专利名称：甲脒衍生物及其在治疗血管疾病中的用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及有药效的羟胺衍生物，它可用于治疗血管疾病。
本发明涉及通式(I)、(II)和(III)的化合物R1和R2各自独立地代表氢原子或任选被苯基取代的直链或支链的C1-6烷基，或R1和R2与跟它们相连的氮原子一起形成5-7元饱和的杂环，该杂环任选地进一步含有氮和/或氧杂原子，且该杂环任选地被一个或多个羟基、氧或苄基取代，A代表任选地被一个或多个C1-4烷基，C1-4卤代烷基或硝基或卤原子取代的苯基，或含有一个或多个氮、氧或硫杂原子的5-6元杂芳环，它任选地在氮杂原子上具有N-氧化物结构，n是0，1或2，z是0或1，在通式(I)化合物中，X代表卤原子或-NR4R5基团，其中R4和R5各自独立地代表氢原子或直链或支链的C1-6烷基，在通式(II)化合物中，X代表氧原子，R3代表氢原子或直链或支链的C1-6烷基，Y代表氢原子或羟基、卤原子或C1-22酰氧基，条件是如果R4和R5同时为氢原子，则Y不是羟基，条件是在其中Y不是卤素的通式(I)和(II)化合物中，a)R1和R2与跟它们相连的氮原子一起形成5-7元饱和的杂环，该杂环任选地进一步含有氮和/或氧杂原子，且该杂环任选地被一个或多个羟基、氧或苄基取代，和/或b)A是含氮杂芳环，在该环的氮杂原子上具有N-氧化物结构，如/或c)z是1，进一步的条件是如果通式(I)化合物中的X是卤素并且Y是羟基或酰氧基，则R1和R2与跟它们相连的氮原子一起形成5-7元饱和的杂环，该杂环任选地进一步含有氮和/或氧杂原子，且该杂环任选地被一个或多个羟基、氧或苄基取代，并且对于通式(III)化合物，条件是如果R1和R2各自独立地代表氢原子或任选被苯基取代的直链或支链的C1-6烷基，或与跟它们相连的氮原子一起形成任选地进一步含有氮和/或氧杂原子的5-7元饱和的杂环时，则A是含有氧或硫杂原子的杂芳环或氮杂原子上具有N-氧化物结构的含氮杂芳环，并且如果A是任选地被一个或多个C1-4烷基、C1-4卤代烷基或硝基或卤原子取代的苯基，或5-6元含氮杂芳环，则R1和R2与跟它们相连的氮原子一起形成5-7元饱和的杂环，该杂环任选地进一步含有氮和/或氧杂原子，且该杂环任选地被一个或多个羟基、氧或苄基取代，以及上述化合物的盐和旋光活性体在用于制备治疗和/或预防血管疾病或与血管疾病相关的疾病的药物中的用途。
在WO97/16439中已知有结构相似的化合物。在细胞处于生理压力时，这些化合物能增加分子伴侣的表达或分子伴侣的活性。由于此特性，它们可用于与伴侣系统功能相关的疾病的治疗。
从WO98/06400中可获知相似结构的化合物对血管内皮细胞有保护和再生作用。这些化合物主要用于防止由局部缺血造成的损伤和治疗心血管和脑血管疾病。
我们已发现将上述引用文献中的羟胺衍生物进行化学修饰，特别是按照上述通式(I)、(II)和(III)的方式，1)在与羟胺部分相连的氨丙基的亚丙基上引入卤原子作为取代基，和/或2)在分子的末端基团的氮原子上，即在与上述氨丙基的亚丙基相连的氮原子上和/或分子的杂芳环上的氮原子上形成N-氧化物，所得产物即是羟胺衍生物，该衍生物比已发现对血管疾病有药理作用的已知化合物具有更好的药理作用。即是说，这些化合物的作用比现有技术中已知的用于相似目的的化合物更强。因此，它们尤其可用作治疗或预防血管疾病或与血管疾病相关的疾病的活性成分。
基于该观测结果，本发明涉及通式(I)、(II)和(III)化合物，其中R1，R2，R3，A，X，Y，n和z如上所定义，以及上述化合物的盐和旋光活性体在用于制备治疗和/或预防血管疾病或与血管疾病相关的疾病的药物中的用途。
通式(I)、(II)和(III)化合物中相当一部分化合物是新化合物。
通式(I)化合物，其中R1和R2各自独立地代表氢原子或任选被苯基取代的直链或支链的C1-6烷基，或R1和R2与跟它们相连的氮原子一起形成5-7元饱和的杂环，该杂环任选地进一步含有氮和/或氧杂原子，且该杂环任选地被一个或多个羟基、氧或苄基取代，A代表任选地被一个或多个C1-4烷基、C1-4卤烷基或硝基或卤原子取代的苯基，或含有一个或多个氮、氧或硫杂原子的5-6元杂芳环，它任选地在氮杂原子上具有N-氧化物结构，n是0，1或2，z是0或1，X代表卤原子或-NR4R5基，其中R4和R5各自独立地代表氢原子或直链或支链的C1-6烷基，Y代表氢原子或羟基、卤原子或C1-22酰氧基，条件是如果R4和R5同时为氢原子，则Y不是羟基，条件是a)如果Y是氢和/或X是-NR4R5基，其中R4和R5具有上述含义，则R1和R2与跟它们相连的氮原子一起形成5-7元饱和的杂环，该杂环任选地进一步含有氮和/或氧杂原子，且该杂环任选地被一个或多个羟基、氧或苄基取代，和/或A是含氮的杂芳环，其氮杂原子上有N-氧化物结构，或b)如果X是卤素并且Y是羟基或酰氧基时，则R1和R2与跟它们相连的氮原子一起形成5-7元饱和的杂环，该杂环任选地进一步含有氮和/或氧杂原子，且该杂环任选地被一个或多个羟基、氧或苄基取代，以及上述化合物的立体异构体及其盐是新化合物。
