专利名称：黄芪总苷注射剂制剂及其制备方法
技术领域：
本发明属于医药技术领域，具体涉及一种黄芪总苷的药物制剂，更具体地说涉及一种黄芪总苷注射剂(包括小针剂、粉针剂、葡萄糖输液及氯化钠输液)，同时本发明还涉及该制剂的制备方法。
背景技术：
黄芪是一味传统的补气固表、利尿托毒、排脓、敛疮生肌的中药。大量的研究表明，黄芪的有效成分为黄芪总苷。中医认为气滞血瘀是心脑血管病发病的一个主要原因，用黄芪总苷治疗气滞血瘀心脑血管病，疗效显著。
目前临床使用的黄芪注射剂中黄芪总苷含量不高，而且差异较大，药效不易控制；同时因含量不高，杂质较多，病人用药后的不良反应较多，特别是注射用药时，该问题就显得尤为突出。
由于黄芪总苷的水溶性较差，在制备其注射剂(小针剂、粉针剂、葡萄糖输液及氯化钠输液)时不易制得稳定的、符合要求的制剂。
发明内容
本发明的目的在于提供一种含量明确、质量可控、性能稳定的黄芪总苷注射剂及其制备方法，产品为注射给药剂型(如小针剂、粉针剂、葡萄糖输液及氯化钠输液)。
本发明提出的黄芪总苷注射剂(包括小针剂、粉针剂、葡萄糖输液和氯化钠输液)，其药液中含有黄芪总苷总提取物，并配以药用辅料，药用辅料包括稀释剂、渗透压调节剂、赋形剂等，其中有效成分黄芪总苷的含量为5～50mg/瓶。这里瓶为一个包装单位。例如，小针剂的一个包装单位可以是10ml，葡萄糖输液或氯化钠输液的包装单位可以为100ml等。
本发明中，所用的黄芪总提取物中有效成分黄芪总苷的含量占30～90％。
本发明中，当制备小针剂注射液时，助溶稀释剂可采用丙二醇、乙醇、甘油、聚乙二醇、苯甲酸苄酯、二甲基乙酰胺中的一种或几种，以适当的比例稀释黄芪总苷总提取物。这些稀释剂中，尤以丙二醇和乙醇混合液为佳，两者的重量配比为0.5∶1~1∶0.5。
本发明中，制备粉针剂一般可采用常规的冷冻干燥法，以水作为溶媒，其步骤为取黄芪总苷，加入赋形剂，加水溶解，过滤除菌，分装，冻干，压盖即得。所用赋形剂包括甘露醇、乳糖、水解明胶、葡萄糖、右旋糖苷等。
本发明中，制备粉针剂也可采用喷雾干燥法，并以乙醇作为溶媒，其步骤为取黄芪总苷，加入赋形剂，加乙醇溶解，过滤除菌，喷雾干燥，无菌分装，压盖即得。
本发明中，制备葡萄糖输液或氯化钠输液，需加入助溶剂。助溶剂可采用丙二醇、乙醇、甘油、聚乙二醇、苯甲酸苄酯、二甲基乙酰胺中的一种或几种，并以适当的比例稀释黄芪总提取物。
本发明还对黄芪总苷注射剂静脉注射对犬急性心肌梗塞的保护作用进行试验研究。
受试药物黄芪总苷注射剂本发明研制；地奥黄芪注射液由成都地奥九泓制药厂生产，批准文号川卫药准字(1994)第010349号，外观呈褐色，每ml含生药2克；以上两种药物均在第二次结扎前30分钟静脉注射。
试验用健康杂种犬(由第二军医大学实验动物中心提供)20只，雄雌兼用，随机分为4组分组剂量 动物数生理盐水组 生理盐水5ml/kg 5只地奥黄芪组 地奥黄芪注射液1g/kg 5只低剂量组黄芪总苷注射剂0.3mg/kg 5只高剂量组黄芪总苷注射剂3mg/kg 5只地奥黄芪注射液组1g/kg，相当于临床推荐人用量的3倍(临床静脉滴注用量成人每次20g，合0.33g/kg)。黄芪总苷注射剂0.3mg/kg、3mg/kg，分别相当于临床推荐人用量的3倍和30倍。给药体积均为5ml/kg。实验方法动物称重后以3％戊巴比妥钠30mg/kg静脉注射麻醉。静脉给药。分离气管并插入气管插管，接SC-M5型麻醉呼吸机(上海医疗仪器厂)，待开胸后行机械通气，呼吸频率16-18次/分，吸气与呼气之比为1∶2，潮气量350-550ml，并根据血气分析结果调整通气指标。插右颈动脉监测血压。以针状电极插入四肢及胸前皮下，监测标准肢导联及V1、V3、V5胸导联心电图。