃动力药、制酸剂、HP阳性者给予抗生素等。
本发明的另一目的在于提供该药物的制备方法。
本发明提供的一种治疗慢性胃炎的药物，由下述重量配比的中药原料制成延胡索8～12佛 手3～7五灵脂3～7大 黄3～7 莪 术2～5白屈菜4～8砂 仁1～5 白 术3～7甘 草1～3。
上述用于治疗慢性胃炎的药物，可以制成药剂学上所说的多种剂型，如胶囊、片剂、注射液或散剂。
将上述重量配比的原料制成本发明药物的方法，包括以下步骤(1)取延胡索粉碎成粗粉与白屈菜混合，用70～80％乙醇回流提取，回收乙醇并浓缩，调pH至2～3，静置、滤过，滤液再调至中性，经减压浓缩、真空干燥，得延胡索和白屈菜醇提干膏；(2)取大黄用70～80％乙醇经回流提取、减压回收和浓缩、真空干燥，制得大黄醇提干膏；(3)取佛手、五灵脂、莪术、砂仁、白术和甘草六味药，加水煎煮，同时收集挥发油备用，水煎液经浓缩、醇沉、回收和减压浓缩、真空干燥，制得佛手等水提干膏；(4)取上述挥发油缓缓加入β-CD饱和水溶液中，经加热搅拌、冷藏、滤过、干燥，制得挥发油β-CD包结物；(5)取上述延胡索和白出菜醇提干膏、大黄醇提干膏、挥发油β-CD包结物和佛手等水提干膏混合粉碎成细粉，装胶囊，即制得本发明胶囊剂。
本发明药方组方合理，严谨科学，为行之有效的中药配方。本方治证，乃气滞血瘀阻所致。方中延胡索，辛，苦，温。归心、肝、脾经。为活血行气止痛之要药，其功既能入血分以活血祛瘀，又能入气分以行气散滞，尤以止痛效用卓著。《本草纲目·卷十三·延胡索》有“专治一身上下诸痛，用之中的，妙不可言”之说，以示其应用广泛。临床上凡气滞血瘀所致的胃脘作痛、胸腹诸痛、经行腹痛及四肢疼痛，皆可应用。在此用为君药。佛手，辛，苦，温。归肝、脾、胃、肺经。其气清香而不烈、性温而不峻，即能疏理脾胃气滞，又可舒肝解郁、行气止痛，故可用于脾胃气滞所致之脘腹胀满、嗳呃、呕吐等症。五灵脂，苦，甘，温。归肝经。功能活血止痛。其专入血分，长于通利血脉，散瘀止痛，是一味治疗瘀滞诸痛的要药。《太平惠民和剂局方》中的失笑散，即以本药与蒲黄配伍，治疗瘀血诸痛。大黄，苦、寒。归脾，胃，大肠经。有良好的活血祛瘀作用，使离经之血，从下排出，同时又有泻火止血之功，近年临床应用单味大黄粉治疗上消化道出血，取得了满意疗效。莪术，辛，苦，温。归肝、脾经。既能行气止痛，又能破血祛瘀，尚有消食积之功。与不同药物配伍可治疗食积气滞之脘腹疼痛和脾虚不运之脘腹胀痛。白屈菜，苦、凉。具有显著的镇痛功效。上五味助君药以加强行气、活血、止痛之功，共为臣药。砂仁，辛、苦、甘，温。归脾、胃经。有行气化湿、醒脾健胃之功，凡脾胃气滞、湿阻所致的脘腹胀痛，不思饮食，呕吐泄泻等，均可应用。白术，苦、甘，温。归脾、胃经。有良好的补气健脾作用。能从根本上改善脾胃气虚，运化失常之病机，与砂仁共为佐药。甘草，甘，平。归脾、胃、肺、心经。既能补脾益气，又能缓急止痛，还有缓和药性，调和诸药之功。用为使药。诸药合用，共奏理气活血，和胃止痛之功效，故气滞血瘀之胃痛诸症可解。
本发明药物具有理气化瘀、和胃止痛之功效，主治气滞血瘀型胃脘痛。症见胃脘胀痛或刺痛，病久拒按，得嗳气或矢气则舒，食后或入夜痛重，情绪郁怒则发作，腹胀纳差，大便不畅，舌质紫暗，或有瘀点瘀斑，苔白，脉弦涩。可用于慢性浅表性胃炎和慢性萎缩性胃炎见上述证候者。临床试用后，作用迅速，效果显著，无不良反应。
下面通过实施例及毒理药理实验结果对本发明作进一步说明。
取上述延胡索等醇提干膏、大黄醇提干膏、挥发油β-CD包结物和佛手等水提干膏，研磨，过80目筛，制粒、干燥，整粒，装胶囊，即制得本发明胶囊剂。
