用于医用装置的聚合物涂层的制作方法

专利名称：用于医用装置的聚合物涂层的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种聚合物涂布的金属表面，其中至少一种聚合物层被共价键合在活化的金属表面上。该聚合物涂层可以含有一种或多种生物活性剂。该聚合物涂布的金属可以用于一种诸如支架的可植入的医用装置。本发明还涉及涂布金属表面的方法以及医用装置的制备方法。
背景技术：
很多外科手术需要在体内放置医用装置。在对于治疗各种内科疾病是必需和有益的同时，金属或聚合物装置在体内的放置能够导致大量并发症。这些并发症的一些包括增加的感染危险，引发导致炎症及纤维性包囊的异物反应，和/或引发导致增生和/或再狭窄的伤口愈合反应。这些和其它可能的并发症在体内引入金属或聚合物装置时必需进行处置。
一种降低这种装置导入引起的潜在有害影响的方法已经被尝试用来改善装置的生物适应性。在有数种可利用的方法来改善装置的生物适应性的同时，一种已经获得有限成功的方法是提供一种装置，其具有将生物活性剂释放到植入物附近的能力。通过上述做法，某些可以与医用装置的植入相联系的有害影响能够被减少。例如，抗生素可以从装置中释放以使得感染的可能性变得最小，并且可以释放抗增生药以抑制增生。生物活性剂局部释放的另一个好处是对药物毒性浓度的回避，在系统地给药以在需要的部位达到治疗浓度时其有时是必需的。
医用装置领域的那些技术人员已经受到挑战，要满足用于可植入的医用装置的几种严格标准。其中一些挑战是1)在某些情况下，对于长期(数天、数星期、或数月)的生物活性剂释放的需要；2)在装置上需要生物相容性的、非炎性表面；3)对于有效耐用性的需要，特别对于那些在被植入体内或在体内使用时经受弯曲和/或扩张的装置；4)与加工性能有关，使得装置以经济可行的可重现的方式生产；以及5)完成的装置能够用传统的方法进行消毒的需要。
已经描述了几种能够释放药剂的可植入的医用装置。几个专利是针对利用可生物降解的或可生物再吸收的聚合物作为包含及释放药物的涂层装置，包括Tang等人的美国专利第4,916,193号及MacGregor的美国专利第4,994,071号。其它的专利是针对在可植入的医用装置的表面上形成包含药物的水凝胶，这些专利包括Amiden等人的美国专利第5,221,698号及Sahatijian的美国专利第5,304,121号。还有其它的专利描述了制备经涂布的血管内支架的方法，其是通过在支架的表面上涂布含有被分散的治疗用材料的聚合物溶液，接着将溶剂蒸发。该方法在Berg等人的美国专利第5,464,650号中进行了描述。
已经将大量方法用来尝试克服上面列出的挑战。下面是这些方法的实例。
McPherson等人在美国专利第6,013,855号中描述了在金属表面上接枝亲水性聚合物的方法。该方法包括将装置表面暴露在一种硅烷偶联剂中并使该偶联剂共价键合在装置表面上。该键合的硅烷层然后暴露在一种亲水性聚合物中使得该亲水性聚合物共价键合到硅烷层。
Pinchuck在美国专利第5,053,048号中描述了在表面上固化一种或多种硅烷化合物以形成一种亲水性基体。一种抗血栓形成剂然后被偶联在氨基硅烷三维基体上的氨基上用以在该表面上提供一种抗血栓涂层。
Lee等人在美国专利第6,335,340号中描述了涂布氧化物表面的方法以及使得这类表面变成亲水的涂层。一种诸如SiCl3的官能团(Z)与该表面相结合。一种疏水共价附着物的链，典型地大致为5至20个键长，由Z构成。一种耐生物聚合物的区域然后粘固于该链用以形成亲水性表面。
Hostettler等人在美国专利第6,265,016号中描述了用化学方法处理金属表面用以添加含胺的基团(氨基)。一种亲水性聚氨酯的“粘合层”然后共价附着于氨基基团上用以形成光滑的、亲水性的聚氨酯水凝胶。
Kamath等人在美国专利第6,335,029号中描述了通过物理或共价的方法将生物活性剂及聚合物的至少一个复合层涂敷在一种基材之上。设置至少一个隔离层并且通过低能等离子聚合反应过程将该隔离层涂敷在复合层之上。
Shah等人在美国专利第6,248,127号中描述了用于医用装置的涂层，其中在基体的表面上粘固一种硅烷涂层并且一种含有肝素-生物聚合物络合物的膜通过共价键结合在该表面上。
然而，为了提供一种能够长期释放有效治疗量的生物活性剂的耐用的可植入的医用装置，仍然有明显的问题要克服。尤其是当涂层组合物在装置被植入或使用期间的弯曲和/或该扩张过程中必需被保留在装置上时。最好是有一种便利的且易于处理的方法来控制自装置表面上释放生物活性剂的速率。
尽管多种聚合物先前已经被描述用作药物释放涂层，但只有少数具有能够使其表现出对于在植入过程中承受弯曲和/或扩张的可植入医用装置有用的物理特性。当被单独用作药物释放载体时，很多聚合物显示了良好的药物释放性能，其提供的涂层太易碎以致不能被用在要承受弯曲和/或扩张的装置上。其它的聚合物当被植入时能够形成一种炎性反应。这些或其它聚合物对于一种药物显示了良好的药物释放特性，但其对于另外的药物则显示了非常差的药物释放特性。
从很多方面来看，聚合物涂层的成功依赖于至少与金属表面相邻的聚合物层与其下面的金属表面之间的接触性能。尤其是，假如该聚合物自金属表面裂开或脱落，该聚合物及其包含其中的任何生物活性剂在性能方面会下降。假如将该聚合物层设计成含有要释放的生物活性剂，最后所得到的聚合物/生物活性剂复合物由于加入的化合物与体内的水性环境的相互作用可以倾向于膨胀、溶胀、降解、和/或体积变化。而且，随着水渗入聚合物层，化合物的溶解及其后续的释放，可以改变复合物的结构及孔隙率。另外，由于药物溶解后水的渗入，该聚合物层由于渗透力能够被暴露于机械应力中。这些影响可以导致聚合物层的分离并且其从金属表面上剥落。进一步，该聚合物层的几何形状变化及可利用的表面积的变化对于加入的化合物来说是释放率的不可预知的潜在起因。由于这些因素的结合，系统的性能会下降。
因此，对于金属移植物的一种改进的聚合物涂层存在一种不断的需求，其提供一种稳定的、可生物相容的及低分布的聚合物涂层，同时，其提供数周或数月的长期的生物活性剂的释放。因而需要一种方法来保证聚合物涂层的层在物品表面上高重现性的沉积。在很多情况下，该聚合物层必需是足够薄以致其不会限制金属装置的弯曲性及适应性，而且，该聚合物层必需抵抗由于装置处理或形变导致的损害。

发明内容
本发明提供了一种用于金属表面的涂层，其带有一种共价键合在该金属表面上的聚合的硅烷衍生物的金属-活化层。一种或多种内酯聚合物的粘合层共价键合在聚合的硅烷衍生物上。该表面可以进一步包括粘固在粘合层上的一种聚合物的一个或多个亚表层的容器层。
在本发明的一个实施例中，粘合层或容器层、或两者的组合物包括一种或多种生物活性剂。该生物活性剂是粘合层或容器层重量的约0％-60％。该生物活性剂是在水性环境中自组合物中释放的。
在本发明的另一个实施例中，金属-活化层是在硅氧烷上具有羟基或氨基的一种或两种的硅氧烷聚合物。该硅氧烷聚合物是通过粘合层的聚酯被酰化的。
粘合层及容器层具有至少一层一种或多种内酯聚合物。
在粘合层中，内酯聚合物可以是内酯均聚物诸如聚乙醇酸交酯、聚(L-丙交酯)、聚(D-丙交酯)、聚(ε-己内酯)、聚对二噁酮(poly(p-dioxanone))、聚对二氧庚烷酮(poly(p-dioxepanone))，或内酯共聚物诸如L-丙交酯-D-丙交酯共聚物、L-丙交酯-乙交酯共聚物、D-丙交酯-乙交酯共聚物、D，L-丙交酯-乙交酯共聚物、丙交酯-己内酯共聚物、丙交酯-二噁酮共聚物、聚(D，L-丙交酯)、或丙交酯-二氧庚烷酮共聚物。
