专利名称：一种具有健脾消积作用的中药组合物及其制备方法
技术领域：
本发明涉及一种中药组合物，特别涉及具有健脾消积作用的中药组合物，同时涉及该组合物的制备方法和质量控制方法。
背景技术：
“积滞”为祖国医学病名，临床症状表现为不思饮食，腹部胀满，食而不化，嗳腐吞酸，大便酸臭等。历代医家皆认为脾虚失运，乳食停滞是形成积滞的重要病机。积滞是小儿时期较常见的一种胃肠疾患，积久不消，迁延失治常影响小儿的营养吸收及生长发育。正如《幼幼集成》所言“伤食—证，最关利害，如迁延不治则成积成癖；治之不当则成疳成痨。”因此重视小儿积滞的防治，对确保亿万儿童的健康成长意义重大。
现代医学认为食物的消化、吸收是两种不同性质的过程，消化指食物在消化道进行分解，吸收指食物经过消化后其营养物质透过肠壁进入血液循环。食物消化愈充分，营养物质吸收愈完全，而吸收过程适当减慢，营养物质在消化道内停留，也有利于胃肠蠕动及消化液分泌，促进食物的进一步消化。因此消化和吸收两种过程是相辅相成、相互促进的。正常消化道运动功能是由消化道平滑肌完成的，胃肠道平滑肌维持一定张力和蠕动是磨碎食物、推送食糜、排泄糟粕所必需的条件，而平滑肌适当松弛、控制排空速度，则起着保证肠壁血液充分灌注微循环、改善粘膜营养、提高屏障功能、防止损伤、抑制肠内发酵、有利正常菌群生长、促进吸收功能的作用。积滞患儿由于宿食不消，停留肠内，致使糖类发酵和蛋白质腐败过程加剧。细菌发酵糖类生成乳酸及二氧化碳等多种气体；蛋白质经腐败杆菌作用，虽产气少，却分解出大量有毒物质，如酚、吲哚、甲基吲哚、硫化氢及各种胺类等。当气体扩张肠壁，毒物被吸收时则可抑制胃肠运动及分泌功能，病儿因此出现嗳腐吞酸、腹胀纳呆、大便不调、苔厚脉滑等胃肠功能紊乱证候。
发明内容
本发明的一个目的在于公开一种新的具有健脾消积作用的中药组合物；本发明的另一个目的在于公开制备一种新的具有健脾消积作用中药组合物的方法；本发明目的还在于公开一种新的中药组合物的质量控制方法。本发明药物组合物的原料药组成及配比如下(按重量份)白术220-280重量份 枳实220-280重量份厚朴150-220重量份山楂220-280重量份 莱菔子220-280重量份 佛手150-220重量份所述山楂优选焦山楂、枳实优选炒枳实、厚朴优选姜制厚朴、莱菔子优选炒莱菔子。
本药物组合物的制备方法取白术、枳实、佛手、厚朴四味药，加8-12倍量水，温浸1-3小时，蒸馏1-3小时提取挥发油，收集挥发油加3-5倍量的倍他环糊精以研磨法制成包合物，60-30℃以下低温干燥备用，所得水液滤过备用，药渣再加5-7倍量水煎煮20-40分钟，滤过，合并煎液；另取山楂、莱菔子二味药，加8-12倍量水煎煮0.5-2小时，滤过，药渣再加6-8倍量水煎煮20-40分钟，滤过，滤液与白术等煎液合并，浓缩至40-60℃相对密度1.0-1.15，加乙醇使含醇量达50-65％，冷藏20-30小时，滤过，滤液回收乙醇，水液继续浓缩至50-70℃相对密度为1.30-1.45的清膏，取清膏及上述白术等挥发油包合物，经过常规工序直接或加入药学上可接受的赋型剂制成临床可接受的剂型，如片剂、口服液体制剂、胶囊、颗粒剂等。
本组合物制成药剂的质量控制方法包括鉴别和/或含量测定。
鉴别方法包括下列方法中的一种和/或几种a.取本组合物制剂6g，加水50ml，置园底烧瓶中，上接挥发油测定器，自测定器上端加水使充满刻度部分，并溢流入烧瓶为止，再加醋酸乙酯2ml，连接回流冷凝管，加热回流1-2小时，分取醋酸乙酯层，作为供试品溶液，另取白术对照药材1g，60-90℃加石油醚15ml，50-70℃水浴温浸1小时，滤过、蒸干、残渣加醋酸乙酯1ml溶解，作为白术对照药材溶液；再取佛手对照药材1g，加无水乙醇10ml，超声处理8-15分钟，滤过，滤液浓缩至约1ml，作为佛手对照药材溶液；照薄层色谱法(中国药典2000版一部附录VIB)试验，吸取上述溶液各3--6μl，分别点于同一硅胶G薄层板上，以石油醚60-90℃-醋酸乙酯3-5∶1-2为展开剂，展开、取出、晾干，置紫外光灯下检视；供试品色谱中，在与佛手对照药材色谱相应的位置上，显相同的深蓝色斑点；喷以10％硫酸乙醇溶液，100-115℃烘2-7分钟，置紫外光灯下检视；供试品色谱中，在与白术对照药材色谱相应的位置上，显相同颜色的荧光斑点；b.取厚朴对照药材10g，加水100ml，置园底烧瓶中，上接挥发油测定器，自测定器上端加水使充满刻度部分，并溢流入烧瓶为止，再加醋酸乙酯2ml，连接回流冷凝管，加热回流2-4小时，分取醋酸乙酯层，作为厚朴对照药材溶液；照薄层色谱法(中国药典2000版一部附录VIB)试验，吸取供试品溶液及上述对照药材溶液各5μl，分别点于同一硅胶G薄层板上，以石油醚(60-90℃)--醋酸乙酯8-12∶1-2为展开剂，展开、取出、晾干，置紫外光灯下检视；供试品色谱中，在与对照药材色谱相应的位置上，显相同颜色的荧光斑点；含量测定取本组合物制剂细粉15g，精密称定，置锥形瓶中，精密加甲醇50ml，密塞，准确称定，超声处理30-50分钟，放冷，加甲醇补足重量，滤过，弃去初滤液，精密量取续滤液35ml，置水浴上浓缩至约5ml，加水10ml搅溶，用2％盐酸调pH至1-2，用乙醚萃取3次，每次20ml，弃去乙醚液，水液用氨水调pH至9-10，用醋酸乙酯振摇提取5次，每次20ml，合并醋酸乙酯液，置水浴上蒸干，残渣加甲醇适量使溶解，移至已处理好的氧化铝柱上，以甲醇100ml洗脱，洗脱液置水浴上蒸干，残渣加甲醇适量使溶解，移至5ml量瓶中，加甲醇至刻度，摇匀，作为供试品溶液；另取辛弗林对照品，加甲醇制成每1ml含0.5mg的溶液，作为对照品溶液；照薄层色谱法(中国药典2000版一部附录VI