专利名称：中药水溶性差的提取物与水溶性高分子的共研磨物及其制备方法
技术领域：
本发明涉及一种共研磨物及其制备方法，特别是涉及中药水溶性差的提取物与水溶性高分子的共研磨物及其制备方法，属中药领域。
一种新的共研磨物，是由中药提取物与水溶性高分子化合物组成，其中中药提取物10-90％，水溶性高分子化合物90-10％。所述共研磨物的组成，中药提取物优选30-70％，水溶性高分子化合物70-30％。所述共研磨物的最佳组成，中药提取物40-60％，水溶性高分子化合物60-40％。
所述共研磨物，中药提取物优选水溶性不好或难溶于水的中药提取物或其活性部位可以选用像黄芩茎叶总黄酮、葛根总黄酮、丹参黄酮等多种中药黄酮；荆芥内酯、穿新莲内酯、木香烃内酯等中药内酯；麻黄生物碱、黄连生物碱、延胡索生物碱等多种中药生物碱。
所述共研磨物，水溶性高分子化合物可以选用聚乙二醇(PEG)、淀粉及其衍生物、甲壳素及其衍生物、壳聚糖、纤维素及其衍生物以及聚乙烯吡咯烷酮(PVP)等其中的一种或几种。
所述共研磨物的制备方法为将中药提取物与水溶性高分子化合物按1∶1的比例置于球磨机中研磨，研磨时间为70-120分钟，使研磨物的粒度达到10-40微米以下。
按药剂学方法，可以将本发明的共研磨物加入辅料制备成多种临床药物剂型，包括口服制剂或非肠道给药的剂型。所说的口服制剂选自于片剂、胶囊剂、丸剂、颗粒剂、混悬剂、滴丸、口服液体制剂中的任何一种；所说的非肠道给剂型选自于注射剂、气雾剂、栓剂或皮下给药剂型当中的一种。
所述辅料是指常规的赋形剂，如溶剂、崩解剂、矫味剂、防腐剂、着色剂、粘合剂等。
本发明共研磨物，与普通中药提取物相比，这种新型中药提取物的特点是极大提高了中药提取物的水溶性，生物利用度高。
以下实验例进一步说明本发明。实验例1黄芩茎叶总黄酮-水溶性高分子共研磨物生物活性试验黄芩茎叶总黄酮是从黄芩(Scutellaria baicalersis Georgi)茎叶中提取的一种化学组份.经研究表明，黄芩茎叶总黄酮具有降血压、降血脂和改善心律，但因黄酮类化合物水溶性差，所以，这类化合物的生物利用度均较差，从而限制了它的有效利用。
1.实验方法1.1.药物与高分子化合物黄芩茎叶总黄酮购自承德医学院中药研究所植化研究室，其中总黄酮含量60.28％。醋酸泼尼松购于新乡市太利药业有限公司，实验时用0.5％MC研成混悬液使用。预胶化淀粉(PGS)购于浙江菱湖食品化工厂。
1.2.仪器WL-1型球磨机(天津电工专用设备厂)。
1.3实验样品制备取黄芩茎叶总黄酮与PGS按1∶1的比例置WL-1型球磨机中研磨90分钟，制成黄芩茎叶总黄酮-PGS共研磨物。实验时用水溶解使用。
2.方法和结果2.1.对二甲苯致小鼠耳廓肿胀反应的影响雄性昆明种小鼠，体重20-22克，购于西省中医药研究院实验动物室。实验时将动物分为溶媒对照、强的松、黄芩茎叶总黄酮和黄芩茎叶总黄酮-PGS共研磨物四组。各组小鼠均按20ml/kg容积(其中强的松的剂量为1.5mg/kg，总黄酮和总黄酮-PGS共研磨物的剂量分别为220mg/kg)灌胃给药，每日一次，连续三日，于末次给药后60min以二甲苯接触右耳5s，15min是脱颈椎处死小鼠，用直径6mm的打孔器将双儿同部位等面积切下，称取左右耳片重量，计算致炎耳片增重值，一秩和检验进行组间差异性检验。实验结果见表1。