在容器层中，聚酯聚合物可以是内酯均聚物、统计共聚物、或具有至少一种聚内酯嵌段的嵌段共聚物，而该共聚物的其它嵌段可以是聚醚、聚氨基酸、聚丙烯酸酯、聚甲基丙烯酸酯、或聚丁二烯。在本发明的一个优选实施例中，该容器层的聚合物分子量为103到106。
在不同的优选实施例中，粘合层是聚丙交酯而容器层是一种或多种聚合物诸如聚(L-丙交酯)、聚乙交酯、丙交酯-乙交酯共聚物、或L-丙交酯-D-丙交酯共聚物，并且L-丙交酯结构单元的摩尔分数或在0.7至1.0或在0至0.3的范围内。生物活性剂为容器层聚合物的总质量的约0.5％-60％。
在本发明的其它优选实施例中，粘合层是聚丙交酯而容器层是选自于聚(D，L-丙交酯)或L-丙交酯-D-丙交酯共聚物的聚合物，并且L-丙交酯结构单元的摩尔分数在0.3至0.7的范围内。生物活性剂是容器层的总质量的0.5％-60％。
在本发明的又一个实施例中，容器层具有两个或更多相同或不同聚合物的亚表层。在内容器亚表层中的生物活性剂的浓度可以与在外容器亚表层中的生物活性剂的浓度不同。
在本发明的另一个优选实施例中，内容器亚表层的组成是半晶态聚合物，或聚合物的半晶态混合物，而外容器亚表层由至少一种非晶态聚合物组成。内容器亚表层的聚合物可以是疏水聚合物，其可以是内酯均聚物、统计内酯共聚物、或内酯嵌段共聚物，而外容器亚表层的聚合物可以是两亲共聚物，其为内酯及环氧乙烷的统计共聚物和嵌段共聚物中的至少一种。
本发明的另一个实施例包括涂布金属表面的方法。该方法包括将金属表面与一种硅烷基活化剂反应用以形成具有活化层的金属表面，在至少一种内酯上在活化层的存在下经过开环聚合反应进行聚合以形成具有粘合层的金属表面，以及在粘合层上沉积至少一种含有聚合物的溶剂溶液并蒸发该溶剂用以形成至少一个粘固在粘合层上的容器层。硅烷基活化剂是通式为(R2)3-SiR1的硅烷衍生物，其中R1独立选自取代的烷基、取代的链烯基、取代的炔基、取代的芳烷基、取代的杂芳基、以及取代的烷氧基，但须R1含有羟基或氨基、或一种能够转变成含有羟基或氨基的原子团的官能团；其中R2独立选自卤基、可选取代的烷氧基、可选取代的芳氧基、可选取代的甲硅氧基、或可选取代的烷基，但须所有三个R2取代基不同时是取代的烷基。
在一个优选实施例中，硅烷基活化剂是通式为R’-Si-(OR)3的有机三烷氧基硅烷衍生物，其中R为C1-4的烷基，而R’为羟烷基、氨烷基、或能够经过改性反应转变为羟烷基或氨烷基的官能团。
在另一个优选实施例中，硅烷基活化剂是以溶液或气态进行涂敷以形成键合在金属表面上的金属活化层。通过内酯聚合的粘合层的形成包括将活化的金属表面浸渍在内酯溶液中、或在足以保持内酯处于熔化状态的温度下的内酯中，而在两种环境下还同时包含聚合催化剂，持续足够时间使得在活化层上进行内酯的原位开环聚合以形成粘合层。容器层的形成包括在粘合层上沉积含有聚合物的溶剂溶液，其是通过将具有活化层及粘合层的金属表面经过在溶剂溶液中浸渍或将该溶液喷射、浇铸、浇注、或喷涂在该表面上使之与一种聚合物溶液接触，并且蒸发掉多余的溶剂。该溶剂溶液可以含有一种或多种生物活性剂。在某些实施例中，该溶剂为非质子传递溶剂诸如醚、酮、芳烃及这些溶剂的混合物。催化剂可以是适宜用于经配位-嵌入机理的内酯开环聚合的低毒性催化剂。该催化剂包括锡(II)、锌、羧酸钙、羧酸铁、及烷基铝化合物。
在本发明的另一个实施例中，容器层的聚合物是与粘合层的聚合物相容的。该容器层可以通过在粘合层上沉积一个或多个连续的聚合物亚表层来形成。每一聚合物亚表层可以与在先的容器亚表层具有相同的组成或每一亚表层可以改变聚合物组成。这些聚合物连续层的每一层可以含有一种或多种生物活性剂。
在又一个实施例中，本发明提供了一种医用装置，其具有金属表面，该金属表面具有共价键合在该金属表面上的聚合硅烷衍生物的金属-活化层，共价键合在聚合硅烷衍生物上的聚内酯的粘合层，以及粘固在粘合层上的聚合物容器层，其中该容器层具有一种(或多种)与聚合物在一起可释放的生物活性剂。该生物活性剂可以是容器层重量的约0.5-60％。
在另外的优选实施例中，医用装置是，例如，支架、血管管状移植物、血液充氧器、血管内气囊、导管、可植入的脉搏发生器、电极、导电线、缝线、软或硬组织假体、或人工器官。容器层及粘合层包括一种或多种聚内酯聚合物的一个或多个亚表层。该聚合物可以是内酯共聚物，其可包括至少一种聚内酯嵌段的嵌段共聚物。
在另一个优选实施例中，容器层具有相同或不同聚合物的两个或多个亚表层。在内容器亚表层中的生物活性剂的浓度可以与在外容器亚表层中的生物活性剂的浓度不同。
在另一个优选实施例中，在容器层的顶部设置至少一个隔离层或表层。该隔离层或表层的组成可以不同于最外面容器层亚表层的组成。


图1是表示本发明的经涂布的金属表面的示意图。
图2是表示在含有金属氧化物基团的表面上的烷氧基硅烷活化剂的反应性吸附所涉及到的机理及结构的示意图。
图3是表示来自于本发明的经涂布的金属表面上的生物活性剂的释放图。
图4是表示来自于本发明的经涂布的金属表面上的生物活性剂的释放图。
图5是表示来自于本发明的经涂布的金属表面上的地塞米松的释放图。
图6是表示来自于本发明的经涂布的冠状支架上的CVT313的释放速率分布图。
图7是表示针对图6所示相同数据并基于时标(time scale)的平方根的释放速率图。
图8是表示来自于本发明的经涂布的金属表面上的CVT313的释放速率分布图。
具体实施例方式
我们最近发现将释放生物活性化合物的聚合物涂层用于可植入的医用装置的需求能够通过使用聚酯基聚合物涂层来满足。该聚合物涂层能够通过在金属表面与周围组织之间提供生物相容性界面来改善装置的性能，而有机体的生物反应，即周围组织的局部反应，能够通过适宜的生物活性剂的持续释放来调节。我们发现，一种低分布的聚合物层，其不显著影响装置的机械性能并且提供长期维持的基体储集层用于生物活性剂以可控制的方式来释放，能够通过化学相容聚合物在可植入装置的金属表面上的连续沉积来产生。首先，一种连接金属表面的活化硅烷衍生物被共价键合在金属表面上用以活化该表面并且提供适宜的官能团。第二，一种聚合物(粘合)层被共价键合在活化层上。第一聚合物粘合层的共价粘合保证任何后续的聚合物层对装置表面具有良好的粘附。其使得一种薄的、耐用的和连续的膜具有能够以可再现的方式来调节的释放性能。该方法可适用于使用具有可生物相容的、医学上可适用的聚合物，因而使得该方法适用于涂布医用装置。
在对本发明的特定实施例进行进一步描述之前，将大量的术语进行定义。
术语“烷基”指单价基，其是具有1至20个碳原子的支链或无支链的饱和烃链。该术语可以用诸如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、2-甲基丁基、正己基、正癸基、十四烷基、以及类似基团来加以举例说明。