B)试验，吸取供试品溶液4μl，对照品溶液1μl与4μl，分别交叉点于同一硅胶G薄层板上，以正丁醇-冰醋酸-水(3-5∶1-2∶4-6)上层液为展开剂，饱和15-25分钟，展开，取出，冷风吹干，喷以0.5％茚三酮乙醇溶液，90-110℃烘约8-12分钟，取出，上覆盖一同样大小玻璃板，四周用胶布密封；照薄层色谱法(中国药典2000版一部附录VI B薄层扫描法)进行扫描，波长λs＝510nm，λR＝700nm，测量供试品吸收度积分值与对照品吸收度积分值，计算，即得，本组合物制剂每单位量含枳实以辛弗林(C9H13NO2)，不得少于0.80mg。
上述单位量是指相当11g原药材的成品药剂量。
本发明组合物具有很好的健脾消积作用，能促进胃液分泌功能，使胃液分泌量、游离酸度、总酸度、总酸排出量及胃蛋白酶活性明显增加。
下面实验例用于进一步说明本发明。
实验例1药效学实验一、实验材料(一)、药物1、本组合物制剂(健脾消积)稠浸膏贵州大为专利技术应用研究所提供，批号970106。用前稀释成含生药量1g/ml药液。本品临床小儿用量每次10ml，每日3次，日剂量30ml，折合生药量30g/d，小儿按平均20Kg体重计，按公式折算成人日用量为 1.7×1.6530g/d×0.8=105.2g/d]]>成人用量为1.75g/Kg/d。20Kg儿童用量为1.5/Kg/d。为了便于调整动物ig给药的剂量和容量，临用时用蒸馏水配成所需浓度的药液。
2、香砂养胃丸枣庄中药厂生产，批号960203，临用时用蒸馏水研磨制成15％药液。
3、小儿消食片济南中药厂生产，批号961102。临用时用蒸馏水研磨制成5％药液。
4、利血平注射液上海医科大学红旗制药厂生产，批号951105；其余均为国家试剂，分析纯。
(二)动物1、昆明种小白鼠和Wistar大白鼠，均购自山东省医学动物实验中心，合格证号鲁动质960101。2、家兔购自山东省医学动物实验中心。
(三)仪器1、DC-001型离体器官测定仪南京分析仪器厂生产。2、501型超级恒温器上海第二五金厂生产。3、722型光栅分光光度计上海申化仪表自控公司生产。4、800型离心沉淀器上海手术器械十厂生产。
二、方法与结果(一)对胃功能的影响1、对小白鼠胃排空的影响取体重20-22克小白鼠60只，雌雄兼用，实验前禁食12小时，自由饮水。随机分为5组，每组12只，前三组分别ig健脾消积稠浸膏配制的药液40、20及10g/Kg(为预计临床用量的24、12、6倍)，阳性对照组ig15％香砂养胃丸6g/Kg(为临床用量的20倍)，空白对照组ig等容量的蒸馏水0.4ml/10g。给药50min后，各组分别ig0.1％甲基橙溶液0.1ml/10g，20min脱臼处死小白鼠，剖腹摘取胃置于小烧杯里，加人10ml蒸馏水，用小剪刀沿胃大弯剪开胃，将胃内容物充分洗于蒸馏水中，5％NaHCO3溶液调节pH值至6.0-6.5，倒入刻度离心管，以2000rpm离10min，取上清液用722型光栅分光光度计，用蒸馏水调零，测量溶液的光密度为胃中甲基橙光密度。再取0.1％甲基橙0.2ml加人10ml蒸馏水摇匀后测量其光密度作为基数甲基橙光密度。并按下列公式计算甲基橙胃残留率。
结果见表1。
表1健脾消积颗粒对小白鼠胃排空的影响(X±SD)组别剂量 动物数甲基橙胃残留率(g/Kg)(只) (％)对照组 - 1232.6×3.75101242.0×5.86**健脾消积浸膏201253.3×5.21**401264.9+5.35**香砂养胃丸 6 1249.4±4.56**注与蒸馏水组比较*示P＜0.05，**示P＜0.01(同下表)由表1可见，各给药组均能明显提高甲基橙胃残留率，与对照组比较有显著的统计学意义；实验表明健脾消积颗粒有减慢小鼠胃排空作用。
2、对大白鼠胃液分泌功能的影响取体重250-270克大白鼠60只，雌雄兼用，随机分为五组，每组12只，前三组分别ig健脾消积稠浸膏配制的药液20，10及5g/Kg(为预计临床用量的12、6和3倍)，阳性对照组ig5％小儿消食片1g/Kg(为临床用量的10倍)，空白对照组ig等容量的蒸馏水，给药容量2ml/100g，每天给药一次，连续5天，末次给药后，禁食供水24h，在乙醚麻醉下，沿腹中线剪开小口，轻轻找出胃，结扎门，再由十二指肠给药一次，缝合腹壁切口，5h后拆线开腹结扎幽门，摘除全胃，剪开胃壁，收集胃液，分别测量胃液量，游离酸、总酸度、总酸排出量、胃蛋白酶活性。酸度测定采用托费指示剂和酚酞二步滴定法，胃蛋白酶活性采用麦特(mett)毛细玻管法，结果见表2。