表1 对二甲苯致小鼠耳廓急性炎症的抑制作用(x±s)剂量组别 给药途径 (mg/kg) 动物数致炎耳片增重(g)溶媒对照 i.g --- 1514.32±2.60强的松 i.g 1.5 156.81±3.14**总黄酮 i.g 220 159.86±3.56**总黄酮-PGS i.g 220 156.92±2.11**^**与溶媒对照组比较P＜0.01；^与总黄酮组比较P＜0.052.2.对大鼠血清ACE和ET活性以及NO浓度的影响SD系纯种大白鼠，购于山西省中医药研究院实验动物室(清洁级，晋(动)证字A00-001号)，随机将动物分为对照、总黄酮和总黄酮-PGS共研磨物实验三组。ACE和ET活性测定试剂盒分别购于北京海军总医院和北京东亚免疫技术研究所，NO测定试剂盒购于南京聚力生物医学工程研究所。测定仪器岛津UV-260紫外分光光度计和γ免疫计数仪。测定方法按相应试剂盒的操作说明进行。
各组动物给药途径、剂量和时间同2.1。
测定结果见表2；表2 对大鼠血清ACE、ET活性及NO浓度的影响(x±s)组别动物 ACE(u)ET(umol/L)NO(Pg/ml)对照组 1046.34±5.89 161.26±17.68 206.6±30.7总黄酮组1053.87±4.65 149.01±20.13*186.12±20.20*总黄酮组-PGS1032.76±3.15*130.23±13.15*^152.63±19.48*^*与对照组比较P＜0.01；^与总黄酮组比较P＜0.053.结论通过实验初步证明，黄芩茎叶总黄酮具有较好的抗炎和心血管的生物活性，而经与水溶性高分子共研磨技术制成其共研磨物后，其生物活性得到了显著提高。实验例2荆芥内酯-水溶性高分子共研磨物生物活性试验荆芥是中医临床常用的一味辛温解表药，现代药理学研究证明，荆芥具有较强的发汗作用，且认为其发汗作用是荆芥解表作用的机理之一。荆芥内酯是荆芥中的一类活性组份。荆芥内酯难溶于水，应用时需用有机溶剂或与吐温等制成乳剂应用。本实验例对荆芥内酯和荆芥内酯-PGS共研磨物的发汗作用进行比较研究。
1.材料和方法1.1药物与高分子化合物荆芥内酯类提取物由南京中医药大学中药炮制教研室提供，预胶化淀粉(PGS)购于浙江菱湖食品化工厂。
1.2荆芥内酯-PGS共研磨物制备取荆芥内酯与PGS置WL-1星球磨机(天津电工专用设备厂)中研磨90分钟，制成荆芥内酯-PGS共研磨物。实验时用水溶解使其荆芥内酯浓度分别为0.4，0.8mg/ml。另用水将荆芥内酯制成混悬液，其荆芥内酯浓度亦分别与荆芥内酯-PGS共研磨物相同。
1.3实验动物及其分组Sd系大鼠，雌雄各半，体重180-200克。购自山西省中医药研究院实验动物室(清洁级，晋(动)证字A00-001号)。随机分为五组，每组10只。空白对照组灌胃等体积生理盐水，药物对照组灌胃荆芥内酯混悬剂，剂量分别为4mg，8mg/kg。实验组则灌胃荆芥内酯-PGS共研磨物，剂量与药物对照组相同，每天两次，给药一天。
1.4大鼠足跖部汗液分泌观察，采用组织形态观察法观察。各组动物末次给药后1小时从齐大鼠踝关节处瞬时截断双后足，随即投入10％甲醛溶液中保存，然后取下双足跖部肉垫皮肤和皮下组织各2-3块，做常规病理切片，与光镜下观察各组大鼠足跖部汗腺上皮细胞内空泡发生情况，并利用CMIAS98A图像分析仪进行图像统计分析。每个视野的统计场面积为109809.97平方微米。以数密度和面密度为指标评价汗液分泌状况。数密度和面密度分别用以下公式计算数密度＝视野空泡面积/统计场面积面密度＝视野空泡数/统计场面积1.5统计实验结果用x2检验组间差异显著性。2.结果实验结果见表1表1 荆芥内酯-PGS共研磨物对大鼠足跖汗腺腺泡数的影响剂量组别(mg/kg)总腺泡数 数密度面密度(％)空白对照----- 327 4113.14 323 7630.8*药物对照(荆芥内酯混悬剂)8 315 5823.5*4 326 168 76.1**实验组(荆芥内酯-PGS共研磨物)8 319 137 62.6**与对照组比较*p＜0.05，**P＜0.01实验结果表明，荆芥内酯类提取物能提高大鼠汗腺腺泡上皮细胞的空泡发生率，图像分析显示，荆芥内酯提取物两个剂量组得空泡的数密度和面密度均高于对照组，而荆芥内酯-PGS共研磨物的作用明显强于单荆芥内酯组。