术语“取代的烷基”指(1)如上述所定义的烷基基团，具有1至5个取代基，优选具有1至3个取代基，这些取代基选自由链烯基、炔基、烷氧基、环烷基、环烯基、酰基、酰氨基、酰氧基、氨基、氨基羰基、烷氧基羰基氨基、叠氮基、氰基、卤素、羟基、酮基、硫代羰基、羧基、羧基烷基、芳硫基、杂芳硫基、杂环硫基、硫羟基、烷硫基、芳基、芳氧基、杂芳基、氨基磺酰基、氨基羰基氨基、氨基硫基羰基氨基、aminothiocarbonylamio、杂芳氧基、杂环基、杂环氧基、羟氨基、烷氧氨基、硝基、-SO-烷基、-SO-芳基、-SO-杂芳基、-SO2-烷基、-SO2-芳基、以及-SO2-杂芳基组成的组。除非定义另有限定，所有取代基都可选地进一步被烷基、烷氧基、卤素、CF3、氨基、取代的氨基、氰基、或-S(O)nR所取代，其中R为烷基、芳基、或杂芳基并且n为0、1或2；(2)如上述所定义的烷基基团，它被嵌入1-5个原子或基团，其独立地选自氧、硫、以及-NRa-，其中Ra选自氢、烷基、环烷基、链烯基、环烯基、炔基、芳基、杂芳基、以及杂环基。所有取代基可以非必选地进一步被烷基、烷氧基、卤素、CF3、氨基、取代的氨基、氰基、或-S(O)nR所取代，其中R是烷基、芳基、或杂芳基并且n为0、1或2；或(3)如上述所定义的烷基基团，它含有1至5个如上述所定义的取代基并且还嵌入如上述所定义的1-5个原子或基团。
术语“亚烷基”指支链或无支链的饱和烃链的双基，其较好具有1至20个碳原子，更好1至10个碳原子，最好1至6个碳原子。该术语可以由诸如亚甲基(-CH2-)、亚乙基(-CH2CH2-)，亚丙基异构体(如，-CH2CH2CH2-以及-CH(CH3)CH2-)、以及类似基团来加以举例说明。
术语“取代的亚烷基”指(1)如上述所定义的亚烷基基团，具有1至5个取代基，这些取代基选自由烷基、链烯基、炔基、烷氧基、环烷基、环烯基、酰基、酰氨基、酰氧基、氨基、氨基羰基、烷氧基羰基氨基、叠氮基、氰基、卤素、羟基、酮基、硫代羰基、羧基、羧基烷基、芳硫基、杂芳硫基、杂环硫基、硫羟基、烷硫基、芳基、芳氧基、杂芳基、氨基磺酰基、氨基羰基氨基、氨基硫基羰基氨基、杂芳氧基、杂环基、杂环氧基、羟氨基、烷氧氨基、硝基、-SO-烷基、-SO-芳基、-SO-杂芳基、-SO2-烷基、-SO2-芳基、以及-SO2-杂芳基组成的组。除非定义另有限定，否则所有的取代基可以非必选地进一步被烷基、烷氧基、卤素、CF3、氨基、取代的氨基、氰基、或-S(O)nR所取代，其中R是烷基、芳基、或杂芳基并且n为0、1或2；(2)如上述所定义的亚烷基基团，它被嵌入1至5个原子或基团，其独立选自氧、硫、以及NRa-，其中Ra选自氢、可选取代的烷基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基、以及杂环基、或选自羰基、羧基酯、羧基酰胺、以及磺酰基的基团；或(3)如上述所定义的亚烷基基团，其含有如上述所定义的1至5个取代基并且也被嵌入如上述所定义的1对20个原子。取代的亚烷基的实例包括氯亚甲基(-CH(Cl)-)、氨基亚乙基(-CH(NH2)CH2-)、甲氨基亚乙基(CH(NHMe)CH2-)、2-羧基亚丙基异构体(-CH2CH(CO2H)CHX-)、乙氧基乙基(-CH2CH2O-CH2CH2-)、乙基甲氨基乙基(-CH2CH2N(CH3)CH2CH2-)、1-乙氧基-2-(2-乙氧基-乙氧基)乙烷(-CH2CH2O-CH2CH2-OCH2CH2-OCH2CH2-)、以及类似基团。
术语“芳烷基”指共价连接于亚烷基的芳基，其中芳基和亚烷基在本文进行定义。“可选取代的芳烷基”指共价连接于可选取代的亚烷基的可选取代的芳基。这类芳烷基通过诸如苄基、苯乙基、3-(4-甲氧基苯基)丙基、以及类似基团加以举例说明。
术语“烷氧基”指基团R-O-，其中R为可选取代的烷基或可选取代的环烷基，或R为基团-Y-Z，其中Y为可选取代的亚烷基并且Z为可选取代的链烯基、可选取代的炔基、或可选取代的环烯基，其中烷基、链烯基、炔基、环烷基以及环烯基如在本文中所定义。优选的烷氧基基团是可选取代的烷基-O-并且包括，例如，甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基、仲丁氧基、正戊氧基、正己氧基、1，2-二甲基丁氧基、三氟甲氧基、以及类似基团。
术语“链烯基”指支链的或无支链的不饱和烃基的单价基，较好具有2至20个碳原子，更好2至10个碳原子，最好2至6个碳原子并且具有1至6个，优选1个，双键(乙烯基)。优选的链烯基包括次乙基或乙烯基(-CH＝CH2)、1-亚丙基或烯丙基(-CH2CH＝CH2)、异亚丙基(-C(CH3)＝CH2)、双环[2.2.1]庚烯、以及类似基团。在链烯基与氮相连的情况下，双键不能在氮的α位。
术语“取代的链烯基”指如上述所定义的链烯基，具有1至5个取代基，而优选1至3个取代基，选自由烷基、链烯基、炔基、烷氧基、环烷基、环烯基、酰基、酰氨基、酰氧基、氨基、氨基羰基、烷氧基羰基氨基、叠氮基、氰基、卤素、羟基、酮基、硫代羰基、羧基、羧基烷基、芳硫基、杂芳硫基、杂环硫基、硫羟、烷硫基、芳基、芳氧基、杂芳基、氨基磺酰基、氨基羰基氨基、氨基硫基羰基氨基、杂芳氧基、杂环基、杂环氧基、羟氨基、烷氧基氨基、硝基、-SO-烷基、-SO-芳基、-SO-杂芳基、-SO2-烷基、-SO2-芳基、以及-SO2-杂芳基组成的组。所有取代基都可选地进一步被烷基、烷氧基、卤素、CF3、氨基、取代的氨基、氰基、或-S(O)nR所取代，其中R为烷基、芳基、或杂芳基，并且n为0、1、或2。
术语“炔基”指不饱和烃的单价基，较好具有2至20个碳原子，更好具有2至10个碳原子，最好具有2至6个碳原子，并且具有至少1个，优选1至6个乙炔(三键)不饱和部位。优选的炔基包括乙炔基(-C≡CH)、炔丙基(或丙-1-炔-3-基，-CH2C≡C)、以及类似基团。在炔基连接于氮的情况下，三键不能在氮的α位。
术语“取代的炔基”指如上述所定义的炔基，具有1至5个取代基，优选1至3个取代基，选自由烷基、链烯基、炔基、烷氧基、环烷基、环烯基、酰基、酰氨基、酰氧基、氨基、氨羰基、烷氧基羰基氨基、叠氮基、氰基、卤素、羟基、酮基、硫代羰基、羧基、羧基烷基、芳硫基、杂芳硫基、杂环基硫基、硫羟、烷硫基、芳基、芳氧基、杂芳基、氨基磺酰基、氨基羰基氨基、氨基硫基羰基氨基、杂芳氧基、杂环基、杂环氧基、羟氨基、烷氧基氨基、硝基、-SO-烷基、-SO-芳基、-SO-杂芳基、-SO2-烷基、-SO2-芳基、以及-SO2-杂芳基组成的组。所有取代基都可选地进一步被烷基、烷氧基、卤素、CF3、氨基、取代的氨基、氰基、或-S(O)nR所取代，其中R为烷基、芳基、或杂芳基，并且n为0、1、或2。
术语“芳基”指6至20个碳原子的芳族碳环基团，具有单环(如，苯基)或多环(如，联苯基)、或多个稠环(如，萘基或蒽基)。优选的芳基包括苯基和萘基以及类似基团。
除非对于芳基的取代基在定义中另有限定，这类芳基基团可以被1至5个取代基可选地取代，而优选1至3个取代基，选自由烷基、链烯基、炔基、烷氧基、环烷基、环烯基、酰基、酰氨基、酰氧基、氨基、氨羰基、烷氧基羰基氨基、叠氮基、氰基、卤素、羟基、酮基、硫代羰基、羧基、羧基烷基、芳硫基、杂芳硫基、杂环硫基、硫羟、烷硫基、芳基、芳氧基、杂芳基、氨基磺酰基、氨基羰基氨基、氨基硫基羰基氨基、杂芳氧基、杂环基、杂环氧基、羟氨基、烷氧基氨基、硝基、-SO-烷基、-SO-芳基、-SO-杂芳基、-SO2-烷基、-SO2-芳基、以及-SO2-杂芳基组成的组。所有取代基都可选地进一步被烷基、烷氧基、卤素、CF3、氨基、取代的氨基、氰基、或-S(O)nR所取代，其中R为烷基、芳基、或杂芳基，并且n为0、1、或2。