表2健脾消积颗粒对大白鼠胃液分泌功能的影响(X±SD)组别动物数 剂量胃液量游离酸度 总酸度 总酸排出量胃蛋白酶活性(只)(g/kg) (ml/5h) (mmol/L) (mmol/L) (mmol/L) (mm)对照组 12 - 8.3±1.12 51.8±5.6583.9±16.1 0.71±0.144.26±0.51健脾消积12 5 10.7±1.67** 65.3±12.4* 98.3±17.2*1.04±0.19** 5.48±1.52*浸膏12 10 12.5±1.38** 76.5±8.20** 115.8±12.8** 1.48±0.18** 5.95±10.69**12 20 14.4±2.72** 90.8±14.2** 131.2±19.7** 1.86±0.33** 6.60±1.34**小儿消食片 12 1 13.8±1.95** 88.2±14.9** 126.3±18.9** 1.62±0.38** 6.20±0.69**由表2可以看出，给药各组能使大白鼠胃液分泌量、游离酸度、总酸度、总酸排出量及胃蛋白酶活性明显增加，与对照组比较，有显著的统计学意义；结果表明该颗粒可显著增强大白鼠胃液分泌功能。
(二)对肠功能的影响1.对小鼠小肠推进率的影响取禁食供水24h，体重18-22克小白鼠60只，雌雄兼用，随机分为5组，每组12只，前三组分别ig健脾消积稠浸膏配制的药液40、20及10g/Kg(为预计临床用量的24、12、6倍)，阳性对照组ig15％香砂养胃丸6g/Kg(为临床用量的20倍)，空白对照组ig等容量的蒸馏水0.4ml/10g。给药后50min，5组小鼠均分别ig炭末生理盐水混悬液0.2ml/10g，20min后脱颈椎将动物处死，立即剖腹，按文献方法操作，计算小肠推进百分率。
结果见表3。
表3健脾消积颗粒对小鼠小肠推进率的影响(X±SD)组别剂量(g/Kg) 动物数(只) 小肠推进百分率(％)对照组 - 12 73.4±12.910 12 59.3±11.3**健脾消积浸膏20 12 45.6±6.80**40 12 37.1±7.80**香砂养胃丸 6 12 54.4±8.60**结果表明各用药组小肠推进百分率明显低于对照组，差异均非常显著。说明该药能明显抑制小白鼠小肠的推进运动。
2、对在体家兔小肠平滑肌的影响取体重2-2.5Kg健康家兔40只，雌雄兼用，随机分为五组，每组8只。用25％乌拉坦1g/Kg静脉麻醉后仰位缚于手术台上，腹部剪毛，沿腹壁正中腹白线切口，打开腹腔，拉出回肠一段，在肠肌同一平面上以相距5cm间隔处各穿一短线，打结固定并留线头备用。在两短线的中间，缝一长线，然后将长线经肠肌固定管的上口拉出系于差动变压器钩子上，以DC-001型离体器官测定仪记录肠肌收缩曲线，作为药前对照值，然后，各组分别ig给予健脾消积稠浸膏配制的药液10、7及3.5g/Kg(为预计临床用量的6、4、2倍)，阳性对照组给予15％香砂养胃丸1.5g/Kg(为临床用量的5倍)，空白对照组给予等容量的蒸馏水，给药容量10ml/Kg。记录前后30min肠肌收缩曲线，结果见表4。
表4健脾消积颗粒对在体家兔肠平滑肌的影响(X±SD)组别剂量(g/Kg) 动物数(只) 肠管肌张力降低百分率(％)对照组 - 8 3.2±1.453.5 8 33.1±5.43**健脾消积浸膏7 8 52.4±4.10**10 8 76.6±11.2**香砂养胃丸 1.5 8 53.6±12.1**由表4可见，各给药组肠管肌张力明显降低，与对照组比较，有显著的统计学意义，实验结果表明健脾消积颗粒能使在体家兔肠平滑肌的肌张力明显降低。
3、对乙酰胆碱、氯化钡所致家兔离体回肠痉挛的影响取体重约2Kg的家兔，雌雄兼用，耳缘静脉注入空气致死，剖腹取回肠，每段2cm左右，放入台氏液备用。取肠管一段，放入盛有30ml台氏液的麦氏浴槽中，水温38±0.5℃。肠管系于差动发生痉挛时，分别加入100％、50％、25％健脾消积稠浸膏配制的药液和15％香砂养胃丸药液1ml，对照组加1ml蒸馏水。实验结果，各用药组对乙酰胆碱和氯化钡所致家兔离体回肠痉挛性收缩均有拮抗作用，结果见表5。
表5健脾消积颗粒对乙酰胆碱、氯化钡所致家兔回肠痉挛的影响(X±SD)剂量拮抗百分率(％)组别实验次数(g) 乙酰胆碱 氯化钡对照组 10- 4.4±1.2 5.3±1.8100.25 62.8±9.60** 58.4±12.32**健脾消积浸膏100.50 88.3±14.2** 81.9±20.3**101.00 107.4±19.2**98.6±17.4**香砂养胃丸 100.15 72.6±17.4** 64.2±8.6**由表5可见，各给药组对乙酰胆碱和氯化钡所致家兔回肠痉挛性收缩有明显拮抗作用，并且随着剂量加大作用加强，与对照组比较差异均非常显著。结果表明该颗粒有明显的解痉作用。
(三)对利血平致“脾虚”小白鼠耐疲劳的影响取体重20-22克小白鼠72只，雌雄兼用，随机分为6组，每组12只。(1)利血平模型组每日1次皮下注射利血平0.3mg/Kg，连续14天，第8-14天每日ig蒸馏水0.4ml/10g(2)利血平加健脾消积颗粒组致“脾虚”同上，第8-14天，3个治疗组均分别ig健脾消积稠浸膏配制的药液40、20及10g/Kg(为预计临床用量的24、12、6倍)，每日一次，给药容量0.4ml/10g。