3.结论荆芥内酯经与PGS共研磨制成共研磨物后，其生物活性有了显著的提高。实验例3木香烃内酯-水溶性高分子共研磨物生物活性试验木香烃内酯(Costunolide)是中药木香挥发由中的主要成分，药理学研究表明，木香的这一提取物具有松弛平滑肌、解痉和利胆作用。本实验例报告采用中药提取物-水溶性高分子化合物共研磨技术制成的木香烃内酯-PVP共研磨物对小白鼠肠蠕动的影响，并与单木香烃内酯的作用进行比较。
1.材料和方法1.1药物和辅料木香烃内酯(Costunolide)由中国药科大学中药分析学教研室提供，样品经HPLC检验，纯度在99％以上。聚乙烯吡咯烷酮(PVP)，购与山西省化学试剂部。
1.2木香烃内酯-PVP共研磨物制备方法取木香烃内酯(Costunolde)与PVP按1∶1的比例置WL-1型球磨机中研磨90分钟，制成木香烃内酯-PVP共研磨物。实验时用水溶解使用。
1.3实验动物及分组 昆明种小鼠，体重18-22克，雌雄各半，购自山西省中医药研究院实验动物室(清洁级动物，晋(动)证字A00-001号)。实验时随机将动物分为对照组、木香烃内酯(Costunolide)组和木香烃内酯(Costunolide)-PVP共研磨物组三组。木香烃内酯(Costunolide)组的给药剂量为27mg/kg，实验组的木香烃内酯给药剂量与木香烃内酯组相同。对照组给与等体积生理盐水。Ig给药，给药四十分钟后每组动物均给5％的碳末混悬液，20分钟后将动物处死，立即剖腹取出胃肠道，剪开附着在肠管上的肠系膜，将肠管拉直，以幽门为起点，测量碳末在场管内的移动距离和小肠的全长，计算每只小鼠的碳末推进率碳末推进率％＝碳末小肠的推进长度/小肠全长×100％)。以t检验进行统计学处理。
2.结果实验结果见表1。表1木香烃内酯-PVP共研磨物和纯木香烃内酯对小鼠肠蠕动作用的比较剂量组别 (mg/kg)碳末推进率(％)对照组＝＝＝＝＝＝ 52.6±3.0纯木香烃内酯 2743.5±5.6*木香烃内酯-PVP共研磨物2730.1±3.7#与对照组比*P＜0.01，#P＜0.013.结论木香烃内酯与木香烃内酯-PVP共研磨物均有抑制小鼠肠蠕动的作用，但后者的作用明显强于前者。实施例1丹参总黄酮1000g，预胶化淀粉(PGS)1000g置WL-1型球磨机中研磨90分钟，使研磨物的粒度达到40微米以下，制成丹参总黄酮-PGS共研磨物，用适量乙醇制粒，经整粒机整粒，压片，每片0.25g，口服，每次1-2片，每日两次。具有抗菌消炎和活血化瘀作用，可用于治疗多种细菌感染和心脑血管疾病。实施例2葛根总黄酮500g，聚乙二醇(PEG)1000g置WL-1型球磨机中研磨80分钟，使研磨物的粒度达到30微米以下，制成葛根总黄酮-PEG共研磨物，加入糖粉400g，混合均匀，用适量乙醇制粒，干燥、整粒、分装即得。口服，一次2g，一日两次。可用于治疗糖尿病和心脑血管疾病等疾患。实施例3黄芪总多糖600g，甲壳素400g置WL-1型球磨机中研磨100分钟，使研磨物的粒度达到20微米以下，制成总黄酮-甲壳素共研磨物，用适量乙醇制粒，经整粒机整粒，压片，每片0.2g，口服，每次1-2片，每日两次。与单纯的黄芪总多糖相比，具有更显著的免疫增强效果，可用于肿瘤等疾病的免疫调节治疗。实施例4穿心莲内酯400g，甲壳素600g置WL-1型球磨机中研磨110分钟，使研磨物的粒度达到10微米以下，制成穿心莲内酯-甲壳素共研磨物，装入0#胶囊，每粒0.35g，每次口服1-2粒，每日两次。