术语“芳氧基”指基团芳基-O-，其中芳基如上述所定义，并包括同样如上述所定义的可选取代的芳基。术语“芳硫基”指基团R-S-，其中R如针对芳基所定义。
术语“氨基”指基团-NH2。
术语“取代的氨基”指基团-NRR，其中每个R为独立选自由氢、烷基、环烷基、羧基烷基(例如，苄氧羰基)、芳基、杂芳基、和杂环基组成的组，前提是两个R基团不同时为氢，或基团-Y-Z，其中Y为可选取代的亚烷基，而Z为链烯基、环烯基、或炔基。所有取代基可选地进一步被烷基、烷氧基、卤素、CF3、氨基、取代的氨基、氰基、或-S(O)nR所取代，其中R为烷基、芳基、或杂芳基，并且n为0、1、或2。
术语“卤素”或“卤基”指氟基、溴基、氯基、或碘基。
术语“酰基”指基团-C(O)R，其中R为氢、可选取代的烷基、可选取代的环烷基、可选取代的杂环基、可选取代的芳基、或可选取代的杂芳基。
术语“杂芳基”指芳基(即，不饱和的)，在至少一个环内包括1至15个碳原子和1至4个杂原子，这些杂原子选自氧、氮、和硫。
除非对于杂芳基取代基的定义另有限定，这类芳基基团可以被1至5个取代基可选地取代，优选1至3个取代基，选自由烷基、链烯基、炔基、烷氧基、环烷基、环烯基、酰基、酰氨基、酰氧基、氨基、氨羰基、烷氧基羰基氨基、叠氮基、氰基、卤素、羟基、酮基、硫代羰基、羧基、羧基烷基、芳硫基、杂芳硫基、杂环硫基、硫羟、烷硫基、芳基、芳氧基、杂芳基、氨基磺酰基、氨基羰基氨基、氨基硫基羰基氨基、杂芳氧基、杂环基、杂环氧基、羟氨基、烷氧基氨基、硝基、-SO-烷基、-SO-芳基、-SO-杂芳基、-SO2-烷基、-SO2-芳基、以及-SO2-杂芳基组成的组。所有取代基都可选地进一步被烷基、烷氧基、卤素、CF3、氨基、取代的氨基、氰基、或-S(O)nR所取代，其中R为烷基、芳基、或杂芳基，并且n为0、1、或2。这类杂芳基可具有一个单环(如，吡啶基或呋喃基)或多个稠环(如，中氮茚基、苯并噻唑基、或苯并噻吩基)。含氮杂环和杂芳基的实例包括但不限于吡咯、咪唑、吡唑、吡啶、吡嗪、嘧啶、哒嗪、中氮茚、异吲哚、吲哚、吲唑、嘌呤、喹嗪、异喹啉、喹啉、2，3-二氮杂萘、萘基吡啶、喹喔啉、喹唑啉、肉啉、蝶啶、咔唑、咔啉、菲啶、吖啶、菲咯啉、异噻唑、吩嗪、异噁唑、吩噁嗪、吩噻嗪、咪唑烷、咪唑啉等等、以及含有N-烷氧基-氮的杂芳基化合物。
“可选的”或“可选地”指随后描述的事件或情况可能发生或可能不发生，并且该描述包括其中所述事件或情况发生的例子以及不发生的例子。
术语“均聚物”指由一种单体衍生的聚合物。
术语“共聚物”指由多于一种的单体衍生的聚合物。
术语“统计共聚物”指由高分子组成的共聚物，其中单体单元的连续分布遵循已知的统计规律，如单体单元的连续分布服从Markovian统计学。
术语“嵌段共聚物”指由高分子组成的聚合物包括嵌段的线性序列，其中术语“嵌段”指含有很多构成单元的高分子部分，其具有至少一个不存在于相邻部分的特征。
术语“聚合物基体”指在金属表面上的所有聚合物层或亚表层。其可以包括活化层、粘合层、容器层、和/或隔离层。
术语“两亲共聚物”指一种聚合物，其含有亲水的(水溶性的)及疏水的(水不溶性的)两种链段。
术语“聚酯”指一种带有由酯键连接起来的结构单元的聚合物，包括由二羧酸和二醇或由羟基链烷酸经缩聚反应而获得的聚酯，以及包括经内酯开环聚合反应得到的聚内酯，诸如聚乙交酯、聚丙交酯、聚己内酯及相关的共聚物。
术语“金属”指诸如由在其表面带有氧化物基团的不锈钢、钛或钽制成的表面，以及其它的由诸如在其表面带有羟基或其它可以转化成羟基的官能团的聚合物或玻璃制成的表面。该表面可以是任何形状并且可以是任何医用装置的一部分。这类医用装置的实例既包括可植入的也包括体外装置，诸如，血管管状移植物、血液充氧器、血管内气囊、导管、可植入的脉搏发生器、电极、导电线、支架、缝线、软或硬组织假体、人工器官等。进一步，在医疗领域之外，经涂布的金属还可以有多种应用。从而，本领域技术人员应认识到，在本发明中描述的技术可以应用于很多医用装置并且也可以应用于医学领域之外，其中本发明的聚合物涂布的金属表面可能是有益的。
本发明的涂层组合物优选用于涂布可植入的医用装置，其在植入过程中或在体内使用过程中经受弯曲或扩张。如文中使用的关于可植入装置的单词“弯曲”及“扩张”指一种装置、或其部分，在放置过程中或在其后在体内的使用过程中，将其弯曲(如至少约30度或更大)和/或扩张(如比其初始尺寸大)。
支架是设计用来以机械的方式避免冠状动脉的萎陷和再闭塞。涂层组合物也可以用于涂布支架，其典型地是由诸如不锈钢或钽等材料制备的。已知的各种支架结构包括但不限于形状记忆合金支架、可扩张支架及在原位形成的支架，如自扩张支架(诸如Wallstent类型)、或气囊-可扩张支架(各种类型都是可利用的，例如，Gianturco-Roubin、Palmaz-Shatz、Wiktor、Strecker、ACS Multi-Link、Cordis、AVE Micro支架)。其它用于这类支架的合适的金属包括金、钼-铼合金、铂-铱合金、及其组合。参见，例如，美国专利第4,733,655号、美国专利第4,800,882号及美国专利第4,886,062号，所有上述文献合并于此作为参考。
金属表面上的聚合物涂层或涂层组合物可以是由几层组成的。现在参考图1，该金属表面具有第一涂层(在图1中以A示出)，本文称之为金属活化层，其由共价键合在该金属表面上的硅烷聚合物衍生物组成。第二层(在图1中以B示出)，本文称之为粘合层，是由共价键合于化学基团的聚内酯所组成，其中化学基团是由金属活化层中的硅烷聚合物所提供。第三层(在图1中以C(1)示出)，本文称之为容器层，是被沉积在粘合层的表面上。该容器层可选地由一个或多个相同或不同的聚合物亚表层组成。粘合层及涂层可选地含有一种或多种生物活性化合物，其可释放地分散在聚合物基体中。一旦经涂布的金属表面被放置在水性环境中，典型地为体液，诸如血液、淋巴液或细胞外液，生物活性化合物则被释放到水性环境中。粘合层及容器层的组成可以，例如，通过调节来保证这些化合物可控释放于周围水性介质中和/或通过调节来改变对于装置存在的组织反应，例如，使得表面抗血栓。经涂布的金属表面可以是由两个或更多具有不同功能的亚表层组成，可选地最上层可以用作隔离层或表层(在图1中以C(2)示出)。
隔离层或表层可以用于控制生物活性剂自聚合物基体中的释放。例如，假如单一聚合物基体容器层在表面上形成，则用于容器层的相同聚合物的表层可以被加到容器层的顶部。该表层既可以不含生物活性剂，也可以含有比存在于容器层中的负荷(loading)低得多的生物活性剂负荷，因而可以用作生物活性剂的扩散膜。
表层也可以具有与容器层不同的特性，例如，结晶度、或在溶剂中的溶解度。从而，可以用不溶解其下面溶器层和/或抽提加入的生物活性剂的溶剂来涂敷表层。
由疏水聚合物制备的表层对于亲水性生物活性剂(或具有高水溶性的试剂)比亲水性表层可以提供更好的释放控制。在该表层的亲水性聚合物会促进容器层吸收水份，增加水合作用、及可溶部分的浓度，从而，使得释放更快。另一方面，容器层中的制剂负荷较高，接近渗透限，单一亲水性表层可能不会提供足够的释放控制。
最外层的表层或隔离层可以由多于一个的亚表层组成。该表层的最里面的亚表层可以是疏水性的。在该最里面的表面亚表层的外部可以具有亲水性亚表层，其在装置与装置要放置的组织环境之间可提供生物相容的、非吸附的或相反生物特异性界面。
