专利名称：一种养心、安神中药复方制剂及制备方法
技术领域：
本发明涉及中药复方制剂及制备方法，具体涉及一种养心、安神中药复方制剂及制备方法。
背景技术：
“脑乐静”(糖浆剂)收载于《中国药典》1995年版一部，属养心、健脑、安神类药，临床上用于治疗精神忧郁、易惊失眠、烦燥及小儿夜不安寐有确切疗效。但糖浆剂服用量大且不易准确分剂量，剂量过多或过少，影响疗效，也不利于小儿使用；且糖浆剂在贮存运输等过程中，常容易发生破损、瓶签污染霉变等现象，同时多次开盖取药，也增加了细菌污染的机会。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是在现有脑乐静糖浆剂处方的基础上加以改进，采用现代制剂制备技术，提供一种贮运、携带方便，剂量准确易于控制，满足不同患者用药需求的新型脑乐静固体口服制剂。
本发明公开的新型养心、安神脑乐静固体制剂是以甘草浸膏、大枣和小麦为活性成份与药用辅料制成的片剂、胶囊剂或颗粒剂等。活性成份含量以甘草次酸(C30H46O4)计，每12g制剂含甘草次酸大于25mg。
本发明制剂中活性成份重量百分比的配方为甘草浸膏2-15％，大枣10-35％，小麦50-88％。
本发明所述甘草浸膏由《中国药典》1995年版一部“甘草浸膏”制备工艺获得。所述的药用辅料为固体制剂制备中各种常用辅料。
本发明所要解决的另一技术问题是公开上述养心、安神脑乐静固体制剂的制备方法。
本发明公开的脑乐静固体制剂的制备方法包括下列步骤(1)取甘草浸膏，加水适量溶解，滤过，在滤液中缓缓加入乙醇，直至溶液中含醇量为65％左右，静置过夜，取出上清液，沉淀再加65％的乙醇，充分搅拌，静置过夜，取出上清液，合并两次提取液，滤过；(2)取大枣，加水煎煮二次，合并煎液，滤过，滤液浓缩，冷却后加等量的乙醇，搅匀，静置24小时，取出上清液，滤过；(3)取小麦，加水煮沸10分钟后，于70-80℃温浸2次，合并浸液，滤过，滤液浓缩，加等量的乙醇，搅匀，静置24小时，取出上清液，滤过；(4)将以上甘草、大枣和小麦的醇提液合并，回收乙醇，浓缩至相对密度为1.35左右(80℃热测)的稠膏，加入糖粉和糊精及其他药用辅料混匀，制粒，按常规方法制成片剂、胶囊剂、颗粒剂。
用上述方法获得的制剂采用薄层色谱法测定甘草浸膏中甘草次酸的含量，每12g制剂含甘草次酸大于25mg。
甘草次酸含量测定方法为取本品1.5g，精密称定，加4g淀粉拌匀，置索氏提取器中，甲醇50ml回流提取4小时，甲醇液水浴上蒸干，加水30ml使溶解于分液漏斗中，加稀盐酸1ml，摇匀，用乙醚提取2次，每次20ml，弃去乙醚液，水层用水饱和的正丁醇提取4次，每次20ml，合并提取液，再用正丁醇饱和的水洗涤2次，每次40ml，弃去水洗液，正丁醇液置水浴上蒸干，残渣用甲醇5ml分次溶解，定量移至50ml圆底烧瓶中，蒸干，加盐酸3ml，氯仿20ml，加热回流2小时，放冷，分取氯仿层，滤过，滤液蒸干，残渣加无水乙醇5ml使溶解，作为供试品溶液。另取甘草次酸对照品，加无水乙醇制成每1ml含1mg的溶液，作为对照品溶液。照薄层色谱法(中国药典1995年版一部附录VI B)试验，吸取供试品溶液2μl，对照品溶液2μl与5μl，分别交叉点于同一硅胶GF254薄层板上，以石油醚(30-60℃)-苯-醋酸乙酯-冰醋酸(10∶20∶7∶0.7)为展开剂，展开，取出，晾干，照薄层色谱法(中国药典1995年版一部附录VIB薄层扫描法)进行扫描，波长λs＝260nm，λR＝370nm，测量供试品吸收度积分值与对照品吸收度积分值，计算即得。
本发明运用双波长薄层扫描法测定甘草次酸的含量，经方法学考察(包括标准曲线、稳定性试验、重视性试验、精密度试验、加样回收试验)结果稳定。
脑乐静是养心安神，和中益气之剂，常用于治疗郁证、不寐等。运用本品的基本指征是失眠多梦，情志抑郁，悲伤欲哭，烦躁不宁，舌淡，脉细。这些指征体现了心气不足，神不守舍的病机。
郁证表现知觉过敏，睡眠不安或不寐，烦闷急躁，悲伤欲哭或作痉挛，或精神恍惚，惊狂如癫，舌淡红或舌尖红，苔薄白，脉弦细。西医学之更年期综合征、精神分裂症等。
不寐表现失眠多梦，精神抑郁，易恼烦躁，头晕乏力，纳少懒言，舌淡红或舌尖红，苔薄白脉弦细。小儿夜不安寐，烦躁喜哭者亦用本品治疗。西医学之神经官能症。