通式(II)化合物，其中R1和R2各自独立地代表氢原子或任选被苯基取代的直链或支链的C1-6烷基，或R1和R2与跟它们相连的氮原子一起形成5-7元饱和的杂环，该杂环任选地进一步含有氮和/或氧杂原子，且该杂环任选地被一个或多个羟基、氧或苄基取代，A代表任选地被一个或多个C1-4烷基、C1-4卤烷基或硝基或卤原子取代的苯基，或含有一个或多个氮、氧或硫杂原子的5-6元杂芳环，它任选地在氮杂原子上具有N-氧化物结构，n是0，1或2，z是0或1，X代表氧原子，R3代表氢原子或直链或支链的C1-6烷基，Y代表氢原子或羟基、卤原子或C1-22酰氧基，条件是如果Y不是卤素，则R1和R2与跟它们相连的氮原子一起形成5-7元饱和的杂环，该杂环任选地进一步含有氮和/或氧杂原子，且该杂环任选地被一个或多个羟基、氧或苄基取代，和/或A是含氮杂芳环，其氮杂原子上有N-氧化物结构，以及上述化合物的立体异构体及其盐是新化合物。
通式(III)化合物，其中R1和R2各自独立地代表氢原子或任选被苯基取代的直链或支链的C1-6烷基，或R1和R2与跟它们相连的氮原子一起形成5-7元饱和的杂环，该杂环任选地进一步含有氮和/或氧杂原子，且该杂环任选地被一个或多个羟基、氧或苄基取代，A代表任选地被一个或多个C1-4烷基、C1-4卤烷基或硝基或卤原子取代的苯基，或含有一个或多个氮、氧或硫杂原子的5-6元杂芳环，它任选地在氮杂原子上具有N-氧化物结构，n是0，1或2，z是0或1，条件是如果R1和R2各自独立地代表氢原子或任选被苯基取代的直链或支链的C1-6烷基，
或R1和R2与跟它们相连的氮原子一起形成5-7元饱和的杂环，该杂环任选地进一步含有氮和/或氧杂原子，则A是含有氧或硫杂原子的杂芳环或氮杂原子上具有N-氧化物结构的含氮杂芳环，并且如果A是任选地被一个或多个C1-4烷基、C1-4卤烷基或硝基或卤原子取代的苯基，或5-6元含氮杂芳环，则R1和R2与跟它们相连的氮原子一起形成5-7元饱和的杂环，该杂环任选地进一步含有氮和/或氧杂原子，且该杂环任选地被一个或多个羟基、氧或苄基取代，以及上述化合物的立体异构体及其盐是新化合物。
本发明涉及上述化合物。本发明进一步涉及含有通式化合物(I)、(II)和(III)或其立体异构体或其盐作为活性成分的药物，其中R1，R2，R3，A，X，Y，n和z如上所定义。
本发明的下述化合物是尤其优选的1.N-[3-(1-哌啶基)丙氧基]-吡啶-1-氧-3-甲脒2.N-[3-(1-哌啶基)丙氧基]-吡啶-1-氧-3-亚氨甲基氯3.N-[2-羟基-3-(1-哌啶基)丙氧基]-N’-正丁基-吡啶-1-氧-4-甲脒4.N-[3-(1-氧-1-哌啶基)丙氧基]-3-硝基-亚氨苄基氯二水合物5. 2-氯-N-[3-(4-氧-4-吗啉基)丙氧基]-亚氨苄基氯6.(R，S)-5，6-二氢-5-[(1-哌啶基)甲基]-3-(1-氧-3-吡啶基)-4H-1，2，4-噁二嗪7. 5，6-二氢-5-[(4-苄基-1-哌啶基)甲基]-3-(3-吡啶基)-4H-1，2，4-噁二嗪8.(R)或(S)-5，6-二氢-5-[(2-氧-1-哌啶基)甲基]-3-(3-吡啶基)-4H-1，2，4-噁二嗪9.(+)-5，6-二氢-5-[(1-哌啶基)甲基]-3-(1-氧-3-吡啶基)-4H-1，2，4-噁二嗪10.(R)或(S)-5，6-二氢-5-[(1-氧-1-哌啶基)甲基]3-(1-氧-3-吡啶基)-4H-1，2，4-噁二嗪11. 5，6-二氢-5-[(4-羟基-1-哌啶基)甲基]-3-(3-吡啶基)-4H-1，2，4-噁二嗪12.N-[2-氯-3-(1-哌啶基)丙氧基]-3-亚氨苄基氯盐酸盐13.N-[2-羟基-3-(1-哌啶基)丙氧基]-吡啶-1-氧-3-甲酰胺本发明化合物的生物学活性按下述实验进行测试在内皮细胞培养中的损伤迁移分析在细胞培养体系(体外)中研究了本发明化合物对受损的人脐静脉内皮细胞(HUVEC)的单层的作用。在融合后，根据Yamamura等人(J.Surgical Res.63，349-354，1996)的方法损伤HUVEC细胞。在测试浓度10-6M下，利用计算机化图像分析记录在有和没有活性剂的情况下受伤后24小时时的迁移细胞数量。描述于公开文本WO98/06400中的活性成分，即5，6-二氢-5-(1-哌啶基)-甲基-3-(3-吡啶基)-4H-1，2，4-噁二嗪被用作对照化合物。所得结果列于表1。
表1
下面，给出了在体外在大鼠血管中进行的血管松驰作用的测试结果，以及胸主动脉的形态学结果。
用各种测试化合物处理三月龄的遗传高渗性(SH)Wistar Okamoto大鼠1个月。此后，进行了功能和形态学测试。