沿胸骨左缘第3肋间开胸，并切断第4肋骨充分暴露心脏。剪开心包并作心包吊床。静脉注射利多卡因2mg/kg预防心律失常。分离左冠状动脉前降支起始部分，然后于前降支下绕两段1号丝线打松结，将一段直径1mm的钢丝插入第一松结内，结扎第一结，将钢丝与冠状动脉一起结扎，抽出钢丝。30分钟后结扎第二结。观察并于第二结结扎后5分、10分、30分及1、2、3、4小时记录心电图变化。4小时后取心脏，称全心重量，沿主动脉根部左右冠状动脉开口处加压注入10％碳素墨汁10ml，显示心肌灌注区和非灌注区(即缺血区)，剪取非灌注区称重。然后将非灌注区切成0.5～1cm厚的心肌片，用生理盐水洗净，置0.025％氯化硝基四氮唑蓝(NBT)液37℃染色30分钟。染色过程中不时摇动染色液使之与心肌充分接触。染色后立即用水冲去多余染料。梗塞区不着色，非梗塞区着黑色，剪去着色部分，将未着色的梗塞区称重。观察指标给药后主要观察指标为胸导心电图ST段抬高程度及心肌梗塞范围等定量指标，具体如下1、ST段抬高程度观察时间为给药后5′15′30′60′120′180′。
2、心肌梗塞程度缺血区(g)即冠脉结扎区梗塞区(g)即心肌染色的未着色区心肌梗塞面积(％)(梗塞区/缺血区)×100％给药方法本试验采用的给药方法为静脉注射法，与临床拟用给药途径一致。单次给药。试验对照阴性对照 生理盐水 5ml/kg阳性对照药 地奥黄芪注射液 1g/kg两种黄芪注射液都有补益脾肺，益气升阳作用，临床应用相同。统计分析试验结果以X±S表示，采用非配对t检验法统计，P＜0.05为具有显著性统计学差异。试验结果1)黄芪总苷注射剂对麻醉开胸犬心肌梗塞后ST段抬高程度的影响(表1)从表中可见，黄芪总苷注射剂和地奥黄芪注射液均可降低麻醉开胸犬心肌梗塞后ST段抬高程度，与生理盐水组比较均达到显著水平(P≤0.05)，且黄芪总苷注射剂高低剂量组呈一定的量效关系。表1黄芪总苷注射剂对犬急性心肌缺血后心外膜电图ST段抬高数目的影响。(x±SD，n＝5)组别 5min10min 30min 60min 120min180min阴性对照组 38.4±3.137.8±3.2 38.3±2.8 37.2±3.6 38.6±3.7 37.1±3.9阳性对照组 37.5±3.335.6±3.7 31.1±3.1*30.6±3.2*31.4±2.9*32.6±3.7*低剂量组37.6±4.536.8±3.6 33.7±2.7*30.8±3.3*32.6±3.4*32.9±4.8*高剂量组36.3±3.430.3±3.5*28.2±3.7*25.4±2.8**23.1±3.9**23.2±4.8***p＜0.05；**p＜0.01，与对照组比较2)黄芪总苷注射剂对麻醉犬急性心肌梗塞范围的影响(表2)从表中可以看出黄芪总苷注射剂低、高二个剂量组和地奥黄芪注射液组对犬急性心肌梗塞引起的心肌坏死均有较好的保护作用(与生理盐水组比较，P＜0.01)，且显示有一定的量效关系。
表2黄芪总苷注射剂对麻醉犬急性心肌梗塞范围的影响(x±SD，n＝5)组别 心脏重量(g) 缺血区重(g) 梗死心肌重(g) 梗死面积生理盐水组 82.5±12.017.1±1.76.1±1.7 36.3±9.5地奥黄芪组 90.2±16.620.6±4.22.7±1.0 12.7±2.4**低剂量组 79.7±9.5 17.5±2.52.4±0.7 13.3±2.3**高剂量组 94.0±18.723.2±9.22.3±0.6 10.5±2.2****P＜0.01vs生理盐水组试验结论1)黄芪总苷注射剂静脉注射可显著降低犬冠脉结扎后心肌缺血引起的ST段抬高程度，且前者表现有一定的量效关系，大部分时间段与生理盐水组比较t检验相差显著，(P＜0.05～0.01)。