(3)利血平加香砂养胃丸组致“脾虚”同上。第8-14天，ig15％香砂养胃丸6g/Kg(为临床用量的20倍)，每日一次，给药容量0.4ml/10g(4)正常对照组每日1次皮下注射生理盐水0.1ml/10g，连续14天，第8-14天每日ig蒸馏水0.4ml/10g。
末次给药后一小时，逐一将小白鼠尾部束一个小白鼠体重10％的重物，放人水深20cm，水温20±0.5℃的玻璃缸内游泳，观察小鼠头部沉入水中10秒不能浮出水面者即为体力耗竭，即刻计时为小白鼠的游泳时间，结果见表6。
表6健脾消积颗粒对利血平致“脾虚”小白鼠耐疲劳的影响(X±SD)组别 剂量(g/Kg)动物数(只)游泳持续时间(min)正常对照组- 1254.2±11.4利血平模型组 - 1225.9±4.3△△利血平加健脾 101234.6±6.4*消积浸膏组201237.2±4.8**401241.8±10.5**利血平加香砂养胃丸6 1239.4±7.4**利血平模型组与正常对照组比△△P＜0.01。利血平加药组与和血平模型组比*P＜0.05，**P＜0.01。
从表6可以看出，利血平模型组比正常对照组小白鼠游泳持续时间明显缩短，说明利血平能造成小白鼠“脾虚”模型。模型加药组比模型对照组游泳时间明显延长，进行显著性测验，差异显著。
实验表明健脾消积颗粒对利血平所致的小白鼠“脾虚”症状有明显的改善作用。
三、结论1、对胃功能研究表明健脾消积颗粒能减慢小白鼠胃排空作用，增强大白鼠胃液分泌功能，说明该药可明显增强胃的容受和贮存食物的功能，从而减轻食后饱胀感，为增加胃液分泌的消化提供时间，提高胃内消化食物的功能。
2、对肠功能研究表明该颗粒抑制小白鼠小肠的推进运动，降低在体家兔小肠平滑肌的张力，说明该药能延长食物在小肠停留的时间，使食物在扬内得以充分吸收。对乙酰胆碱和氯化钡所致家兔离体回扬痉挛性收缩，该颗粒有拮抗作用，提示该药能通过阻断M受体解除痉挛，对肠管平滑肌也有直接抑制作用，这与治疗脾胃虚弱副交感神经偏亢有关.
3、对利血平致“脾虚”。小白鼠耐疲劳实验研究表明该颗粒服液能延长“脾虚”小白鼠的游泳时间，这与治疗脾胃虚弱，疲倦乏力有关。
综上所述，健脾消积颗粒与临床上治疗小儿脾虚消化不良等症相一致，故本组合物制剂疗效可靠。
实验例2本组合物制剂毒理研究一、急性毒理试验给小鼠灌胃本组合物制剂(小儿健脾消积)稠浸膏(折合生药量400g/kg/d)，连续观察七天，小鼠一般状况良好，无一死亡。此剂量相当于临床60kg人每公斤体重日用量的228倍，说明本品安全低毒。
二、长期毒理试验给大鼠灌胃小儿健脾消积稠浸膏(折合生药量100g/kg/d、50g/kg/d)，相当于60kg人临床生药日用量的60和30倍，于连续给药1个月及停药15天时，观察动物的一般状况、血液学、尿液学、血生化学及重要脏器的脏器系数与组织病理学的改变，均未发现异常，说明本品拟订的临床用药剂量及用药时间是安全可靠的。
实验例3制备工艺优选研究一、白术等药提取工艺优选研究1、饮片粒度提取挥发油应尽量减小粒径，以增大表面积利于油的溶出，但过细易焦糊，因此以10-20目颗粒为好，过60目细粉不多于20％。
2、以挥发油得率为指标正交优选煎提条件按处方比例，取四味药粗颗粒白术40g，枳实40g，佛手30g，厚朴30g，共九份，各置2000ml圆底烧瓶中，上接挥发油提取器，按正交实验各列号项下条件进行煎煮，收集挥发油(器壁粘附者用乙醚洗下)移入已恒重的小蒸发皿中，抽风厨内挥去乙醚，以扭力天平称重，减去蒸发皿重量，得挥发油重量。将滤液定容，各精密量取10ml，滴加至3g聚酰胺细粉上，水浴上蒸干，移至已装有1g聚酰胺柱上(60-80目，直径10mm)，用70％乙醇洗脱，收集洗脱液于50ml量瓶中至刻度，于283nm处测定吸收度(代表黄酮成分的含量)。
表7提油工艺优选A.加水量(倍)B.浸渍时间(h)C.煎时(h)D.挥发油吸收度重量(g) A6 冷浸0.51.08 冷浸2.02.010 温浸2.04.011 1 1 1 0.3210.28521 2 2 2 0.3850.36731 3 3 3 0.4070.40642 1 2 3 0.3660.40652 2 3 1 0.3870.48662 3 1 2 0.3930.43073 1 3 2 0.4120.40283 2 1 3 0.4020.40893 3 2 1 0.4550.472I1.113 1.088 1.116II 1.135 1.174 1.195III 1.269 1.245 1.206R0.156 0.157 0.090I1.058 1.095 1.123II 1.323 1.260 1.247III 1.282 1.308 1.293R0.255 0.213 0.046结果表明，由直观分析，9号试验A3B3C2为最优条件，由极差R分析，A、B两因素对结果影响较大，选优水平A3B3，C为次要因素，从节省时间角度宜选C2，由于A3B3值较大，又追加二个试验，(12倍水B3C2)(A3，70-80℃温浸3h，C2)。挥发油重量为0.455g，0.462g，与A3B3差异不大，以挥发油得率为主，同时兼顾黄酮类成分，并节省时间，以工业大生产角度考虑，加10倍量水，70-80℃温浸2h，蒸馏2h为优选条件。