取上述延胡索等醇提干膏、大黄醇提干膏、挥发油β-CD包结物和佛手等水提干膏，研磨，过筛，制粒、干燥，整粒，装胶囊，即制得本发明胶囊剂。本发明胶囊的主要药效学试验试验目的观察本发明胶囊抗溃疡、镇痛、抗炎等的主要功效，为临床应用提供药效学依据。受试药物本发明胶囊，实验用药规格4.6g生药/g给药量的设定按实验动物与人用药量转换因子计算方法计算，以等效量的1、3和9倍量为小鼠低剂量、中剂量和高剂量。
本发明胶囊成人拟临床用法用量成人每天用药量为40.1g生药。若成人以70kg计算，则成人日最大用药量为0.67g/kg。参考陈奇主编的《中药药理研究方法学》中的剂量换算法dB=dA×RB×WA3/(RA×WB3)]]>式中dB是欲求算的B种动物(包括人)的公斤体重剂量，dA是已知A种动物(包括人)的公斤体重剂量；WAWB是已知动物A、B的体重，RA、RB是是A、B动物的体型系数。(R人＝0.11，R小鼠＝0.06，R大鼠＝0.09，W人＝70kg，W小鼠＝20g，W大鼠＝200g)则小鼠每日用量等效量为(40.1/70)*(0.06/0.11)*(70/0.02)1/3＝4.73g/kg低剂量4.73*1＝4.73g/kg中剂量4.73*3＝14.19g/kg高剂量4.73*9＝42.57g/kg大鼠用量等交效量为(40.1/70)*(0.09/0.11)*(70/0.2)1/3＝3.30g生药/kg低剂量3.30*1＝3.30g/kg中剂量3.30*3＝9.90g/kg高剂量3.30*9＝29.70g/kg稀释法实验前，以蒸馏水将药液配制成实验所需浓度，放入4℃冰箱中贮存备用。
给药途径与次数 灌胃，与拟推荐的临床用药途径一致。
试验对照 阴性对照组给等体积蒸馏水。
实验数据统计 实验数据采用SPSS统计软件进行处理。
动物清洁级昆明种小鼠，体重18-22g，雌雄各半，粤检证字第2000A034号。清洁级SD大鼠，雌雄各半，粤检证字第2000A035号，均由第一军医大学实验动物研究中心提供。
饲养条件小鼠进入清洁级实验室后(粤检证字第2000A018号)，雌雄分开，每笼10只，由专人饲养管理。动物室光照充足，通风和空调设备良好，室温控制在20-23℃，相对湿度为45-60％，实验室按常规定期消毒。试验方法与结果13.1抗溃疡作用13.1.1对无水乙醇引起的小鼠胃粘膜损伤的影响方法昆明种小鼠50只，体重18-22克，雌雄各半，分成5组，分别为对照组(给予等体积蒸馏水)，枸橼酸铋钾组(珠海丽珠制药厂生产，991217)，本发明胶囊3个剂量组。灌胃给药，连续3日，末次给药前24小时禁食，不禁水。末次给药后30分钟用无水乙醇灌胃，0.1ml/10g，1小时后断颈处死大鼠，取胃洗净置1％甲醛中固定24h，计数溃疡个数作为溃疡指数。
结果与对照组比较，本发明胶囊高、中、低三个剂量组对乙醇所致小鼠胃溃疡具有明显的抑制溃疡的作用，使乙醇引起的溃疡数显著减少。
表1本发明胶囊对无水乙醇引起的胃粘膜损伤的影响组别 剂量(g/kg) 溃疡指数 抑制率(％)对照组 - 45.3±9.66 -本发明胶囊 4.73 32.4±7.75**28.4714.1925.6±8.49**43.4942.5720.9±6.87**53.86枸橼酸铋钾 0.42 26.6±8.57**41.28x±s，n＝10.与对照组比较，**P＜0.01.13.1.2对幽门结扎型胃溃疡的作用方法大鼠50只，体重180-220克，雌雄各半，分成5组，分别为对照组，甲氰咪胍组(山东省东明制药厂生产，00011151)，本发明胶囊3个剂量组，预先给药7d，实验前禁食24h，可自由饮水和给与受试药物。3小时后用乙醚麻醉，固定在鼠板上，相对无菌条件下自胸骨剑突下沿腹中线行腹腔切开，暴露胃，幽门结扎，缝合切口，停止供水供食，18h后处死大鼠，打开腹腔，结扎食道将胃取出，浸泡于1％甲醛中固定24h，检查胃粘膜面，记录溃疡个数。