本发明化合物对SH大鼠胸主动脉的血管松驰作用(体外测试)本测试按照文献[Japan J.Pharmacol.，59，339-347(1992)]中已知的方法进行。将SH大鼠用戊巴比妥(40mg/kg，腹膜注射)麻痹，随后取出胸主动脉并放置于氧化(95％O2+5％CO2)的克雷布斯-亨森溶液中。该溶液组成为(mM)NaCl 118，KCl 4.7，CaCl22.52，MgSO41.64，NaHCO324.88，KH2PO41.18，葡萄糖5.5。将3mm长的主动脉环悬浮于37℃的20ml的器官浴槽中。静止张力在整个平衡中保持在1g。在1小时的平衡期间，每20分钟更换一次介质。血管在10-6M的甲氧胺下收缩(约最大收缩的80％)。在达到最大收缩后，我们测试了乙酰胆碱(Ach)(10-6-10-4M)的血管松驰作用结果，这告诉了我们血管壁内皮的状况。用等长张力计(SG-01D，Experimentia Ltd)测量收缩力，并且记录于OH-850多道记录仪(Radelkis)上。此时再用描述于WO98/06400中的5，6-二氢-5-(1-哌啶基)-甲基-3-(3-吡啶基)-4H-1，2，4-噁二嗪作为对照化合物。这些实验的结果总结于表2中。
表2本发明化合物对SH大鼠胸主动脉的血管松驰作用(体外测试)物质 Ach剂量(M)剂量 10-610-510-4SH对照55.1 57.2 72.0n＝10参照物77.4 80.2 81.7n＝12；20mg/kg化合物4 82.5 84.9 88.1n＝11；5mg/kg化合物8 80.3 88.0 89.2n＝11；20mg/kg化合物9 87.0 87.9 93.2n＝10；5mg/kg化合物11 79.7 85.1 86.0n＝12；10mg/kg化合物12 82.3 83.5 80.4n＝12；20mg/kg化合物13 88.4 90.3 95.2n＝10
如表中所示，对于未处理的高渗性动物，我们记录了30％的松驰减少，这是由于高渗导致的内皮损伤的结果。测试化合物显著地提高了血管的松驰性能，这是由于与内皮相关的松驰因子的相对增加而导致的内皮功能的改善。
用电子显微镜进行胸主动脉的形态学测试本测试按照文献[Br.J.of Pharmacol.，1995；115，415-420]中已知的方法进行。从大鼠的胸主动脉上切下1片1mm2的主动脉壁，并随后用2.5％的戊二醛在室温下固定2小时。然后用1％四氧化锇后固定1小时。然后，用乙醇将组织块脱水，并包埋于Durcupan ACM。根据Hitachi 7100电子显微镜记录的图像定性评价样品。测试结果列于表3。
表3本发明化合物对SH大鼠胸主动脉的电子显微镜检查(形态学测试)物质剂量 再生程度SH对照，生理sdaline溶液 1化合物4，20mg/kg口服 5化合物8，5mg/kg口服 5化合物9，5mg/kg口服 5化合物11，10mg/kg口服4化合物12，20mg/kg口服3化合物13，20mg/kg口服4形态学测试结果用1-5级表示，这取决于用各测试化合物处理对高渗导致的内皮损伤的恢复程度，即是取决于所观测到的再生活性程度。级别1用来表示没有观测到再生，2表示微弱的再生，3表示普通再生，4表示良好再生，5表示强再生。
与未处理的对照组相比，在用本发明的化合物处理后观测到显著的保护和再生作用。通过处理，一薄而新生的层覆盖了受损的下内皮，该层中含有具有活性的细胞核和丰富细胞质的细胞。大多数被测试的分子均显示了很有效的再生作用。
其中Y是卤原子的通式(I)化合物是通过卤化含有羟基作为Y取代基的适宜化合物而制得的。本发明的其它化合物是通过已知方法，按照在WO97/16439和WO98/06400中给出的方法制得的。在实施例中说明了某些化合物的制备方法。
通常，可以将本发明的组合物制成固态或液态用于人类和兽医治疗。可利用已知的制备方法制成口服给药的片剂，包衣片剂，糖丸，颗粒，胶囊，溶液或糖浆，直肠给药的栓剂，和肠胃外给药的冻干或非冻干注射剂或输注溶液。口服组合物可含有填料比如微晶纤维素，淀粉，乳糖，润滑剂比如硬脂酸和硬脂酸镁，包衣材料如糖，膜材料如羟甲基纤维素，调味剂或甜味剂如对羟基苯甲酸甲酯或糖精，以及着色剂。栓剂中的辅料例如可以是可可脂和聚乙二醇。用于肠胃外给药的组合物除了活性成分，还可含有盐水或任选的分散剂和湿润剂如丙二醇。
本发明化合物的剂量取决于病人的病情和疾病，其范围为0.1-200mg/kg/天，优选0.1-50mg/kg/天。用于人体治疗，优选成人每天的口服剂量为10-200mg，直肠给药的剂量为1-15mg，肠胃外给药的剂量为2-20mg。这些剂量以单位剂量的形式给药，任选地分成2-3次给药，尤其是对于口服治疗的情况。
通过下述实施例说明本发明。
实施例1N-[3-(1-哌啶基)丙氧基]-吡啶-1-氧-3-甲脒将1.86g(0.033mol)的KOH溶于10ml乙醇和75ml甲醇的混合液中。向该溶液中加入4.59g(0.03mol)烟酰胺肟-1-氧化物。搅拌15分钟后加入4.85g(0.03mol)的1-氯-3-(1-哌啶基)-丙烷溶于6ml乙醇中溶液。煮沸该混合物12小时，然后滤除沉淀，并蒸发溶液。向残留物中加入30ml的2N碳酸钾溶液，然后用50ml的氯仿萃取3次。有机相用15ml的2N碳酸钾溶液清洗，用无水硫酸镁干燥，过滤并蒸发。粗产物用40ml的叔丁基甲基醚研制。重复该操作，将上述两步获得的产物用1∶2的甲醇和二乙醚混合液重结晶。
产量1.72g(21％)。
1H-NMR(methanol d4)8.62；8.36；7.82；7.58；4.22；2.3-2.6；1.92；1.3-1.6.