3、二煎条件的考察白术等四味药经上述温浸蒸馏后，所余药渣需进行再次煎煮才能保证有效成分提取完全，从节省时间和成本角度考虑，经一煎后，二煎再加6倍量水煎0.5h即可。
4、由于第一煎温浸9h，又蒸馏2h，经二次煎煮，将二煎药渣再热一次，见表3第三煎，得膏仅0.360g，头二煎煎出达94％，不必再三煎。
二、山楂、莱菔子煎煮工艺考察以山楂中有机酸为指标，以正交试验考察了煎煮条件，根据文献(脉安冲剂中有机酸含量变化的观察.吴尔申.中成药1992，(10)8.山楂中有机酸第一次煎出总量的75％，二次煎出达90％)，设计了二次煎煮条件。
从极差R分析，加水量为主要因素，即加10倍量水，二煎加7倍量水；而煎煮时间结果影响不大，从大生产省时角度考察，以分别煎1h、0.5h为优。
三、醇沉与不沉对成品剂量的影响将相对密度达1.08的药液一分为二，一份不醇沉处理，一份按工艺醇沉处理使含醇量达60％，均浓缩至1.36的清膏，按1∶2.5∶0.5比例加入辅料制软材制颗粒，不经醇沉的样品经折算一包应装19g(而且浓缩的易糊，成品有焦渣，溶化性试验不易合格)，而醇沉精制的样品仅为8g，对小儿制剂来说，去粗取精，减少服用剂量是较合理的。
四.制软材制颗粒辅料比例筛选将回收乙醇后的水液一分为四，继续浓缩至1.301，1.340，1.365，1.391(60＝热测)，加辅料制软材，前二者所需辅料偏大(分别需约5倍、4倍才可分散)，后二者软适宜；但相对密度1.391的样品，由于粘稠，不易与辅料分散均匀；以相对密度1.365的清膏较适宜，因此确定清膏相对密度为1.35-1.38(60℃热测)。按清膏—糖份—糊精(1∶2∶0.5，1∶2.5∶0.5，1∶3∶1)分别制软材，前者辅料偏少，粘网，以1∶2.5∶0.5较适宜，辅料比例较低。为使成品颗粒均匀一致，粘稠的清膏加适量乙醇搅匀分散，使清膏流动性增强，再加辅料分散，这样成品颗粒易均匀一致。
下述实施例均能实现上述实验例的效果。
实施例1颗粒剂白术250g枳 实(炒)250g厚 朴(姜制)188g山楂(焦)250g莱菔子(炒)250g佛 手 188g，取白术、枳实、佛手、厚朴四味药，加10倍量水，温浸2小时，蒸馏2小时提取挥发油，收集挥发油加4倍量的倍他环糊精以研磨法制成包合物，50℃以下低温干燥备用；所得水液滤过备用；药渣再加6倍量水煎煮30分钟；滤过，合并煎液；另取山楂、莱菔子二味药，加10倍量水煎煮1小时，滤过，药渣再加7倍量水煎煮30分钟，滤过，滤液与白术等煎液合并，浓缩至50℃相对密度1.07-1.09，加乙醇使含醇量达60％，冷藏24小时，滤过，滤液回收乙醇，水液继续浓缩至60℃相对密度为1.35-1.38的清膏，取清膏1份，蔗糖粉2.5份，糊精适量制成颗粒，干燥，加入上述白术等挥发油包合物，混匀，制得1000g，即得125袋，每袋8g。
功能与主治健脾开胃，消食导滞。用于小儿脾虚夹积型积滞，证见不思饮食，嗳腐吞酸，腹部胀满，面色萎黄，消瘦体乏，大便不调，苔厚脉滑等。
用法与用量口服，一岁以内，一次服2g，一岁至三岁，一次服4g，三岁至七岁，一次服6g，七岁至十二岁，一次服8g，一日3次。
实施例2口服液白 术 260g枳 实(炒) 270g厚朴(姜制)200g山楂(焦)230g莱菔子(炒)240g 佛手 170g，取白术、枳实、佛手、厚朴四味药，加11倍量水，温浸3小时，蒸馏2.5小时提取挥发油，收集挥发油备用；所得水液滤过备用；药渣再加6倍量水煎煮30分钟；滤过，合并煎液；另取山楂、莱菔子二味药，加10倍量水煎煮1小时，滤过，药渣再加8倍量水煎煮35分钟，滤过，滤液与白术等煎液合并，浓缩至55℃相对密度1.07-1.09，加乙醇使含醇量达60％，冷藏24小时，滤过，滤液回收乙醇，水液加入上述以吐温80增溶的挥发油，加蔗糖200g，加水至1000ml，即得。
用法与用量口服，一岁以内，一次服5ml，一岁至三岁，一次服10ml，三岁至七岁，一次服15ml，七岁至十二岁，一次服20ml，一日3次。
实施例3片剂白 术 235g枳 实(炒)235g厚朴(姜制)165g山楂(焦)265g莱菔子(炒)260g佛手 200g，取白术、枳实、佛手、厚朴四味药，加10倍量水，温浸2小时，蒸馏2小时提取挥发油，收集挥发油加4倍量的倍他环糊精以研磨法制成包合物，50℃以下低温干燥备用；所得水液滤过备用；药渣再加6倍量水煎煮30分钟；滤过，合并煎液；另取山楂、莱菔子二味药，加10倍量水煎煮1小时，滤过，药渣再加7倍量水煎煮30分钟，滤过，滤液与白术等煎液合并，浓缩至50℃相对密度1.07-1.09，加乙醇使含醇量达60％，冷藏24小时，滤过，滤液回收乙醇，水液继续浓缩至60℃相对密度为1.35-1.38的清膏，取清膏加适量辅料，制粒，干燥，加入上述白术等挥发油包合物，混匀，压制1000片，即得。
用法与用量口服，一岁以内，一次服1片，一岁至三岁，一次服2片，三岁至七岁，一次服3片，七岁至十二岁，一次服4片，一日3次。