本发明中有用的生物活性剂(如药物)实际上包括任何的治疗用物质，其对于在植入部位的应用具有所需要的治疗特性。如本文所使用的，“生物活性剂”指单一的生物活性剂或数种生物活性剂。可以预期，一种或多种生物活性剂可以可释放地与金属表面上的聚合物相联。这些制剂包括但不限于凝血酶抑制剂、抗血栓形成剂、血栓溶解剂(如因子Xa抑制剂)、溶纤维蛋白剂、血管痉挛抑制剂、钙通道阻断剂、血管扩张剂、抗高血压药、抗菌剂、抗生素、表面糖蛋白受体抑制剂、抗血小板剂、抗有丝分裂剂、微管抑制剂、抗分泌剂、肌动蛋白抑制剂、再造抑制剂、反义核苷酸、抗代谢药、抗增生剂(如E2F反义化合物、雷帕霉素(西罗莫司)、他克莫司、泰素、紫杉醇(paclitaxol)、细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂)、抗癌的化疗药物、抗炎症类固醇或非类固醇抗炎药、免疫抑制剂、生长激素拮抗剂(如PDGF受体酪氨酸激酶抑制剂)、生长因子、多巴胺激动剂、放疗药物、肽、蛋白质、酶、细胞外基质成分、ACE抑制剂、自由基清除剂、鳌合剂、抗氧化剂、抗聚合酶(antipolyermases)、核酶、抗病毒剂、光动力治疗药物、以及基因治疗药物。
一种优选的生物活性剂是下列化学式的化合物
该化合物，一种通常称为CVT313的抗增生剂，命名为2-{(2-羟乙基)-[9-异丙基-6-(4-甲氧苄基氨基)-9氢-嘌呤-2-基]-氨基}-乙醇或也称为2-二乙醇氨基-6-(4-甲氧苄基氨基)-9-异丙基嘌呤。其在美国专利第5,866,702号中进行了描述，其结合于此作为参考。
在WO/08/05335或WO/00/44750(两者结合于此作为参考)范围内的其它化合物包括2-[[6-(4-氯苄基氨基)-9-异丙基-9氢-嘌呤-2-基]-(2-羟乙基)-氨基]-乙醇，也称为6-(4-氯苄基氨基)-[二-(2-羟乙基氨基)]-9-异丙基嘌呤；N2-(2-氨基乙基)-N6-(4-氯苄基)-9-异丙基-9氢-嘌呤-2，6-二胺，也称为2-(2-氨基乙基氨基)-6-(4-氯苄基氨基)-9-异丙基嘌呤；2-[[6-(2，5-二氟苄基氨基)-9-异丙基-9氢-嘌呤-2-基]-(2-羟乙基)-氨基]-乙醇，也称为6-[(2，5-二氟苯基)甲基氨基]-2-[二-(2-羟乙基氨基)]-9-异丙基嘌呤；2-[6-(2，5-二氟-苄基氨基)-9-异丙基-9氢-嘌呤-2-基氨基]-3-甲基-丁-1-醇，也称为6-[(2，5-二氟苯基)甲氨基]-2-(1-羟甲基-2-甲基乙氨基)-9-异丙基嘌呤；
2-{[6-(4-溴苯基氨基)-9-异丙基-9氢-嘌呤-2-基]-(2-羟乙基)-氨基}-乙醇，也称为6-(4-溴苯基氨基)-2-[二-(2-羟乙基氨基)]-9-异丙基嘌呤；2-{(2-羟乙基)-[9-异丙基-6-(喹啉-3-基氨基)-9氢-嘌呤-2-基]-氨基}-乙醇，也称为6-(喹啉-3-基氨基)-2-[二-(2-羟乙基氨基)]-9-异丙基嘌呤；N2-(2-氨基丙基)-N6-(4-氯苄基)-9-异丙基-9氢-嘌呤-2，6-二胺，也称为2-(2-氨基丙基氨基)-6-(4-氯苄基氨基)-9-异丙基嘌呤；以及3-{[2-(2-氨乙基氨基)-9-异丙基-9氢-嘌呤-6-基氨基]-甲基}-苯甲酸。
其它的优选生物活性剂是腺苷A2a受体激动剂，已知其增加内皮细胞的迁移及防止平滑肌细胞的生长。这些化合物的实例用下列化学式表示并且在引用的专利及专利申请中进行了详细描述，其中的每一个结合于此作为参考。
WO 0078779 称为(1-{9-[(4S，2R，3R，5R)-3，4-二羟基-5-(羟甲基)-草脲胺(oxolan)-2-基]-6-氨基嘌呤-2-基}吡唑-4氮-丙基羧基酰胺(propylcarboxamide)，也称为2-(4-丙基氨基羰基吡唑-1-基)腺苷；
WO 0078779 称为(1-{9-[(4S，2R，3R，5R)-3，4-二羟基-5-(羟甲基)-草脲胺-2-基]-6-氨基嘌呤-2-基}吡唑-4氮-甲基羧基酰胺，也称为2-(4-甲氨基羰基吡唑-1-基)腺苷；US 6,214,807 称为(4S，2R，3R，5R)-2-{6-氨基-2-[1-苄基吡唑-4-基]嘌呤-9-基}-5-(羟甲基)草脲胺-3，4-二醇；
US 6,180,615 称为(4S，2R，3R，5R)-2-[6-氨基-2-(3-苯氧基丙-1-炔基)-嘌呤-9-基]-5-(羟甲基)-草脲胺-3，4-二醇；以及WO 00/78776 来自WO 00/78776的上述结构的取代基具有下述的限定其中X为S、O、以及NR5；R1为-CH2OH、以及-C(＝O)NR7R8；
R2、R3、R4及R5每个独立地选自由氢、卤基、NO2、CF3、CN、OR20、SR20、N(R20)2、S(O)R22、SO2R22、SO2N(R20)2、SO2NR20COR22、SO2NR20CO2R22、SO2NR20CON(R20)2、N(R20)2NR20COR22、NR20CO2R22、NR20CON(R20)2、NR20C(NR20)NHR23、COR20、CO2R20、CON(R20)2、CONR20SO2R22、NR20SO2R22、SO2NR20CO2R22、OCONR20SO2R22、OC(O)R20、C(O)OCH2OC(O)R20、OCON(R20)2、C1-15烷基、C2-15链烯基、C2-15炔基、杂环基、芳基、以及杂芳基组成的组，其中烷基、链烯基、炔基、C1-15烷氧基、芳基、杂环基、以及杂芳基可以由1至3个取代基可选地取代，这些取代基独立地选自由卤基、NO2、杂环基、芳基、杂芳基、CF3、CN、OR20、SR20、N(R20)2、S(O)R22、SO2R22、SO2N(R20)2、SO2NR20COR22、SO2NR20CO2R22，、SO2NR20CON(R20)2、N(R20)2NR20COR22、NR20CO2R22、NR20CON(R20)2、NR20C(NR20)NHR23、COR20、CO2R20、CON(R20)2、CONR20SO2R22、NR20SO2R22、SO2NR20CO2R22、OCONR20SO2R22、OC(O)R20、C(O)OCH2OC(O)R20、以及OCON(R20)2组成的组，并且其中每个可选的杂芳基、芳基、及杂环基取代的取代基被卤基、NO2、烷基、CF3、氨基、单或二烷基氨基、烷基或芳基或杂芳基酰胺、NCOR22、NR20SO2R22、COR20、CO2R20、CON(R20)2、NR20CON(R20)2、OC(O)R20、OC(O)N(R20)2、SR20、S(O)R22、SO2R22、SO2N(R20)2、CN、或OR20进一步可选取代；R7及R8各自独立地选自氢、及C1-15烷基，C1-15烷基由1至2个取代基可选地取代，这些取代基独立地选自由卤基、NO2、杂环基、芳基、杂芳基、CF3、CN、OR20、SR20、N(R20)2、S(O)R22、SO2R22、SO2N(R20)2、SO2NR20COR22、SO2NR20CO2R22、SO2NR20CON(R20)2、N(R20)2NR20COR22、NR20CO2R22、NR20CON(R20)2、NR20C(NR20)NHR23