13C-NMR(methanol d4)149.4；140.9；138.0；134.5；127.9；73.3；57.4；55.6；27.4；26.7；25.4.
实施例2N-[3-(1-哌啶基)丙氧基]-吡啶-1-氧-3-亚氨甲基氯将1.668g(6.0mmol)的N-[3-(1-哌啶基)丙氧基]-吡啶-1-氧-3-甲脒溶于1∶1的化学纯盐酸和水的混合液中，随后在0℃下，滴加溶于4ml水的0.57g(8.2mmol)的NaNO2溶液。混合物在0℃下搅拌2小时，然后用15ml的20％NaOH溶液碱化。然后用15ml的氯仿萃取3次，萃取物用无水硫酸钠干燥，过滤并蒸发。残留物用15ml的乙醚研制，过滤并干燥。沉淀用6ml丙酮重结晶。
产量1.1g(63％)。
1H-NMR(DMSO d6)8.56；8.20；7.98；7.48；2.4-2.6；1.92；1.45；1.3.
13C-NMR(DMSO d6)139.6；136.7；132.9；132.3；129.5 and 126.5；73.6；53.9；52.9；24.1；23.5；22.0.
实施例3N-[2-羟基-3-(1-哌啶基)丙氧基]-N’-正丁基-吡啶-1-氧-4-甲脒将1.18g的N-[2-羟基-3-(1-哌啶基)丙氧基]-吡啶-1-氧-4-亚氨甲基氯溶于18ml正丁基胺和10ml 2-甲氧基乙醚的混合液中。将反应混合物回流加热24小时。从混合物中蒸去正丁基胺，并向残留物中加入100ml的2M碳酸钾溶液，然后用10ml的氯仿萃取3次。萃取物用无水硫酸钠干燥，过滤并蒸发。经乙酸乙酯重结晶得到产物。
产量0.85g(64％)1H-NMR(CDCl3)8.18；7.36；5.22；4.06；4.04；2.97；2.62 and 2.42；1.2-1.7；0.86.
13C-NMR(CDCl3)153.1；139.2；129.2；125.5；76.4；65.5；60.8；54.6；43.9；33.3；25.6；23.9；19.6；13.6.
实施例4N-[3-(1-氧-1-哌啶基)丙氧基]-3-硝基-亚氨苄基氯二水合物向溶有1.0g(3.0mmol)N-[3-(1-哌啶基)丙氧基]-3-硝基-亚氨苄基氯的5ml氯仿溶液中加入溶有0.725g(4.2mmol)间氯过苯甲酸的6ml氯仿溶液。在25℃下搅拌反应混合物6小时，然后蒸发。向残留物中加入12ml的2M碳酸钾溶液，然后用20ml的氯仿萃取5次。合并萃取物，用硫酸镁干燥，过滤并蒸发。将产物溶于乙醇中；溶液用活性炭处理，然后蒸发。所得物质用乙酸乙酯研制，过滤并干燥。
产量0.74g(63％)1H-NMR(CDCl3)8.62；8.28；8.18；7.58；4.52；3.1-3.6；2.2-2.6；1.3-1.8.
13C-NMR(CDCl3)148.2；135.9；134.0；132.7；129.6；125.0；122.0；73.7；67.0；65.4；22.4；22.1；20.9.