结果由表2可见经幽门结扎后大鼠明显出现溃疡，甲氰咪胍对幽门结扎所致大鼠胃溃疡表现出了52.1％的抑制率，本发明胶囊各剂量组可明显减少幽门结扎引起溃疡个数，抑制率为12.1-53.2％，表明本发明胶囊对幽门结扎型胃溃疡有较好的预防作用。
表2本发明胶囊对幽门结扎引起的胃溃疡的影响组别 剂量(g/kg)溃疡个数 抑制率(％)对照组- 53.9±10.10 -本发明胶囊3.3 47.4±8.29**12.19.9 36.7±10.33**31.929.7 25.2±9.93**53.2甲氰咪胍 0.100 25.80±7.27**52.1x±s，n＝10.与对照组比较，**P＜0.01.13.1.3对大鼠应激性胃溃疡的作用方法大鼠40只，体重180-220克，雌雄各半，分成5组，分别为对照组，枸橼酸铋钾组，本发明胶囊3个剂量组，本发明胶囊按临床用量的1，3，9倍给药，枸橼酸铋钾治疗组按临床用量3倍给药(120mg/kg)，动物均按1.0ml/100g体重灌胃上述药液或等体积蒸馏水，连续7日。于末次给药后1h，按文献方法，将已禁食24h的大鼠四肢固定于鼠板上，直立放入25±0.5C的水池中18h(水平剑突下)，处死取胃，注入1％福尔马林10mL，放置15min后观测记录溃疡个数。
结果由表3可见，给予不同剂量的本发明胶囊后，溃疡指数均明显减少，表明溃疡受到明显抑制。
表3本发明胶囊对大鼠应激型胃溃疡的影响组别 剂量(g/Kg) 溃疡个数抑制百分率(％)对照组 -50.3±10.46 -枸橼酸铋钾 0.12024.7±5.48**50.89本发明胶囊 3.3 38.0±9.30* 26.849.9 29.7±6.02**40.9529.7 21.1±5.55**58.05x±s，n＝8.与对照组比较，*P＜0.05，**P＜0.01.13.1.4本发明胶囊对去氧胆酸钠引起的慢性胃炎的影响方法SD大鼠80只，雌雄各半，体重200～215g，雌雄分笼饲养，每笼5只，常规喂养标准饲料。其中10只作为正常对照组，其余动物进行造模第一个月每隔10天灌服60％乙醇ml/只一次，大鼠以20mmol/L去氧胆酸钠溶液(蒸馏水配制)作饮料随意饮用，在第二、三个月分别用30％乙醇及10mmol/L去氧胆酸钠溶液饮用，每隔7天轮换一次。造模结束前随机抽取少数动物做胃粘膜病理组织学检查，确认模型成功后，于造模0天将造模动物随机分组非治疗组、本发明胶囊3个剂量组、枸橼酸铋钾治疗组，并同时设正常对照组。本发明胶囊按临床用量的1，3，9倍给药，枸橼酸铋钾治疗组按临床用量3倍给药(120mg/kg)，动物均按1.0ml/100g体重灌胃上述药液或等体积蒸馏水，每日一次，连续给药，各组动物常规喂养，给药结束后进行有关指标检测。
观察指标及测试方法(1)体重变化试验期间，每二周称体重一次，试验结束比较各组动物体重变化。
(2)病理组织学观察 沿胃小弯自前胃至幽门取全层胃壁一块(3×20mm)，用10％福尔马林固定，常规石蜡包埋切片，HE染色，作光镜观察。炎症程度观察分级评分和粘模肌厚度测量按文献方法进行。结果(1)大鼠体重变化的影响造模大鼠从第2周至造模结束，其体重增长较正常对照组逐渐下降，且外观皮毛干燥，缺少光泽，活动减少，消瘦。经药物治疗，本发明胶囊中，高个剂量组和枸橼酸铋钾治疗组大鼠体重增长率较非治疗组有所增加。