本发明脑乐静组方中，甘草甘平性缓，养心脾，缓肝急为君，具安魂定魄，补五劳七伤，一切虚损，惊悸，烦闷，健忘之功；小麦味甘微寒，养心宁神，具养心、肝气的作用；大枣性温味甘，甘平质润而性缓，既可协助甘草缓急柔肝，调和阴阳，又助甘草补中益气，营阴生化之源。三药配伍，达到肝苦急，急食甘以缓之的治疗原则，使心主血，肝藏血，脾统血，心肝脾之血充，五脏之阴亦旺，五志之火自降，躁急之证可愈。
五版教材《方剂学》认为甘草为主药，是立足于本病病机，肝气抑郁，心气不足，当和中缓急，养心宁神，甘草甘缓和中，以缓急迫，且能泻心火，使肝气得缓，心火得泻，脏气自调，躁止而病自除也，辅以小麦、大枣，心脾并补兼以养肝，共奏甘润缓急，养心宁神之效。
用本发明制剂进行有关毒理、药效学和稳定性试验一、药效学试验采用镇痛、催眠及抗惊厥等方法研究了脑乐静颗粒对中枢神经系统的药效学作用，三种剂(4、8、16g.kg-1，ig×7d)能延长戊巴比妥钠诱导的小鼠睡眠时间，拮抗士的宁诱导的小鼠惊厥，抑制小鼠的自发活动，表明本品有镇痛、催眠及抗惊厥作用。
二、毒理试验(1)急毒小鼠ig给药，未能测出脑乐静浸膏的LD50，一次最大耐受量是175g.kd-1，相当于拟用于临床剂量的175倍，提示本药口服毒性低，安全度大；小鼠ip给药，脑乐静的LD50＝126.43g.kg-1。95％可信限＝117.27-135.78.kg-1。
(2)长毒观察长期连续口服脑乐静浸膏，大鼠的毒性反应情况。方法是大鼠分为三组对照组、脑乐静浸膏低剂量(20g.kg-1)和高剂量(80g.kg-1)组，分别相当于临床用量的20倍和80倍。大鼠ig给药，每日1次，连续6周。用药6周及停药后2周时，各处死10只大鼠，作有关指标检测。结果低剂量和高剂量脑乐静浸膏对大鼠一般情况、血液学和血液生化学主要指标以及脏器系数无明显影响，有关脏器病理组织学检查，也未见异常。显示脑乐静浸膏低剂量和高剂量对大鼠均未表现出长期毒性作用，也未见迟发性毒作用。
三、初步稳定性试验三批样品三个月的常温观察，考察前后性状、鉴别、水份、溶化性检查、粒度检查、卫生学检查均符合规定，含量测定未见明显变化，初步稳定性符合要求。
用本发明制剂脑乐静胶囊进行临床验证，由贵阳中医学院第一附属医院、贵阳中医学院第二附属医院、贵阳市妇幼保健院3个单位负责对该药治疗失眠(成人组)进行临床验证，在贵阳中医学院第一附属医院、贵阳中医学院第二附属医院、贵阳市妇幼保健院3个单位负责对该药治疗小儿夜不安寐进行临床验证。
通过对临床320例患者(其中失眠(心虚证)患者160例，小儿夜不安寐患者160例)按随机单盲法分组，结果表明脑乐静胶囊在失眠、小儿夜不安寐等症侯方面均有良好的改善作用。儿童组总有效率为90.0％，与对照组脑乐静糖浆的总有效率88.3％非常接近，无显著差异，P＞0.05。成人组总有效率为95.7％，与对照组的总有效率93.3％非常接近，无显著差异，P＞0.05。
脑乐静胶囊可用于失眠(心虚证)，临床表现为失眠、惊悸、沉默不语、健忘、神疲体倦、烦燥、舌尖红、苔薄白，脉细弱或细等症状，亦适用于小儿夜不安寐，临床表现为夜卧不安、烦躁哭啼、不能入睡等症，对上述症状均有显著的改善作用。
脑乐静胶囊经临床验证观察，320例中无一例在服药期间出现不良反应。
本发明脑乐静固体制剂为中医传统古方甘麦大枣汤经现代科学技术手段提取精制而成，具有养心、健脑，安神之功效，且无毒副作用，安全可靠。本发明12g颗粒剂，12.5g胶囊剂，相当于原糖浆剂30ml，与“脑乐静(糖浆)”相比，本发明制剂质量和稳定性有较大提高，且携带、贮运、服用方便，剂量容易控制。
具体实施例方式实施例1、[处方]甘草浸膏212.4g大枣750g小麦2496g[制法]取甘草浸膏，加水适量，不断搅拌，并加热使溶解，滤过，在滤液中缓缓加入乙醇，随加随搅拌，直至溶液中含醇量为65％左右，静置过夜，取出上清液；沉淀再加65％的乙醇，充分搅拌，静置过夜，取出上清液，合并两次提取液，滤过。取大枣，加水煎煮二次，每次2小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至适量，冷却后加等量的乙醇，搅匀，静置24小时，取出上清液，滤过。取小麦，加水煮沸10分钟后，于70-80℃温浸2次，每次2小时，合并浸液，滤过，滤液浓缩至适量，加等量的乙醇，搅匀，静置24小时，取出上清液，滤过。将以上甘草、大枣和小麦的醇提液合并，回收乙醇，浓缩成相对密度为1.35左右(80℃热测)的稠膏，加入淀粉250g混匀，干燥，研细，过筛，装入1000粒胶囊即得。