实施例52-氯-N-[3-(4-氧-4-吗啉基)丙氧基]-亚氨苄基氯除了起始物质是2-氯-N-[3-(4-吗啉基)丙氧基]-亚氨苄基氯外，按照实施例4的方法进行。
产率82％。
实施例6(R，S)-5，6-二氢-5-[(1-哌啶基)甲基]-3-(1-氧-3-吡啶基)-4H-1，2，4-噁二嗪a)将18.5g(0.05mol)N-[2-羟基-3-(1-哌啶基)丙氧基]-吡啶-1-氧-3-甲脒盐酸盐溶于50ml的亚硫酰二氯中，并且将反应混合物回流加热1小时。随后蒸发反应混合物，所得残留物溶于甲醇中，并且该溶液用活性炭处理，过滤和蒸发。残留物用少量乙醇结晶。所得N-[2-氯-3-(1-哌啶基)丙氧基]-吡啶-1-氧-3-甲脒盐酸盐中间体的产率为68％。
b)向溶有16.5g(143.5mmol)叔丁酸钾的150ml叔丁醇溶液中加入11.8g(34.1mmol)N-[2-氯-3-(1-哌啶基)丙氧基]-吡啶-1-氧-3-甲脒盐酸盐中间体。反应混合物煮沸5小时，然后蒸发。向蒸发残留物中加入100ml的5％NaOH溶液，然后混合物用300ml的乙酸乙酯萃取3次。合并萃取物，用硫酸钠干燥，过滤并蒸发。蒸发残留物用乙醚研制，过滤，用乙醚清洗并干燥。产率34％。
熔点154-158℃。
实施例75，6-二氢-5-[(4-苄基-1-哌啶基)甲基]-3-(3-吡啶基)-4H-1，2，4-噁二嗪从相应的氯化的脒化合物开始，按照实施例6的方法进行。
产率20％，
熔点178-180℃。
实施例8(R)或(S)-5，6-二氢-5-[(2-氧-1-哌啶基)甲基]-3-(3-吡啶基)-4H-1，2，4-噁二嗪将2.5g(9.6mmol)的(-)-5，6-二氢-5-(1-哌啶基)-甲基-3-(3-吡啶基)-4H-1，2，4-噁二嗪溶于150ml的1％乙酸中，向该溶液中加入17.86g(47.99mmol)的乙二胺四乙酸二钠盐二水合物和15.3g(48mmol)的乙酸汞(II)，并且在搅拌下煮沸反应混合物2小时。然后过滤反应混合物，蒸发滤液，在搅拌下，向残留物中加入500ml的甲醇，并随后一点点地加入17.5g(0.46mol)的硼(III)四氢化钠。在加入硼氢化物后，过量的硼氢化物用1∶1的盐酸水溶液(pH＝3)分解，然后用10％的NaOH溶液将反应混合物的pH调到10。从反应混合物中蒸去甲醇，然后用150ml的氯仿萃取水相3次。合并氯仿相，先用100ml水清洗，然后用50ml盐水清洗，有机相用硫酸镁干燥，过滤和蒸发。所得油状物(2g)用柱层析(Kieselgel 60，洗脱液为1∶1的氯仿和甲醇混合液)纯化，用乙酸乙酯和乙醚(加入了非常少量的乙醇)的混合液结晶，得到了0.94g(35.7％)的纯物质。
1H-NMR(CDCl3)8.9；8.6；7.92；7.26；6.68；3.98；3.96；3.72-3.6；3.42-3.22；2.30；1.76.
13C-NMR(CDCl3)172.2；150.8；150.4；146.9；133.2；128.6；123.3；65.1；50.7；50.5；50.0；32.1；20.9.
实施例9(+)-5，6-二氢-5-[(1-哌啶基)甲基]-3-(1-氧-3-吡啶基)-4H-1，2，4-噁二嗪将6.25g(24mmol)的(-)-5，6-二氢-5-(1-哌啶基)-甲基-3-(3-吡啶基)-4H-1，2，4-噁二嗪溶于40ml水、6.85ml(120mmol)冰醋酸和1.43ml(24mmol)化学纯硫酸的混合液中。将该溶液加热到60℃，并在该温度下滴加12ml(75mmol)的21.5％过氧化氢，并在该温度下持续搅拌反应混合物。10小时后，再滴加6ml的21.5％过氧化氢。再过20小时后，将反应混合物冷却到0℃，并将其滴加到0℃的60ml 20％NaOH中，随后用50ml二氯甲烷萃取5次。合并有机相，用水清洗，硫酸镁干燥并蒸发。将蒸发的残留物用柱层析纯化。适宜的馏分用20ml丙酮研制，并放在冰箱中过夜。第二天过滤产物，用冷的丙酮清洗并干燥，然后用乙醇-乙酸乙酯重结晶。
产率13.7％。
熔点165-168℃。
实施例10(R)或(S)-5，6-二氢-5-[(1-氧-1-哌啶基)甲基]-3-(1-氧-3-吡啶基)-4H-1，2，4-噁二嗪除了分离适宜的柱层析馏分外，按照实施例9的方法进行。
产率3.4％。
1H-NMR(D2O)8.38；8.26；7.76；7.53；4.6；4.4；3.9；3.55-3.1；1.95-1.25.
13C-NMR(D2O)149.7；139.9；136.7；131.6；129.1；126.9；69.2；65.6；65.5；44.3；20.46；20.30 and 20.17.