2)黄芪总苷注射剂二个剂量组和地奥黄芪注射液组均对防止缺血区心肌坏死有较好作用，前者显示有一定的量效关系。
具体实施例方式
下面通过实施例进一步介绍本发明。
实施例1(小针剂)；组份 量(g/瓶)
黄芪总提取物(按黄芪总苷计) 0.02乙醇 0.50丙二醇 0.40甘油 0.10甘露醇 0.03制备工艺为取黄芪总苷，加入甘露醇，加乙醇、甘油和丙二醇溶解，过滤除菌，分装灌封，灭菌即得。
实施例2(粉针剂)；组份 量(g/瓶)黄芪总苷 0.01甘露醇 0.03制备工艺为取黄芪总苷，加入甘露醇，加水20ml，加热溶解，称热过滤除菌，分装，冷冻干燥即得。
实施例3(粉针剂)组份 量(g/瓶)黄芪总苷 0.03乳糖 0.05制备工艺为取黄芪总苷，乳糖，加乙醇10ml，溶解，过滤除菌，喷雾干燥，无菌分装，压盖即得。
实施例4(氯化钠输液)组份 量(g/瓶)黄芪总苷 0.05乙醇 2.0丙二醇 3.0甘油 2.0聚乙二醇 5.0氯化钠 0.90注射用水 100制备工艺为取黄芪总苷，加入乙醇、丙二醇、甘油、聚乙二醇溶解，加入氯化钠、注射用水，溶解、混匀，过滤除菌，分装灌封，灭菌即得。5)实施例5(葡萄糖输液)；组份量(g/瓶)黄芪总苷0.05乙醇1.0丙二醇 5.0聚乙二醇2.0葡萄糖 5.0注射用水100制备工艺为取黄芪总苷，加入乙醇、丙二醇、聚乙二醇溶解，加入葡萄糖、注射用水，溶解、混匀，过滤除菌，分装灌封，灭菌即得。
上述制得的各种黄芪总苷注射剂制剂，其黄芪总苷的有效成份含量明确、可控，产品性能十分稳定，使用效果良好。
权利要求
1.一种黄芪总苷注射剂(小针剂、粉针剂、葡萄糖输液及氯化钠输液)，其特征在于药液中含有黄芪总提取物，并配以药用辅料，药用辅料包括稀释剂、渗透压调节剂、赋形剂，其中有效成份黄芪总苷的含量为5～50mg/瓶。
2.根据权利要求1所述的黄芪总苷注射剂，其特征在于所用黄芪总提取物中有效成分黄芪总苷的含量占30-90％。
3.根据权利要求1所述的黄芪总苷注射剂，其特征在于助溶稀释剂采用丙二醇、乙醇、甘油、聚乙二醇、苯甲酸苄酯、二甲基乙酰胺中的一种或几种，制成针剂。
4.根据权利要求3所述的黄芪总苷注射剂，其特征在于助溶稀释剂采用丙二醇和乙醇，两者重量配比为0.5∶1~1∶0.5。
5.根据权利要求1所述的黄芪总苷注射剂，其特征在于所用的赋形剂包括甘露醇、乳糖、水解明胶、葡萄糖、右旋糖苷，由冷冻干燥法制得粉针剂。
6.根据权利要求5所述的黄芪总苷注射剂，其特征在于所用溶媒为水、乙醇，或其混合物，由喷雾干燥法制得粉针剂。
7.根据权利要求1所述的黄芪总苷注射剂，其特征在于助溶剂采用丙二醇、乙醇、甘油、聚乙二醇、苯甲酸苄酯、二甲基乙酰胺中的一种或几种，制成葡萄糖输液或氯化钠输液。
全文摘要
本发明是一种黄芪总苷注射剂(小针剂、粉针剂、葡萄糖输液及氯化钠输液)的制剂及其制备工艺。因黄芪总苷在水中的溶解度较小，不能满足注射剂的配制要求，本发明对助溶剂和助溶稀释剂进行了筛选。发现丙二醇、乙醇、甘油、聚乙二醇、苯甲酸苄酯、二甲基乙酰胺等对黄芪总苷有增溶和助溶作用。每支注射液含黄芪总苷5～50mg，并含药用辅料，药用辅料包括稀释剂、助溶剂、赋形剂、渗透压调节剂等。本发明的黄芪总苷注射剂其质量稳定，制备方法简便，使用方便，起效及时，疗效明确。
文档编号A61K31/7042GK1481806SQ0314192
公开日2004年3月17日 申请日期2003年7月29日 优先权日2003年7月29日
发明者张川, 张卫东, 李慧梁, 苏娟, 张 川 申请人:上海博泰医药科技有限公司