实施例4颗粒剂的质量控制方法a.取本品6g，研细，加水50ml，置园底烧瓶中，上接挥发油测定器，自测定器上端加水使充满刻度部分，并溢流入烧瓶为止，再加醋酸乙酯2ml，连接回流冷凝管，加热回流1小时，分取醋酸乙酯层，作为供试品溶液，另取白术对照药材1g，60-90℃加石油醚15ml，60℃水浴温浸1小时，滤过、蒸干、残渣加醋酸乙酯1ml溶解，作为白术对照药材溶液；再取佛手对照药材1g，加无水乙醇10ml，超声处理10分钟，滤过，滤液浓缩至约1ml，作为佛手对照药材溶液；照薄层色谱法(中国药典2000版一部附录VIB)试验，吸取上述溶液各3-6μl，分别点于同一硅胶G薄层板上，以石油醚60-90℃-醋酸乙酯4∶1为展开剂，展开、取出、晾干，置365nm紫外光灯下检视；供试品色谱中，在与佛手对照药材色谱相应的位置上，显相同的深蓝色斑点；喷以10％硫酸乙醇溶液，105℃烘3-5分钟，置365nm紫外光灯下检视；供试品色谱中，在与白术对照药材色谱相应的位置上，显相同颜色的荧光斑点；b.取厚朴对照药材10g，加水100ml，置园底烧瓶中，上接挥发油测定器，自测定器上端加水使充满刻度部分，并溢流入烧瓶为止，再加醋酸乙酯2ml，连接回流冷凝管，加热回流3小时，分取醋酸乙酯层，作为厚朴对照药材溶液；照薄层色谱法(中国药典2000版一部附录VIB)试验，吸取供试品溶液及上述对照药材溶液各5μl，分别点于同一硅胶G薄层板上，以石油醚(60-90℃)--醋酸乙酯10∶1为展开剂，展开、取出、晾干，置365nm紫外光灯下检视；供试品色谱中，在与对照药材色谱相应的位置上，显相同颜色的荧光斑点；含量测定取本品细粉15g，精密称定，置锥形瓶中，精密加甲醇50ml，密塞，准确称定，100W，50Hz超声处理40分钟，放冷，加甲醇补足重量，滤过，弃去初滤液，精密量取续滤液35ml，置水浴上浓缩至约5ml，加水搅溶，用2％盐酸调pH至1-2，用乙醚萃取3次，每次20ml，弃去乙醚、水液用氨水调pH至9-10，用醋酸乙酯振摇提取5次，每次20ml，合并酸乙酯液，置水浴上蒸干，残渣加甲醇适量使溶解，移至已处理好的氧化铝柱上(3g，100-200目，柱内径15mm，湿法装柱)，以甲醇100ml洗脱，洗脱液置水浴上蒸干，残渣加甲醇适量使溶解，移至5ml量瓶中，加甲醇至刻度，摇匀，作为供试品溶液；另取辛弗林对照品，加甲醇制成每1ml含0.5mg的溶液，作为对照品溶液；照薄层色谱法(中国药典2000版一部附录VI B)试验，吸取供试品溶液4μl，对照品溶液1μl与4μl，分别交叉点于同一硅胶G薄层板上，以正丁醇-冰醋酸-水(4∶1∶5)上层液为展开剂，饱和20分钟，展开，取出，冷风吹干，喷以0.5％茚三酮乙醇溶液，100℃烘约10分钟，取出，上覆盖一同样大小玻璃板，四周用胶布密封；照薄层色谱法(中国药典2000版一部附录VI B薄层扫描法)进行扫描，波长λs＝510nm，λR＝700nm，测量供试品吸收度积分值与对照品吸收度积分值，计算，即得，本品每袋含枳实以辛弗林(C9H13NO2)，不得少于0.80mg。
权利要求
1.一种具有健脾消积作用的中药物组合物，其特征在于该药物组合物是由下述原料药制成的白术220-280重量份 枳实220-280重量份厚朴150-220重量份山楂220-280重量份 莱菔子220-280重量份 佛手150-220重量份。
2.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于该药物组合物是由下述原料药制成的白术250重量份 枳实250重量份厚朴188重量份山楂50重量份莱菔子250重量份 佛手188重量份。
3.如权利要求1、2所述的药物组合物，其特征在于该药物组合物中所述山楂优选焦山楂、 枳实优选炒枳实、厚朴优选姜制厚朴、莱菔子优选炒莱菔子。
4.如权利要求3所述的药物组合物的制备方法，其特征在于该方法为取白术、枳实、佛手、厚朴四味药，加8-12倍量水，温浸1-3小时，蒸馏1-3小时提取挥发油，收集挥发油加3-5倍量的倍他环糊精以研磨法制成包合物，60-30℃以下低温干燥备用，所得水液滤过备用，药渣再加5-7倍量水煎煮20-40分钟，滤过，合并煎液；另取山楂、莱菔子二味药，加8-12倍量水煎煮0.5-2小时，滤过，药渣再加6-8倍量水煎煮20-40分钟，滤过，滤液与白术等煎液合并，浓缩至40-60℃相对密度1.0-1.15，加乙醇使含醇量达50-65％，冷藏20-30小时，滤过，滤液回收乙醇，水液继续浓缩至50-70℃相对密度为1.30-1.45的清膏，取清膏及上述白术等挥发油包合物，经过常规工序直接或加入药学上可接受的赋型剂制成临床可接受的剂型，如片剂、口服液体制剂、胶囊、颗粒剂。