、COR20、CO2R20、CON(R20)2、CONR20SO2R22、NR20SO2R22、SO2NR20CO2R22、OCONR20SO2R22、OC(O)R20、C(O)OCH2OC(O)R20、以及OCON(R20)2组成的组，并且每个可选的杂芳基、芳基、及杂环基取代基被卤基、NO2、烷基、CF3、氨基、单烷基氨基或二烷基氨基、烷基酰胺、芳基酰胺或杂芳基酰胺、NCOR22、NR20SO2R22、COR20、CO2R20、CON(R20)2、NR20CON(R20)2、OC(O)R20、OC(O)N(R20)2、SR20、S(O)R22、SO2R22、SO2N(R20)2、CN、及OR20进一步可选取代；R20选自由氢、C1-5烷基、C2-15链烯基、C2-15炔基、杂环基、芳基、及杂芳基组成的组，其中烷基、链烯基、炔基、杂环基、芳基、及杂芳基每个都由1至3个取代基可选地取代，这些取代基独立地选自卤基、烷基、单或二烷基氨基、烷基或芳基或杂芳基酰胺、CN、O-C1-6烷基、CF3、芳基、及杂芳基；以及R22选自由C1-5烷基、C2-15链烯基、C2-15炔基、杂环基、芳基、及杂芳基组成的组，其中烷基、链烯基、炔基、杂环基、芳基、及杂芳基每个都是由1至3个取代基可选地取代，这些取代基独立地选自卤基、烷基、单或二烷基氨基、烷基或芳基或杂芳基酰胺、CN、-O-C1-6烷基、CF3、及杂芳基。
在一个优选实施例中，本发明提供了共价键合、接枝、或附着于金属活化层上的粘合层的形成方法。接枝聚合物粘合层是通过内酯单体的原位开环聚合而形成，其中原位开环聚合是由金属活化层的聚合物的适宜的官能团和加入到聚合反应中的催化剂所引发。
用于引发内酯的接枝聚合的适宜的功能团(“引发官能团”)可以经过金属表面与选择的硅烷衍生物的反应在金属表面形成，在文中叫做硅烷基活化剂(“SAR”或“SARs”)。SAR是通式(R2)3-SIR1的硅烷衍生物，其中R1独立地选自取代的烷基、取代的链烯基、取代的炔基、取代的芳烷基、取代的杂芳基、以及取代的烷氧基，但须R1含有羟基或氨基基团，或官能团，其能够转变成含有羟基或氨基的原子团；其中R2独立地选自卤基、可选取代的烷氧基、可选取代的芳氧基、可选取代的甲硅烷氧基、或可选取代的烷基，但须所有三个R2取代基不同时是取代的烷基。
典型的SARs可以选自烷氧基硅烷衍生物诸如四烷氧基硅烷及有机三烷氧基硅烷衍生物。四烷氧基硅烷的实例是化学式为Si(OR)4的烷氧基硅烷，其中R代表C1至C4的烷基基团，例如四甲氧基硅烷、四乙氧基硅烷、四正丙氧基硅烷、四正丁氧基硅烷、以及类似物。典型的有机三烷基硅烷的实例是通式为R′-Si-(OR)3的化合物，其中R代表C1至C4的烷基基团，而R′代表非水解的有机取代基。
另外，作为SARs的烷氧基硅烷衍生物可以经卤代硅烷衍生物与醇反应在原位形成。在本方法中适宜的有效卤代硅烷的实例包括四氯硅烷、三氯烷基硅烷、及二氯二烷基硅烷。很明显，在本方法中实际的SAR是由化学物种的混合物所组成，除使用的最初的卤代硅烷之外，其含有四烷氧基硅烷、三烷氧基硅烷、以及二烷氧基二烷基硅烷。硅树脂工业提供了大量不同的卤代硅烷及卤代烷基硅烷以及四烷氧基及有机三烷氧基硅烷衍生物，并且对于有机取代基存在很多可能性。参见，例如，GELEST Catalogue 2000Silanes，Silicones and Metal-Organics.Gelest，Inc.，Dr.Barry Arkles，Tullytown，PA，USA。
SARs的几种结构特征对于本发明是非常重要的。已知烷氧基硅烷的烷氧基基团在水存在下容易进行水解形成硅烷醇基团。硅烷醇基团的随后缩合自硅烷醇产生硅氧烷。还已知经过缩合，硅烷醇基团形成硅氧烷链。类似地，不希望被任何理论所限制，假设经过硅烷醇基团与水合金属氧化物的表面羟基基团的反应，在硅氧烷与金属原子之间形成硅氧烷键，从而将硅烷分子粘结到表面。同时其它的烷氧基硅烷键在硅烷分子之间进行水解缩合反应，从而导致硅烷的低聚及聚合并且形成二维或三维的硅氧烷网络。在图2中示出了在烷氧基硅烷SARs反应性吸附于含有金属氧化物基团的表面时所涉及的机理及结构的示意图。由具有羟基取代基OH的金属原子M组成的金属氧化物表面与具有化学式R′-Si(OR)3的SAR反应。在从反应中除去水份以后，SAR被共价键合到金属表面。另外，该SAR提供引发官能团，诸如烷醇或羟烷基基团，用于引发聚酯的原位聚合以在金属表面上提供粘合层。
虽然图2示出的水解/缩合反应实现了作为二维(单分子)层的硅氧烷活化层，但可以预期SAR的水解聚合可产生三维的、环状的、以及交联的聚合体的低聚物物种，其与金属表面相互作用以提供硅氧烷活化层。因此，可以预期硅氧烷层的交联聚合结构与金属具有多个附着点，其导致硅氧烷层被牢固地附着于金属表面。
对于R′适宜的官能团是羟烷基基团，其能够通过与金属催化剂的反应形成醇盐。这样，具有游离羟烷基基团的硅氧烷活化层可以通过使用三烷氧基硅烷作为SAR来制备。适宜的三烷氧基硅烷的实例包括羟烷基烷氧基硅烷衍生物。另外，下列是商业上可获得的含有羟基的硅烷基活化剂的实例N-(3-三乙氧基甲硅烷基丙基)-4-羟基丁酰胺、N-(3-三乙氧基甲硅烷基丙基)葡糖酰胺(gluconamide)、3-[二(2-羟乙基)氨基]丙基-三甲氧基硅烷、及3-[二(2-羟乙基)氨基]丙基-三乙氧基硅烷。
除链烷醇和羟烷基基团之外，内酯聚合反应在适宜的金属催化剂的存在下也可以被其它的强亲核试剂有效引发，尤其是被胺，其包括伯烷基胺、无空间位阻的仲胺以及包含亲核的氨基烷基链的化合物。在某些条件下，胺与内酯的反应很快足以引发溶液或熔融状态的内酯的聚合反应。胺与内酯的初始反应，诸如丙交酯、乙交酯或ε-己内酯，提供具有ω-羟烷基基团的酰胺，分别如丙醇酰α羟丙酰酰胺(lactoyllactyl amide)、乙醇酰氨基乙酰酰胺(glycolylglycylamide)、或6-羟基己酰酰胺(6-hydroxycaproylamide)。通过其ω-羟烷基基团这些酰胺可以与适宜的金属催化剂并在附加的内酯单体(单体被规定为包括乳酸及乙醇酸的环状二聚物以及其它的环状内酯单体)的存在下形成醇盐，聚合反应可以通过链增长反应来继续，典型的对于内酯的开环聚合反应。通过表面上的烷基胺基团引发内酯聚合反应的适宜的反应条件是与一般的内酯聚合反应需要的条件很好地相适应的。这些条件包括，除活化表面提供的质子基团(以溶液或熔融状态存在)之外，从系统排除水和其它质子化合物。典型地，高温可能是有益的，因为其可提高胺和内酯物质的反应速率以及酰胺键的形成。对于溶液反应典型的温度范围为20至250℃，优选20至120℃，该温度范围的上限依赖于溶剂及内酯的分解温度，而大批的或熔融内酯的最低反应温度将依赖于所选择的内酯单体的熔化温度。
因此，内酯聚合反应可以通过存在于表面活化层的氨烷基基团有效地引发。其便于通过使用具有氨基基团的硅烷基活化剂在金属表面形成可接受接枝的官能团。可这样被用作SARs的工业上可获得试剂的典型实例包括N-(3-氨基乙基)-3-氨基丙基三甲氧基硅烷，3-氨基丙基-三甲氧基硅烷，3-氨基丙基三乙氧基硅烷，(2-(3-三甲氧基甲硅烷基丙基氨基)-3-丙酸甲酯，3-(N-苯乙烯基甲基-3-氨基乙基氨基)-丙基-三甲氧基硅烷氢氯化物，4-氨基丁基三乙氧基硅烷，3-(3-氨基丙氧基)3，3-二甲基-1-丙烯基三甲氧基硅烷，