(2)胃粘膜病理组织学观察 肉眼观察 正常大鼠胃粘膜呈粉红色，表面平整光滑，胃壁肌张力较强。非治疗组动物胃粘膜颜色较浅或暗红色，表面缺少光泽，有的动物胃粘膜表面有苔状物，用手抹去，粘模下血管易见，胃壁肌张力较差。本发明胶囊治疗组胃粘膜淡红色或暗红色，表面苔状物较少。
光镜观察 胃粘膜炎症变化正常组大鼠胃粘膜上皮完整，固有膜内有密集排列的腺体，前胃与腺胃交界处的固有膜内可见散在的少量淋巴细胞，部分胃窦部、窦体交界部在粘模底部可见少量散在的淋巴细胞，胃体部无明显炎细胞浸润。非治疗组大鼠胃窦部、前胃与腺胃交界部的炎症程度较重，胃体部固有膜内淋巴细胞及中性白细胞浸润，小血管扩张充血，部分动物的胃窦部固有膜内有较多的淋巴细胞及中性白细胞浸润。本发明胶囊中，高个剂量组和枸橼酸铋钾治疗组动物的胃窦部、胃体部、窦体交界部、前胃和腺胃交界部炎症均比非治疗组减轻，以胃窦部、窦体交界处改善明显。
胃粘膜结缔组织变化正常动物胃体部的粘模肌层教薄，在邹壁处较厚。窦部粘模肌层则较厚，尤以靠近幽门处为甚，有的部位可达粘模厚度的1/4左右，粘模肌层主要为肌纤维组织，仅有少量结缔组织。非治疗组的粘模肌层明显增厚，窦部、体部肌层厚度与正常组补角均有显著性差异。有的部位粘模肌层的肌纤维排列较紊乱，并向上增生分割包绕固有腺体。本发明胶囊中，高个剂量组和枸橼酸铋钾治疗组的胃窦部或胃体部的粘模肌层厚度均比非治疗组薄，以本发明胶囊大剂量和枸橼酸铋钾组的改变较为显著。13.2胃液的分析方法对幽门结扎型胃溃疡大鼠胃液量、胃液酸度的影响取180-220g体重的SD大鼠，雌雄各半，按体重随机分为5组，每天给药1次，连续3d。于给药的第2天禁食，禁食后24h结扎幽门。4h后颈椎脱臼处死动物，收集胃液。1500r/min离心15min后收集胃液并测其体积，以pH试纸测胃液酸度，用0.01mol/LNaOH滴定胃酸，测总酸度。
结果从表5看出，给大鼠不同剂量的本发明胶囊后，胃液量与胃液总酸度没有明显变化，但中、高剂量组pH值明显大于模型组。
表5本发明胶囊对幽门结扎型胃溃疡大鼠的胃液指标的影响组别 剂量 胃液量pH值总酸度(g/Kg) (m1) (mmol/L)对照组 - 6.75±2.231.78±0.42 112.3±18.0甲氰咪胍 0.100 4.62±2.16*3.28±0.66**79.1±16.9**本发明胶囊 3.35.44±2.511.85±0.30 101.7±19.89.95.40±2.512.32±0.48*100.0±15.829.7 5.34±2.752.80±0.66**92.3±21.1x±s，n＝10.与对照组比较，*P＜0.05，**P＜0.01.13.3本发明胶囊的镇痛抗炎作用13.3.1镇痛实验方法选用18-22g昆明种小鼠50只，雌雄各半，随机分组五组，分别按已设定的剂量灌胃给药，给药1小时后，每鼠腹腔注射0.6％乙酸(0.1ml/10g体重)，观察注射乙酸后15分钟内小时扭体(腹部内凹和身体扭曲)的次数。选用阿司匹林(Sigma公司产品)为阳性对照药。
结果由下表可见本发明胶囊高、中、低剂量组的扭体次数同空白对照组比明显减少，有统计学意义，阳性药物组也有明显差异。