5.如权利要求4所述的药物组合物的制备方法，其特征在于颗粒剂的制备方法为取白术、枳实、佛手、厚朴四味药，加10倍量水，温浸2小时，蒸馏2小时提取挥发油，收集挥发油加4倍量的倍他环糊精以研磨法制成包合物，50℃以下低温干燥备用；所得水液滤过备用；药渣再加6倍量水煎煮30分钟；滤过，合并煎液；另取山楂、莱菔子二味药，加10倍量水煎煮1小时，滤过，药渣再加7倍量水煎煮30分钟，滤过，滤液与白术等煎液合并，浓缩至50℃相对密度1.07-1.09，加乙醇使含醇量达60％，冷藏24小时，滤过，滤液回收乙醇，水液继续浓缩至60℃相对密度为1.35～1.38的清膏，取清膏1份，蔗糖粉2.5份，糊精适量制成颗粒，干燥，加入上述白术等挥发油包合物，混匀，制得颗粒剂。
6.如利要求3所述的药物组合物制剂的质量控制方法，其特征在于该方法中的鉴别方法包括如下鉴别中的一种或几种a.取本组合物制剂6g，加水50ml，置园底烧瓶中，上接挥发油测定器，自测定器上端加水使充满刻度部分，并溢流入烧瓶为止，再加醋酸乙酯2ml，连接回流冷凝管，加热回流1-2小时，分取醋酸乙酯层，作为供试品溶液，另取白术对照药材1g，60-90℃加石油醚15ml，50-70℃水浴温浸1小时，滤过、蒸干、残渣加醋酸乙酯1ml溶解，作为白术对照药材溶液；再取佛手对照药材1g，加无水乙醇10ml，超声处理8-15分钟，滤过，滤液浓缩至约1ml，作为佛手对照药材溶液；照薄层色谱法试验，吸取上述溶液各3-6μl，分别点于同一硅胶G薄层板上，以60-90℃石油醚-醋酸乙酯3-5∶1-2为展开剂，展开、取出、晾干，置紫外光灯下检视；供试品色谱中，在与佛手对照药材色谱相应的位置上，显相同的深蓝色斑点；喷以10％硫酸乙醇溶液，100-115℃烘2-7分钟，置紫外光灯下检视；供试品色谱中，在与白术对照药材色谱相应的位置上，显相同颜色的荧光斑点；b.取厚朴对照药材10g，加水100ml，置园底烧瓶中，上接挥发油测定器，自测定器上端加水使充满刻度部分，并溢流入烧瓶为止，再加醋酸乙酯2ml，连接回流冷凝管，加热回流2-4小时，分取醋酸乙酯层，作为厚朴对照药材溶液；照薄层色谱法试验，吸取供试品溶液及上述对照药材溶液各5μl，分别点于同一硅胶G薄层板上，以60-90℃石油醚-醋酸乙酯8-12∶1-2为展开剂，展开、取出、晾干，置紫外光灯下检视；供试品色谱中，在与对照药材色谱相应的位置上，显相同颜色的荧光斑点。
7.如利要求6所述的药物组合物制剂的质量控制方法，其特征在于颗粒剂的鉴别方法包括如下鉴别中的一种或几种a.取本品6g，研细，加水50ml，置园底烧瓶中，上接挥发油测定器，自测定器上端加水使充满刻度部分，并溢流入烧瓶为止，再加醋酸乙酯2ml，连接回流冷凝管，加热回流1小时，分取醋酸乙酯层，作为供试品溶液，另取白术对照药材1g，60-90℃加石油醚15ml，60℃水浴温浸1小时，滤过、蒸干、残渣加醋酸乙酯1ml溶解，作为白术对照药材溶液；再取佛手对照药材1g，加无水乙醇10ml，超声处理10分钟，滤过，滤液浓缩至约1ml，作为佛手对照药材溶液；照薄层色谱法试验，吸取上述溶液各3-6μl，分别点于同一硅胶G薄层板上，以60-90℃石油醚-醋酸乙酯4∶1为展开剂，展开、取出、晾干，置365nm紫外光灯下检视；供试品色谱中，在与佛手对照药材色谱相应的位置上，显相同的深蓝色斑点；喷以10％硫酸乙醇溶液，105℃烘3-5分钟，置365nm紫外光灯下检视；供试品色谱中，在与白术对照药材色谱相应的位置上，显相同颜色的荧光斑点；b.取厚朴对照药材10g，加水100ml，置园底烧瓶中，上接挥发油测定器，自测定器上端加水使充满刻度部分，并溢流入烧瓶为止，再加醋酸乙酯2ml，连接回流冷凝管，加热回流3小时，分取醋酸乙酯层，作为厚朴对照药材溶液；照薄层色谱法试验，吸取供试品溶液及上述对照药材溶液各5μl，分别点于同一硅胶G薄层板上，以60-90℃石油醚-醋酸乙酯10∶1为展开剂，展开、取出、晾干，置365nm紫外光灯下检视；供试品色谱中，在与对照药材色谱相应的位置上，显相同颜色的荧光斑点。
8.如利要求3所述的药物组合物制剂的质量控制方法，其特征在于该方法中的含量测定方法为取本组合物制剂细粉15g，精密称定，置锥形瓶中，精密加甲醇50ml，密塞，准确称定，超声处理30-50分钟，放冷，加甲醇补足重量，滤过，弃去初滤液，精密量取续滤液35ml，置水浴上浓缩至约5ml，加水10ml搅溶，用2％盐酸调pH至1-2，用乙醚萃取3次，每次20ml，弃去乙醚液，水液用氨水调pH至9-10，用醋酸乙酯振摇提取5次，每次20ml，合并醋酸乙酯液，置水浴上蒸干，残渣加甲醇适量使溶解，移至已处理好的氧化铝柱上，以甲醇100ml洗脱，洗脱液置水浴上蒸干，残渣加甲醇适量使溶解，移至5ml量瓶中，加甲醇至刻度，摇匀，作为供试品溶液；另取辛弗林对照品，加甲醇制成每1ml含0.5mg的溶液，作为对照品溶液；照薄层色谱法试验，吸取供试品溶液4μl，对照品溶液1μl与4μl，分别交叉点于同一硅胶G薄层板上，以3-5∶1-2∶4-6正丁醇-冰醋酸-水上层液为展开剂，饱和15-25分钟，展开，取出，冷风吹干，喷以0.5％茚三酮乙醇溶液，90-110℃烘约8-12分钟，取出，上覆盖一同样大小玻璃板，四周用胶布密封；照薄层色谱法进行扫描，波长λs＝510nm，λR＝700nm，测量供试品吸收度积分值与对照品吸收度积分值，计算，即得，本组合物制剂每单位量含枳实以辛弗林，不得少于0.80mg。