N-(6-氨基己基)氨基丙基三甲氧基硅烷，N-(3-三甲氧基甲硅烷基乙基)亚乙基二胺，N-(2-(N-乙烯基苄基氨基)乙基)-3-氨基丙基甲氧基硅烷氢氯化物，1-三甲氧基甲硅烷基-2-(氨基甲基)苯基乙烷，N-2-(氨基乙基)-3-氨基丙基三-(2-乙氧基)硅烷，3-(N-烯丙基氨基)丙基三甲氧基硅烷，3-(2-氨基乙基氨基)丙基三甲氧基硅烷，以及3-(2-氨基乙基氨基)丙基三乙氧基硅烷。
除使用烷氧基硅烷和氨基硅烷衍生物来衍生金属表面之外，通过使用包含功能化的烷基基团的反应性烷氧基硅烷中间体也可以得到相同的结果，该功能化的烷基基团可以通过随后的与亲核剂的改性反应转化成羟基烷基或氨基烷基基团。对于该反应过程中有用的适宜甲硅烷基化剂的典型实例包括(3-异氰氧基丙基)三乙氧基硅烷，(3-硫代异氰氧基丙基)三乙氧基硅烷，(3-缩水甘油氧基丙基)三甲氧基硅烷，(3-缩水甘油氧基丙基)三乙氧基硅烷，(3-溴丙基)三甲氧基硅烷，(氯丙基)三甲氧基硅烷以及类似化合物。
在这些试剂中存在的异氰酸酯、硫氰酸酯、缩水甘油基或卤代烷基基团通过其与二醇、氨基醇、胺和/或二胺的反应可以用于引入羟基烷基和/或氨基基团。类似地，链烯基烷氧基硅烷可以通过与sulphanyl alkanols和sulphanyl amines的反应来改性，其中链烯基烷氧基硅烷在其链烯基链中含有不饱和键，诸如烯丙基三烷氧基硅烷、(6-己烯-1-基)三烷氧基硅烷、(7-辛烯-1-基)三烷氧基硅烷以及类似物。这些以及其它的类似反应为本领域技术人员所熟知并和本发明的范围相一致。
下列是工业上可获得的试剂，其含有官能团，该官能团可以通过化学变化活化成羟基基团或氨基基团并且其可以是有用的硅烷基活化剂3-氯丙基三甲氧基硅烷，3-巯基丙基三甲氧基硅烷，3-缩水甘油氧基(glycidoxy)丙基三甲氧基硅烷，乙烯基三(2-甲氧基乙氧基)硅烷，乙烯基三甲氧基硅烷，乙烯基三乙氧基硅烷，烯丙基三乙氧基硅烷，2-(3，4-环氧环己基)乙基三甲氧基硅烷，3-氯丙基三乙氧基硅烷，2-氰基乙基三乙氧基硅烷，
3-氰基丙基三甲氧基硅烷，乙烯基三苯氧基硅烷，氯甲基三乙氧基硅烷，2-氰基乙基三甲氧基硅烷，3-乙酸基丙基三甲氧基硅烷，3-氰硫基丙基三乙氧基硅烷，3-异氰氧基丙基三甲氧基硅烷，(对氯甲基)苯基三甲氧基硅烷，四烯丙氧基硅烷，三乙氧基甲硅烷丙基氨基甲酸乙酯，烯丙基三甲氧基硅烷，3-溴丙基三甲氧基硅烷，3-巯基丙基三乙氧基硅烷，4-((氯甲基)苯乙基)三甲氧基硅烷，2-乙酯基乙基三乙氧基硅烷，烯丙基三(三甲基甲硅烷氧基)硅烷，
磷酸二乙酯乙基三乙氧基硅烷(diethylphospatoethyltriethoxysilane)，3-碘丙基三甲氧基硅烷，8-溴辛基三甲氧基硅烷，(三乙氧基甲硅烷基丙基)丙二酸二乙酯，1-甲基-4-(1-甲基-(2-三乙氧基甲硅烷基)乙基)-环己烯，3-丁烯基三乙氧基硅烷，4-(三甲氧基甲硅烷基)-1-丁烯，(2-(3-环己烯基)乙基)三乙氧基硅烷，4-(三甲氧基甲硅烷基)丁烷-1，2-环氧化物，2-(3，4-环氧环己基)乙基三乙氧基硅烷，三烯丙氧基乙烯基硅烷，5-(二环庚烯基)三乙氧基硅烷，乙酸基甲基三乙氧基硅烷，乙酸基甲基三甲氧基硅烷，(对氯甲基)苯基-三-N-丙氧基硅烷，3-(三乙氧基甲硅烷基)-2-甲基丙基丁二酸酐，2-(三乙氧基甲硅烷基乙基)-5-(氯乙酸基)二环庚烷，
2-(氯甲基)烯丙基三甲氧基硅烷，2-乙酯基三乙氧基硅烷，11-氰基十一烷基三甲氧基硅烷，5，6-环氧己基三乙氧基硅烷，巯基甲基三甲氧基硅烷，3-(N-环己基氨基)丙基三甲氧基硅烷，三乙氧基甲硅烷基丙基马来酰胺酸，3-溴丙基三乙氧基硅烷，3-三氟乙酸基丙基三甲氧基硅烷，乙烯基三氯硅烷，烯丙基三氯硅烷，(3-乙酸基丙基)三氯硅烷，3-氯丙基三氯硅烷，3-氰基丙基三氯硅烷，3-氯丙基三氯硅烷，2-(甲酯基)乙基三氯硅烷，乙酸基乙基三氯硅烷，
3-溴丙基三氯硅烷，7-辛烯基三氯硅烷，[2-(3-环己烯基)乙基]三氯硅烷，(对氯甲基)苯基三氯硅烷，2-氯乙基硅烷二环庚烯基-2-三氯硅烷，3-(三氯甲硅烷基)环戊烯，(3-氰基丁基)三氯硅烷，3-环己烯基三氯硅烷，(氯甲基)苯乙基)三氯硅烷，5-己烯基三氯硅烷，2-(氯甲基)烯丙基三氯硅烷，11-溴十一烷基三氯硅烷，对(T-丁基)苯乙基三氯硅烷，2-(氯甲基)丙基三氯硅烷，8-壬烯基三氯硅烷，10-十一烯基三氯硅烷，
(4-环辛烯基)三氯硅烷，14-十四-1-烯基三氯硅烷，2-溴乙基三氯硅烷，甲基丙烯酸基(methacryloxy)丙基三(甲氧基乙氧基)硅烷，甲基丙烯酸基丙基三(三甲氧甲硅烷氧基)硅烷，3-甲基丙烯酸基丙基三(乙烯基二甲基甲硅烷氧基)硅烷，(3-丙烯酸基丙基)三甲氧基硅烷，以及甲基丙烯酸基丙基三乙氧基硅烷。
活性硅烷中间体的改性反应可以方便地和金属表面的甲硅烷基化一起进行。因而，甲硅烷基化反应是在有亲核试剂(如，二醇、氨基醇或胺)的情况下用具有活性硅烷中间体的SAR来进行。另外，甲硅烷基化反应可以在一个步骤中进行，并且其后，用亲核反应物的改性可以应用于甲硅烷基化的金属表面。
为了处理金属表面，SAR可以溶液或汽相来涂敷。可以使用各种各样的溶剂及溶剂的组合物。在这方面，大量的参考文献是可以利用的，其描述了在溶胶-凝胶制备过程中硅烷衍生物的使用以及在防腐中用作粘结促进剂。作为本领域的综述，参见例如，IIer，R.K.The Chemistry of Silica，Wiley，New York，1979；Brinker，C.J.，Scherer，G.W.，Sol-Gel Sciencethe Physics and Chemistry of Sol-GelProcessing，Academic Press，New York，1990；Jang，J.，Kim，E.K.Corrosion Protection of Epoxy-Coated Steel Using Different SilaneCoupling Agents，J.Applied Polym.Sci.(1999)，71585，其中的每一文献均结合于此作为参考。
可以预期硅氧烷聚合物通过到金属氧化物的氧原子的硅氧烷键被键合到金属表面上。因此，预期在表面上金属氧化物的存在是重要的。大多数的金属物品，由于其与空气接触，在其表面上已经呈现出金属氧化物层，其可足以完成根据本发明的步骤。然而，在使用SAR之前用氧化剂处理金属表面，例如，用氧化剂处理金属表面作为清洗步骤的一部分，是与本发明相一致的。
烷氧基硅烷的聚合涉及到作为反应步骤之一的醇盐的水解。因此，在反应介质中水分子的存在预期是重要的。从而，SAR可以在溶液中使用，其含有有意添加的或作为杂质存在的水，因为在工业级的许多溶剂中其是常见的。水也可以通过使其吸附在欲处理的金属表面上而添加到系统中，或者通过将氧化表面暴露于水蒸气，或者在某些情况下，吸附自与金属接触的空气中的水量将是足够的。
烷氧基硅烷的聚合反应涉及包括硅烷醇、醇盐及金属氧化物的缩合反应，在该过程中水和/或醇分子被释放出来。因此，提高离去化合物脱除的条件可以被使用。这样的条件包括在高温或利用真空对硅烷化表面进行处理。