实施例115，6-二氢-5-[(4-羟基-1-哌啶基)甲基]-3-(3-吡啶基)-4H-1，2，4-噁二嗪将20.55g(150mmol)3-吡啶氨肟酸和20.1g(360mmol)氢氧化钾溶于95ml水和28.5mlDMSO中，然后冷却到0℃。在该温度下滴加20.85g(17.7ml，225mmol)的表氯醇，并搅拌混合物3小时。然后用6×50ml的乙醚萃取，合并有机相，用50ml盐水清洗，Na2SO4干燥，活性炭处理，过滤并蒸发。
m＝6.08g(21％)所得蒸发残留物用90ml的乙醚浸取，从焦油(1.18g)滗析上清液-含24.8mmol环氧化合物的醚溶液-并向该溶液加入20ml溶有5.1g(24.8mmol)的4-苯甲酰氧基哌啶的异丙醇溶液。在室温下搅拌6天，然后滤除少量的沉淀，并蒸发母液。将得到的11.7g蒸发残留物用100ml水浸取，用100ml乙醚萃取，随后用2×50ml的乙酸乙酯萃取，有机相用Na2SO4干燥并蒸发。
m＝8.77g(88％)单盐酸盐的形成将8.77g的蒸发残留物溶于44ml的异丙醇中(稍微加热)，然后加入3.72ml的6M HCl/iPA。加热溶液至沸点，溶解分离出的胶。当冷却回室温时，其单盐酸盐很好地沉淀出来。在冰箱中结晶数小时，然后过滤，并用冷iPA清洗。
m＝7.19g(75.4％)熔点115-120℃。
重结晶7.19g粗产物在150ml热异丙醇中进行重结晶，冷却后结晶。
m＝5.87g(81.5％)熔点117-120℃将5.87g(13.5mmol)这种单盐酸盐悬浮于60ml的二氯乙烷中，加入30ml的亚硫酰二氯并煮沸1小时。然后冷却回室温，滴加220ml的甲醇，用活性炭处理，过滤并蒸发。所得的7.5g蒸发残留物用75ml的乙酸乙酯研制，并冷却结晶。过滤，用冷乙酸乙酯清洗，然后将湿的沉淀与50ml丙酮一起搅拌。过滤沉淀，并用丙酮洗涤。
m＝5.76g(87％)将5.76g(11.75mmol)的该“氯化合物”悬浮于120ml的叔丁醇中，加入8.12g(72.37mmol)的叔丁酸钾并煮沸1小时。过滤沉淀并用少量的甲醇清洗，并蒸发母液。将所得的8.56g蒸发残留物用40ml水浸滠，用2×30ml的氯仿萃取，干燥并蒸发。残留物(m＝1.89g)用20ml的乙酸乙酯研制，冷却结晶，过滤并用EtOAc清洗。
m＝1.19g重结晶1.19g粗产物在13ml热异丙醇中进行重结晶冷却后结晶。
m＝605mg熔点170-173℃1H-NMR(测试样品PM-720-cs5；溶剂CDCl3+DMSO；参照物CDCl3；MHz300)[ppm]8.8 8.5 7.9 7.3(m，4H，芳香质子)；6.1(m，1H，NH)；4.02(m，1H，OCH2)；3.74(m，1H，CH)；3.62(m，1H，CH-OH)；3.5(m，1H，OCH2)；2.9-2.3(m，6H，3×CH2N)；1.9-1.52(m，4H，2×CH2)；13C-NMR(测试样品PM-720-cs5；溶剂CDCl3+DMSO；参照物CDCl3；MHz75.4)[ppm]150.4(C＝N)；150.9 146.9 133.5 128.6123.3(5C，吡啶碳原子)；66.6(OCH2)；66.4(CH-OH)；59.4(CH2N)；51.8(CH2N)；50.7(CH2N)；46.3(CHN)；33.8(2C，2×CH2)
实施例12N-[2-氯-3-(1-哌啶基)丙氧基]-3-亚氨苄基氯盐酸盐将2.0g N-[2-羟基-3-(1-哌啶基)丙氧基]-亚氨苄基氯盐酸盐溶于10ml的亚硫酰二氯中，随后煮沸该溶液2小时。蒸馏除去亚硫酰二氯；用50ml甲醇浸取蒸发残留物，再蒸发。将该浅黄的蒸发残留物(m＝2.48g)溶于12.5ml的乙醇中，并用50ml乙醚结晶。过滤析出的沉淀，并用乙醇/乙醚的混合液清洗。
m＝1.68g熔点154.5-158℃重结晶将320mg产物溶于的1ml热甲醇中，然后用3ml乙醚沉淀。过滤析出的沉淀并清洗。
m＝210mg熔点155.5-160℃(校正)实施例13N-[2-羟基-3-(1-哌啶基)丙氧基]-吡啶-1-氧-3-甲酰胺在60℃下，将4.0g N-[2-羟基-3-(1-哌啶基)丙氧基]-吡啶-1-氧-3-亚氨甲基氯在120ml的0.2N NaOH中搅拌5天。用盐酸溶液中和该溶液，蒸发，残留物用乙醇研制，并且将所得溶液再次蒸发。残留物用异丙醇结晶，过滤，并且所得的1.0g粗产物用沸腾的异丙醇重结晶。
产量0.8g熔点143-147℃实施例14片剂(+)-5，6-二氢-5-[(1-哌啶基)甲基-3-(3-吡啶基)-4H-1，2，4-噁二嗪20.0mg玉米淀粉100.0mg乳糖95.0mg滑石
4.5mg硬脂酸镁0.5mg将活性化合物充分研磨，与赋形剂混合，该混合物被均质化和粒化。该颗粒被压成片剂。