实施例2、[处方]
甘草浸膏294g大枣630g 小麦1176g[制法]取甘草浸膏，加水适量，不断搅拌，并加热使溶解，滤过，在滤液中缓缓加入乙醇，随加随搅拌，直至溶液中含醇量为65％左右，静置过夜，取出上清液；沉淀再加65％的乙醇，充分搅拌，静置过夜，取出上清液，合并两次提取液，滤过。取大枣，加水煎煮二次，每次2小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至适量，冷却后加等量的乙醇，搅匀，静置24小时，取出上清液，滤过。取小麦，加水煮沸10分钟后，于70-80℃温浸2次，每次2小时，合并没液，滤过，滤液浓缩至适量，加等量的乙醇，搅匀，静置24小时，取出上清液，滤过。将以上甘草、大枣和小麦的醇提液合并，回收乙醇，浓缩至相对密度为1.35左右(80℃热测)的稠膏，加入糖粉675g和糊精225g，混匀，制粒，干燥，过筛，制成1000g包装即得。
实施例3、彭柯，女，30岁，因失眠、健忘4年，加重1年于99年10月30日就诊。患者4年来入睡困难，时常觉醒，醒后不能再睡，曾服用谷维素、安神补脑液等药物，均未见明显效果，近年病情加重，夜间睡眠不足4小时，偶有心烦、记忆力减退，精力不足，时有惊悸发生，尚能坚持工作，予服安定等镇静药物期间病情可缓解，但停药后病情反复发作如前。
患者就诊时，舌红干少苔，根据症状证型积分判定病情为中度，予口服脑乐静胶囊，一次2.5g，一日三次，连续服用两周。
经观察，患者服药第一周连续睡眠时间可达3-5小时，但睡而不稳，服药2周后可达到6小时，睡眠深度增加，无惊悸、烦躁不适，记忆力恢复，精神状态良好，停药后病情平稳未发作，现能正常工作。
权利要求
1.一种养心、安神中药复方制剂，其特征在于该制剂是以甘草浸膏、大枣和小麦为活性成份与药用辅料制成的固体制剂。
2.根据权利要求1所述的中药复方制剂，其特征在于其中所述的活性成份重量百分比的配方为甘草浸膏2-15％，大枣10-35％，小麦50-88％。
3.根据权利要求1所述的中药复方制剂，其特征在于其中所述的甘草浸膏由《中国药典》1995年版一部“甘草浸膏”制备工艺获得。
4.根据权利要求1所述的中药复方制剂，其特征在于该制剂的活性成份含量以甘草次酸计，以薄层扫描法测定，每12g制剂含甘草次酸大于25mg。
5.根据权利要求1所述的中药复方制剂，其特征在于其中所述的固体制剂是指片剂、胶囊剂或颗粒剂。
6.根据权利要求1所述的中药复方制剂的制备方法，其特征在于该制剂的制备包括下列步骤(1)取甘草浸膏，加水适量溶解，滤过，在滤液中缓缓加入乙醇，直至溶液中含醇量为65％左右，静置过夜，取出上清液，沉淀再加65％的乙醇，充分搅拌，静置过夜，取出上清液，合并两次提取液，滤过；(2)取大枣，加水煎煮二次，合并煎液，滤过，滤液浓缩，冷却后加等量的乙醇，搅匀，静置24小时，取出上清液，滤过；(3)取小麦，加水煮沸10分钟后，于70-80℃温浸2次，合并浸液，滤过，滤液浓缩，加等量的乙醇，搅匀，静置24小时，取出上清液，滤过；(4)将以上甘草、大枣和小麦的醇提液合并，回收乙醇，浓缩至相对密度为1.35左右(80℃热测)的稠膏，加入糖粉和糊精及其他药用辅料混匀，制粒，按常规方法制成片剂、胶囊剂、颗粒剂。
全文摘要
本发明涉及一种养心、安神中药复方制剂及制备方法。该制剂是以甘草浸膏、大枣和小麦为活性成分与药用辅料制成的片剂、胶囊剂或颗粒剂等。该制剂是在现有脑乐静糖浆剂处方的基础上加以改进，采用现代制剂制备技术，提供了一种贮运、携带方便，剂量准确易于控制，满足不同患者用药需求的新型脑乐静固体口服制剂。
文档编号A61P25/20GK1531951SQ03115929
公开日2004年9月29日 申请日期2003年3月21日 优先权日2003年3月21日
发明者董大伦 申请人:贵阳新天药业股份有限公司