9.如利要求8所述的药物制剂的质量控制方法，其特征在于颗粒剂的含量测定方法为取本品细粉15g，精密称定，置锥形瓶中，精密加甲醇50ml，密塞，准确称定，100W，50Hz超声处理40分钟，放冷，加甲醇补足重量，滤过，弃去初滤液，精密量取续滤液35ml，置水浴上浓缩至约5ml，加水10ml搅溶，用2％盐酸调pH至1-2，用乙醚萃取3次，每次20ml，弃去乙醚液，水液用氨水调pH至9-10，用醋酸乙酯振摇提取5次，每次20ml，合并醋酸乙酯液，置水浴上蒸干，残渣加甲醇适量使溶解，移至已处理好的氧化铝柱上，以甲醇100ml洗脱，洗脱液置水浴上蒸干，残渣加甲醇适量使溶解，移至5ml量瓶中，加甲醇至刻度，摇匀，作为供试品溶液；另取辛弗林对照品，加甲醇制成每1ml含0.5mg的溶液，作为对照品溶液；照薄层色谱法试验，吸取供试品溶液4μl，对照品溶液1μl与4μl，分别交叉点于同一硅胶G薄层板上，以4∶1∶5正丁醇-冰醋酸-水上层液为展开剂，饱和20分钟，展开，取出，冷风吹干，喷以0.5％茚三酮乙醇溶液，100℃烘约10分钟，取出，上覆盖一同样大小玻璃板，四周用胶布密封；照薄层色谱法进行扫描，波长λs＝510nm，λR＝700nm，测量供试品吸收度积分值与对照品吸收度积分值，计算，即得，本品每袋含枳实以辛弗林，不得少于0.80mg。
10.如权利要求9所述的质量控制方法，其特征在于含量测定中所述氧化铝柱为3g，100-200目，柱内径15mm，湿法装柱。
11.如利要求3所述的药物组合物制剂的质量控制方法，其特征在于该方法包括以下步骤鉴别a.取本组合物制剂6g，加水50ml，置园底烧瓶中，上接挥发油测定器，自测定器上端加水使充满刻度部分，并溢流入烧瓶为止，再加醋酸乙酯2ml，连接回流冷凝管，加热回流1-2小时，分取醋酸乙酯层，作为供试品溶液，另取白术对照药材1g，60-90℃加石油醚15ml，50-70℃水浴温浸1小时，滤过、蒸干、残渣加醋酸乙酯1ml溶解，作为白术对照药材溶液；再取佛手对照药材1g，加无水乙醇10ml，超声处理8-15分钟，滤过，滤液浓缩至约1ml，作为佛手对照药材溶液；照薄层色谱法试验，吸取上述溶液各3-6μl，分别点于同一硅胶G薄层板上，以60-90℃石油醚-醋酸乙酯3-5∶1-2为展开剂，展开、取出、晾干，置紫外光灯下检视；供试品色谱中，在与佛手对照药材色谱相应的位置上，显相同的深蓝色斑点；喷以10％硫酸乙醇溶液，100-115℃烘2-7分钟，置紫外光灯下检视；供试品色谱中，在与白术对照药材色谱相应的位置上，显相同颜色的荧光斑点；b.取厚朴对照药材10g，加水100ml，置园底烧瓶中，上接挥发油测定器，自测定器上端加水使充满刻度部分，并溢流入烧瓶为止，再加醋酸乙酯2ml，连接回流冷凝管，加热回流2-4小时，分取醋酸乙酯层，作为厚朴对照药材溶液；照薄层色谱法试验，吸取供试品溶液及上述对照药材溶液各5μl，分别点于同一硅胶G薄层板上，以60-90℃石油醚-醋酸乙酯8-12∶1-2为展开剂，展开、取出、晾干，置紫外光灯下检视；供试品色谱中，在与对照药材色谱相应的位置上，显相同颜色的荧光斑点；含量测定取本组合物制剂细粉15g，精密称定，置锥形瓶中，精密加甲醇50ml，密塞，准确称定，超声处理30-50分钟，放冷，加甲醇补足重量，滤过，弃去初滤液，精密量取续滤液35ml，置水浴上浓缩至约5ml，加水10ml搅溶，用2％盐酸调pH至1-2，用乙醚萃取3次，每次20ml，弃去乙醚液，水液用氨水调pH至9-10，用醋酸乙酯振摇提取5次，每次20ml，合并醋酸乙酯液，置水浴上蒸干，残渣加甲醇适量使溶解，移至已处理好的氧化铝柱上，以甲醇100ml洗脱，洗脱液置水浴上蒸干，残渣加甲醇适量使溶解，移至5ml量瓶中，加甲醇至刻度，摇匀，作为供试品溶液；另取辛弗林对照品，加甲醇制成每1ml含0.5mg的溶液，作为对照品溶液；照薄层色谱法试验，吸取供试品溶液4μl，对照品溶液1μl与4μl，分别交叉点于同一硅胶G薄层板上，以3-5∶1-2∶4-6正丁醇-冰醋酸-水上层液为展开剂，饱和15-25分钟，展开，取出，冷风吹干，喷以0.5％茚三酮乙醇溶液，90-110℃烘约8-12分钟，取出，上覆盖一同样大小玻璃板，四周用胶布密封；照薄层色谱法进行扫描，波长λs＝510nm，λR＝700nm，测量供试品吸收度积分值与对照品吸收度积分值，计算，即得，本组合物制剂每单位量含枳实以辛弗林，不得少于0.80mg。
12.如权利要求3所述的中药组合物在制备具有健脾消积作用药物中的应用。
13.如权利要求12所述的应用，其特征在于在制备治疗小儿积滞药物中的应用。
全文摘要
本发明公开了一种具有健脾消积作用的中药组合物及其制备方法和质量控制方法。该组合物由白术、枳实、厚朴、山楂、莱菔子、佛手组成。该中药组合物制备时对不同组分采用蒸馏、煎煮、乙醇提取方法，达到使有效药物的充分发挥，同时本发明还提供了对该组合物进行成分鉴别、含量测定的质量控制方法。本发明组合物对儿童有很好的健脾消积作用。
文档编号A61P1/14GK1548133SQ0313114
公开日2004年11月24日 申请日期2003年5月14日 优先权日2003年5月14日
发明者张健, 张 健 申请人:张健, 张 健