实施例15胶囊5，6-二氢-5-[(1-哌啶基)-甲基-3-(3-吡啶基)-4H-1，2，4-噁二嗪20.0mg微晶纤维素99.0mg无定形硅石1.0mg将活性成分与上述添加剂混合，该混合物被均质化，并填充到胶囊中。
实施例16糖衣丸N-[3-(1-氧-1-哌啶基)丙氧基]-3-硝基-亚氨苄基氯二水合物25.0mg乳糖82.5mg马铃薯淀粉33.0mg聚乙烯吡咯烷酮4.0mg硬脂酸镁0.5mg将活性成分和聚乙烯吡咯烷酮溶于乙醇中。混合乳糖和马铃薯淀粉，将该混合物用活性成分的造粒溶液均匀地湿润，过筛后，将湿颗粒在50℃下干燥并过筛。加入硬脂酸镁并且将该颗粒压成糖丸核，随后用糖包衣糖丸核并用蜂蜡磨光。
实施例17栓剂5，6-二氢-5-[(4-苄基-1-哌啶基)甲基]-3-(3-吡啶基)-4H-1，2，4-噁二嗪4.0mg可可脂3.5g固体脂肪50栓剂团块15.0g将可可脂和栓剂团块加热到40℃，将活性成分分散于该熔融物中，随后该团块被制成栓剂。
实施例18溶液5，6-二氢-5-[(4-羟基-1-哌啶基)甲基]-3-(3-吡啶基)-4H-1，2，4-噁二嗪盐酸盐 500mg山梨醇 10g糖精钠 0.05g双蒸水 补足到 100ml实施例19注射剂N-[2-氯-3-(1-哌啶基)丙氧基]-3-亚氨苄基氯盐酸盐 2mg无热原的灭菌的生理盐水 补足到 2.0ml将该溶液装入2ml小瓶中，并密封该瓶。
实施例20输液用下述组合物制备500ml的输液N-[2-羟基-3-(1-哌啶基)丙氧基]-吡啶-1-氧-3-甲酰胺甲基磺酸盐 20mg无热原的灭菌的生理盐水补足到 500ml
权利要求
1.通式(I)、(II)和(III)化合物，其中R1和R2各自独立地代表氢原子或任选被苯基取代的直链或支链的C1-6烷基，或R1和R2与跟它们相连的氮原子一起形成5-7元饱和的杂环，该杂环任选地进一步含有氮和/或氧杂原子，且该杂环任选地被一个或多个羟基、氧或苄基取代，A代表任选地被一个或多个C1-4烷基、C1-4卤代烷基或硝基或卤原子取代的苯基，或含有一个或多个氮、氧或硫杂原子的5-6元杂芳环，它任选地在氮杂原子上具有N-氧化物结构，n是0，1或2，z是0或1，在通式(I)化合物中，X代表卤原子或-NR4R5基，其中R4和R5各自独立地代表氢原子或直链或支链的C1-6烷基，在通式(II)化合物中，X代表氧原子，R3代表氢原子或直链或支链的C1-6烷基，Y代表氢原子或羟基，卤原子或C1-22酰氧基，条件是如果R4和R5同时为氢原子，则Y不是羟基，条件是在其中Y不是卤素的通式(I)和(II)化合物中，a)R1和R2与跟它们相连的氮原子一起形成5-7元饱和的杂环，该杂环任选地进一步含有氮和/或氧杂原子，且该杂环任选地被一个或多个羟基、氧或苄基取代，和/或b)A是含氮杂芳环，在该环的氮杂原子上具有N-氧化物结构，和/或c)z是1，进一步的条件是如果通式(I)化合物中的X是卤素并且Y是羟基或酰氧基，则R1和R2与跟它们相连的氮原子一起形成5-7元饱和的杂环，该杂环任选地进一步含有氮和/或氧杂原子，且该杂环任选地被一个或多个羟基、氧或苄基取代，并且对于通式(III)化合物的条件是如果R1和R2各自独立地代表氢原子或任选被苯基取代的直链或支链的C1-6烷基，或与跟它们相连的氮原子一起形成任选地进一步含有氮和/或氧杂原子的5-7元饱和的杂环时，则A是含有氧或硫杂原子的杂芳环或氮杂原子上具有N-氧化物结构的含氮杂芳环，并且如果A是任选地被一个或多个C1-4烷基、C1-4卤烷基或硝基或卤原子取代的苯基，或5-6元含氮杂芳环，则R1和R2与跟它们相连的氮原子一起形成5-7元饱和的杂环，该杂环任选地进一步含有氮和/或氧杂原子，且该杂环任选地被一个或多个羟基、氧或苄基取代，以及上述化合物的盐和旋光活性体在用于制备治疗和/或预防血管疾病或与血管疾病相关的疾病的药物中的用途。
2.通式(I)化合物，其中R1和R2各自独立地代表氢原子或任选被苯基取代的直链或支链的C1-6烷基，或R1和R2与跟它们相连的氮原子一起形成5-7元饱和的杂环，该杂环任选地进一步含有氮和/或氧杂原子，且该杂环任选地被一个或多个羟基、氧或苄基取代，A代表任选地被一个或多个C1-4烷基、C1-4卤烷基或硝基或卤原子取代的苯基，或含有一个或多个氮、氧或硫杂原子的5-6元杂芳环，它任选地在氮杂原子上具有N-氧化物结构，n是0，1或2，z是0或1，X代表卤原子或-NR4R5基，其中R4和R5各自独立地代表氢原子或直链或支链的C1-6烷基，Y代表氢原子或羟基、卤原子或C1-22酰氧基，条件是如果R4和R5同时为氢原子，则Y不是羟基，条件是a)如果Y是氢和/或X是-NR4R5基，其中R4和R5具有上述含义，则R1和R2与跟它们相连的氮原子一起形成5-7元饱和的杂环，该杂环任选地进一步含有氮和/或氧杂原子，且该杂环任选地被一个或多个羟基、氧或苄基取代，和/或A是含氮杂芳环，其氮杂原子上有N-氧化物结构，或b)如果X是卤素和Y是羟基或酰氧基时，则R1和R2与跟它们相连的氮原子一起形成5-7元饱和的杂环，该杂环任选地进一步含有氮和/或氧杂原子，且该杂环任选地被一个或多个羟基、氧或苄基取代，以及上述化合物的立体异构体及其盐。