表6本发明胶囊对小鼠腹腔注射乙酸扭体的抑制作用组别 剂量(g/kg) 扭体次数P值Control- 47.5±11.46 -本发明 4.7336.0±8.92 ＜0.0514.19 27.2±8.75 ＜0.0142.57 20.9±6.12 ＜0.01Aspirin0.2022.6±8.49 ＜0.01x±s，n＝10.与对照组比较，*P＜0.05，**P＜0.01.13.3.2大鼠棉球肉芽肿方法选用180-220g Wistar大鼠，雄性，随机分组，乙醚浅麻醉，在无菌条件下行腹部切口，将50±1毫克重的灭菌棉球(高压灭菌，加入氨卞青霉素1毫克/0.1毫升/个，50℃烘箱烤干)植入大鼠同侧腹股沟皮下，手术当日开始给药，连续7日，第8日脱颈处死大鼠，取出棉球，置60℃烘箱烤至恒重，用分析天平称重，减去棉球重量即为肉芽肿干重。
结果由表7可见本发明胶囊中、高剂量组与阳性药物组肉芽干重明显轻于对照组，表明本发明胶囊有较好的抗炎作用。
表7本发明胶囊对大鼠棉球肉芽肿的作用组别 剂量肉芽肿干重(g/kg) (x±s，mg)Control - 97.4±5.5本发明3.3 96.0±5.89.9 91.6±6.9*28.787.0±5.2*Aspirin 0.1073.6±9.4**x±s，n＝10.与对照组比较，*P＜0.05，**P＜0.01.13.4结论实验证明本发明胶囊对4种急、慢性实验性胃溃疡模型均有较好的对抗作用，明显减少溃疡个数或降低溃疡指数；减少幽门结扎型大鼠胃溃疡的胃液量，对其胃液酸总度没有明显变化，但中、高剂量组pH值明显大于模型对照组；去氧胆酸钠引起的慢性胃炎组织病理学检查表明本发明胶囊组病理改变明显轻于模型对照组。镇痛、抗炎试验表明本发明胶囊有较好的镇痛消炎作用。
权利要求
1.一种治疗慢性胃炎的药物，其特征在于它是由下述重量配比的中药原料制成的药剂延胡索8～12 佛 手3～7五灵脂3～7大 黄3～7莪 术2～5白屈菜4～8砂 仁1～5白 术3～7甘 草1～3。
2.根据权利要求1所述的治疗慢性胃炎的药物，其特征在于所述的药剂是任何一种药剂学上所说的剂型。
3.根据权利要求2所述的治疗慢性胃炎的药物，其特征在于所述的药剂是胶囊剂。
4.权利要求3所述的治疗的慢性胃炎的药物的制备方法，其特征在于包括以下步骤(1)取延胡索粉碎成粗粉与白屈菜混合，用70～80％乙醇回流提取，回收乙醇并浓缩，调pH至2～3，静置、滤过，滤液再调至中性，经减压浓缩、真空干燥，得延胡索和白屈菜醇提干膏；(2)取大黄用70～80％乙醇经回流提取、减压回收和浓缩、真空干燥，制得大黄醇提干膏；(3)取佛手、五灵脂、莪术、砂仁、白术和甘草六味药，加水煎煮，同时收集挥发油备用，水煎液经浓缩、醇沉、回收和减压浓缩、真空干燥，制得佛手等水提干膏；(4)取上述挥发油缓缓加入β-CD饱和水溶液中，经加热搅拌、冷藏、滤过、干燥，制得挥发油β-CD包结物；(5)取上述延胡索和白出菜醇提干膏、大黄醇提干膏、挥发油β-CD包结物和佛手等水提干膏混合粉碎成细粉，装胶囊，即制得本发明胶囊剂。
全文摘要
本发明公开了一种治疗慢性胃炎的药物，它由延胡索、佛手、五灵脂、大黄、莪术、白屈菜、砂仁和白术等九味中药材为原料制备而成。本发明还公开了该药物的制备方法。本发明药物具有理气化瘀，和胃止痛之功效，主治气滞血瘀型胃脘痛。适用于慢性浅表性胃炎和慢性萎缩性胃炎见上述征候者。临床试用后，作用迅速，效果显著，无不良反应。
文档编号A61K35/24GK1451425SQ0311422
公开日2003年10月29日 申请日期2003年4月15日 优先权日2003年4月15日
发明者吴梅春 申请人:吴梅春