与单纯的穿心莲内之相比，具有更好的抗菌和抗病毒作用，可用于治疗细菌或病毒感染。实施例5冬虫夏草石油醚提取物400克，聚乙烯吡咯烷酮(PVP)500克置wl-1型球磨机中研磨90分钟，使研磨物的粒度达到20微米以下，制成冬虫夏草石油醚提取物-PVP共研磨物，按常规方法制成胶囊，每粒0.5克，每次口服2-3粒，每日两次，与纯冬虫夏草石油醚提取物相比，具有更好的抗心律失常作用。实施例6侧柏叶醇提取物600克，壳聚糖500克置wl-1型球磨机中研磨100分钟，使研磨物的粒度达到20微米以下，制成侧柏叶醇提取物-壳聚糖共研磨物，按常规方法制成颗粒剂，每代10克，每次口服10克，每日两次，与单纯的侧柏叶提取物相比，具有更好的抗炎作用。实施例7黄连生物碱500克，壳聚糖500克置Wl-1型球磨机中研磨120分钟，使研磨物的粒度达到20微米以下，制成黄连生物碱-壳聚糖共研磨物，按常规方法制成胶囊，每粒0.5克，每次口服2粒，每日两次，与纯黄连生物碱相比，具有更好的抗菌作用，用于治疗细菌性痢疾及胃肠炎等。
权利要求
1.一种共研磨物，其特征在于是由中药提取物10-90％与水溶性高分子化合物90-10％组成。
2.如权利要求1所述的共研磨物，其特征在于是由中药提取物40-60％，水溶性高分子化合物60-40％组成。
3.如权利要求1或2所述的共研磨物，其特征在于中药提取物为水溶性不好或难溶于水。
4.如权利要求3所述的共研磨物，其特征在于中药提取物为中药黄酮类或中药内酯或中药生物碱类。
5.如权利要求1或2所述的共研磨物，其特征在于水溶性高分子化合物可以选用聚乙二醇、淀粉、淀粉衍生物、甲壳素、甲壳素衍生物、纤维素、纤维素衍生物、聚乙烯吡咯烷酮中的一种或几种。
6.如权利要求1、2或4所述的共研磨物，其特征在于共研磨物的制备方法为将中药提取物与水溶性高分子化合物按1∶1的比例置于球磨机中研磨，研磨时间为70-120分钟，使研磨物的粒度达到10-40微米以下。
7.如权利要求3所述的共研磨物，其特征在于共研磨物的制备方法为将中药提取物与水溶性高分子化合物按1∶1的比例置于球磨机中研磨，研磨时间为70-120分钟，使研磨物的粒度达到10-40微米以下。
8.如权利要求5所述的共研磨物，其特征在于共研磨物的制备方法为将中药提取物与水溶性高分子化合物按1∶1的比例置于球磨机中研磨，研磨时间为70-120分钟，使研磨物的粒度达到10-40微米以下。
9.如权利要求1、2或4所述的共研磨物，其特征在于该共研磨物加入辅料制备成多种临床药物剂型，包括片剂、胶囊剂、丸剂、颗粒剂、混悬剂、滴丸、口服液体制剂、注射剂、气雾剂、栓剂或皮下给药剂型当中的一种。
10.如权利要求3所述的共研磨物，其特征在于该共研磨物加入辅料制备成多种临床药物剂型，包括片剂、胶囊剂、丸剂、颗粒剂、混悬剂、滴丸、口服液体制剂、注射剂、气雾剂、栓剂或皮下给药剂型当中的一种。
11.如权利要求5所述的共研磨物，其特征在于该共研磨物加入辅料制备成多种临床药物剂型，包括片剂、胶囊剂、丸剂、颗粒剂、混悬剂、滴丸、口服液体制剂、注射剂、气雾剂、栓剂或皮下给药剂型当中的一种。
全文摘要
本发明公开了中药水溶性差的提取物与水溶性高分子的共研磨物及其制备方法，该新的共研磨物，是由中药提取物与水溶性高分子化合物组成，其中中药提取物10－90％，高分子化合物90－10％。本发明共研磨物与普通中药提取物相比，这种新型中药提取物的特点是极大提高了中药提取物的水溶性，生物利用度高。
文档编号A61K9/14GK1476824SQ0314058
公开日2004年2月25日 申请日期2003年6月9日 优先权日2003年6月9日
发明者梁卫, 冯前进, 梁 卫 申请人:广西半宙制药股份有限公司