3.通式(II)化合物，其中R1和R2各自独立地代表氢原子或任选被苯基取代的直链或支链的C1-6烷基，或R1和R2与跟它们相连的氮原子一起形成5-7元饱和的杂环，该杂环任选地进一步含有氮和/或氧杂原子，且该杂环任选地被一个或多个羟基、氧或苄基取代，A代表任选地被一个或多个C1-4烷基、C1-4卤代烷基或硝基或卤原子取代的苯基，或含有一个或多个氮、氧或硫杂原子的5-6元杂芳环，它任选地在氮杂原子上具有N-氧化物结构，n是0，1或2，z是0或1，X代表氧原子R3代表氢原子或直链或支链的C1-6烷基，Y代表氢原子或羟基、卤原子或C1-22酰氧基，条件是如果Y不是卤素，则R1和R2与跟它们相连的氮原子一起形成5-7元饱和的杂环，该杂环任选地进一步含有氮和/或氧杂原子，且该杂环任选地被一个或多个羟基、氧或苄基取代，和/或A是含氮杂芳环，其氮杂原子上有N-氧化物结构，以及上述化合物的立体异构体及其盐。
4.通式(III)化合物，其中R1和R2各自独立地代表氢原子或任选被苯基取代的直链或支链的C1-6烷基，或R1和R2与跟它们相连的氮原子一起形成5-7元饱和的杂环，该杂环任选地进一步含有氮和/或氧杂原子，且该杂环任选地被一个或多个羟基、氧或苄基取代，A代表任选地被一个或多个C1-4烷基、C1-4卤代烷基或硝基或卤原子取代的苯基，或含有一个或多个氮、氧或硫杂原子的5-6元杂芳环，它任选地在氮杂原子上具有N-氧化物结构，n是0，1或2，z是0或1，条件是如果R1和R2各自独立地代表氢原子或任选被苯基取代的直链或支链的C1-6烷基，或R1和R2与跟它们相连的氮原子一起形成任选地进一步含有氮和/或氧杂原子的5-7元饱和的杂环，则A是含有氧或硫杂原子的杂芳环或氮杂原子上具有N-氧化物结构的含氮杂芳环，并且如果A是任选地被一个或多个C1-4烷基、C1-4卤烷基或硝基或卤原子取代的苯基，或5-6元含氮杂芳环，则R1和R2与跟它们相连的氮原子一起形成5-7元饱和的杂环，该杂环任选地进一步含有氮和/或氧杂原子，且该杂环任选地被一个或多个羟基、氧或苄基取代，以及上述化合物的立体异构体及其盐。
5.N-[3-(1-哌啶基)丙氧基]-吡啶-1-氧-3-甲脒及其盐。
6.N-[3-(1-哌啶基)丙氧基]-吡啶-1-氧-3-亚氨甲基氯及其盐。
7.N-[2-羟基-3-(1-哌啶基)丙氧基]-N’-正丁基-吡啶-1-氧-4-甲脒、其立体异构体及其盐。
8.N-[3-(1-氧-1-哌啶基)丙氧基]-3-硝基-亚氨苄基氯、其水合物及其盐。
9. 2-氯-N-[3-(4-氧-4-吗啉基)丙氧基]-亚氨苄基氯及其盐。
10. 5，6-二氢-5-[(1-哌啶基)甲基]-3-(1-氧-3-吡啶基)-4H-1，2，4-噁二嗪、其立体异构体及其盐。
11. 5，6-二氢-5-[(4-苄基-1-哌啶基)甲基]-3-(3-吡啶基)-4H-1，2，4-噁二嗪、其立体异构体及其盐。
12. 5，6-二氢-5-[(2-氧-1-哌啶基)甲基]-3-(3-吡啶基)-4H-1，2，4-噁二嗪、其立体异构体及其盐。
13. 5，6-二氢-5-[(1-哌啶基)甲基]-3-(1-氧-3-吡啶基)-4H-1，2，4-噁二嗪、其立体异构体及其盐。
14. 5，6-二氢-5-[(1-氧-1-哌啶基)甲基]3-(1-氧-3-吡啶基)-4H-1，2，4-噁二嗪、其立体异构体及其盐。
15. 5，6-二氢-5-[(4-羟基-1-哌啶基)甲基]-3-(3-吡啶基)-4H-1，2，4-噁二嗪、其立体异构体及其盐。
16.N-[2-氯-3-(1-哌啶基)丙氧基]-3-亚氨苄基氯盐酸盐、其立体异构体及其盐。
17.N-[2-羟基-3-(1-哌啶基)丙氧基]-吡啶-1-氧-3-甲酰胺、其立体异构体及其盐。
18.含有通式(I)化合物作为活性成分的药物组合物，其中R1，R2，A，X，Y，n和z如权利要求2中所定义。
19.含有通式(II)化合物作为活性成分的药物组合物，其中R1，R2，R3，A，X，Y，n和z如权利要求3中所定义。
20.含有通式(III)化合物作为活性成分的药物组合物，其中R1，R2，A，n和z如权利要求4中所定义。
全文摘要
本发明涉及甲酰胺衍生物、含有该衍生物的药物组合物以及其用于制备治疗血管疾病的药物组合物中的用途。
文档编号A61K31/4406GK1615296SQ03802151
公开日2005年5月11日 申请日期2003年1月10日 优先权日2002年1月11日
发明者恰凯 Z·热格斯纳, E·马尔瓦约斯, L·于罗迪, 特罗克 M·巴托纳, L·代内什 申请人:拜奥列克斯研究发展公司