在金属表面甲硅烷基化作用之后，一种粘合聚合物层被涂敷在表面上。为了涂敷粘合层的聚合物，进行一种胶粘或接枝反应，其通过将SAR活化的表面暴露于内酯和催化剂在适当非质子传递溶剂中的溶液，或将其暴露于催化剂和大量内酯的混合物。在接枝聚合的引发反应中，第一内酯单体形成共价键，其带有键合到金属表面的SAR的官能团。在随后步骤中，聚内酯链通过内酯单体的逐步增加而增长。得到的聚合物分子从而通过其起始的结构单元仍然共价键合于表面。被用在本实施例中的用于接枝聚合反应的化学机理是与其用于内酯的本体或溶液的开环聚合反应中相似的。关于在本体或溶液中的内酯聚合这一领域在大量的文献中进行了详细的描述，这些反应的原理对于本领域的技术人员来说是已知的。最经常使用的聚合反应的实例可以在下述文献中找到Dubois，P.等人Aluminium AlkoxidesA Family of Versatile Initiators for theRing-Opening Polymerization of Lactones and Lactides，Makromol.Chem.，Macromol.Symp.(1991)42/43103-116；Inoue，S.，CoordinationRing-Opening Polymerization.Prog.Polymer.Sci.(1988)1363-81；Jonte，J.M.等人，Polylactones.4.Cationic Polymerization of Lactonesby Means of Alkylsulfonates.J.Macromol.Sci.-Chem.(1986)A23495-514；Kricheldorf，H.R.等人，Anionic and PseudoanionicPolymerization of Lactones-a Comparison.Makromol.Chem.，Macromol.Symp.(1990)，32285-298；Kricheldorf，H.R.等人，Poly(Lactones).9.Polymerization Mechanism of Metal AlkoxideInitiated Polymerizations of Lactide and Various Lactones，Macromolecules(1988)21286-293；以及Lofgren，A.等人，J.M.S.-Rev.Macromol.Chem.Phys.(1995)C35379-418，其中的每一文献均结合于此作为参考。
众所周知，在内酯聚合反应中典型的引发物种是金属醇盐，其可以添加到反应混合物中或由金属催化剂及链烷醇或其它含有羟基的化合物在原位形成。根据本发明的一个优选实施例，只有键合在金属表面的金属活化层的官能团与内酯聚合反应的引发有关。因而，在接枝聚合的引发过程中，存在于硅氧烷聚合物中的羟基和/或氨基基团将由内酯单体及，随后地，通过单体连续的链增长变成酰化的，聚酯链将通过其起始的到硅氧烷官能团的酰基键进行粘固。本聚合方法在下文中被称为接枝聚合。
从而，与通常的在本体或溶液中的内酯聚合相反，在本发明中优选避免在聚合介质中添加游离物质(free species)，其可以用作内酯聚合反应的引发物种。这些化合物或质子杂质的偶然存在，其可以导致在介质中形成自由引发物种，可以引发自由聚内酯聚合物在本体(或溶液)中的生长，其将不被键合在金属表面上。由于它们很容易被聚合物溶剂洗掉，因而这样的自由聚合物链对于粘合层的形成将是无效的。
在接枝聚合中适宜的单体是内酯。内酯的典型实例包括四至七元环的内酯，例如，系列化合物，其含有氧杂环丁烷-2-酮(oxetan-2-one)及4-烷基-氧杂环丁烷-2-酮、二氢呋喃-2-酮及5-烷基-二氢呋喃-2-酮、四氢吡喃-2-酮及6-烷基-四氢吡喃-2-酮、氧杂环戊烷-2-酮(oxepan-2-one)及7-烷基-氧杂环戊烷-2-酮(7-alkyl-oxepan-2-one)、1，4-二噁烷-2，5-二酮、3，6-烷基-1，4-二噁烷-2，5-二酮、1，3-二氧庚烷-2-酮(1，3-dioxepan-2-one)、1，3-二噁烷-2-酮、1，3-二氧戊环-2-酮、1，5-二氧庚烷-2-酮(1，5-dioxepan-2-one)、1，4-二氧庚烷-2-酮(1，4-dioxepan-2-one)、1，3-二氧庚烷-4-酮(1，3-dioxepan-4-one)、及其取代的类似物，其中烷基为C1-C10的烷基或取代的烷基。在本发明的一个优选实施例中内酯单体包括各种对映体形式(L-丙交酯、D-丙交酯、内消旋丙交酯及其混合物)的丙交酯(3，6-二甲基-1，4-二噁烷-2，5-二酮)、乙交酯(1，4-二噁烷-2，5-二酮)、以及ε-己内酯。
对于粘合层，内酯单体的混合可以用来提供接枝共聚。用不同比率的共聚用单体可以获得这些共聚物。均聚物和共聚物均可以在不同的分子量范围内被使用。优选地，内酯共聚物包括下述之一L-丙交酯-D-丙交酯共聚物、L-丙交酯-乙交酯共聚物、D-丙交酯-乙交酯共聚物、D，L-丙交酯-乙交酯共聚物、丙交酯-己内酯共聚物、丙交酯-二噁烷酮共聚物、以及丙交酯-二氧庚烷酮共聚物。
内酯分子接枝到在表面的官能团可以通过利用内酯聚合的配位-嵌入机理来进行。该方法尤其适宜，由于其不涉及强酸或强碱条件或试剂。因此，活化聚硅氧烷层的金属硅氧烷键受到保护。
在配位-嵌入机理中，聚合反应过程通过连接于表面的羟烷基基团与金属催化剂的反应来开始，因而导致形成金属醇盐，其具有共价或配价金属-氧键以及在能量方面有利的自由p-或d-轨道。醇盐的金属原子与内酯分子的氧的配位导致内酯环的酰基键的弱化，接着，其打开并被嵌入到金属与烷氧基残基之间，因而增长金属醇盐原子团。通过用其它内酯分子重复该步骤，聚合物链得到增长。在该机理中适宜的催化剂为金属羧酸盐、烷基金属化合物及卤代金属化合物。适宜的催化剂的典型实例包括锡(II)、锑、锌、铁或钙的羧酸盐，有机铝及有机锡化合物，锡、锌、钛、锆、镱的卤化物等。一般地，可以被使用的催化剂的分类对于内酯的本体或溶液聚合反应领域的技术人员一般来说是已知的。在涉及医用装置的应用中，优选无毒及低毒性的催化剂，诸如锡(II)、锌、钙及铁的羧酸盐、以及烷基铝化合物。优选催化剂的实例可以包括2-乙基己酸锡(II)、乳酸锡(II)、2-乙基己酸锌(II)、乳酸锌(II)、三乙基铝及氯化二乙铝。
用于在溶液中进行接枝反应的非质子传递溶剂的典型实例包括醚(如，四氢呋喃、二噁烷、二甘醇、二乙醚)、酮(如，丁酮、二异丁基甲酮)及芳烃化合物(如甲苯、二甲苯)、以及这些溶剂的混合物。本领域的技术人员可以容易地确定对于接枝反应有用的其它溶剂。
在溶液中内酯的浓度应该是充分过剩的，即内酯的摩尔数超过在被接枝的活化金属表面上的引发官能团的摩尔数。这些条件对于各种内酯浓度是易于达到的。内酯的优选浓度是内酯的摩尔数高于表面官能团的数量。更优选地，内酯的摩尔数应该至少比表面官能团的数量高10倍。在实践中，这些条件将通过溶液中内酯的重量浓度在0.1-50％的范围内，典型地，在0.1-10％(w/w)的范围内来很好地达到。
接枝反应可以在很宽的催化剂浓度范围内进行。已经发现，催化剂最有效的摩尔数是等于或高于在被接枝的表面上的引发官能团的摩尔数。催化剂和内酯的摩尔比率并未明确限定。适宜的摩尔比率的选择是根据实际经验的原因及使用的催化剂的类型，并一方面考虑到某些催化剂可能的毒性，其要求催化剂浓度最小化，另一方面考虑到下述事实，即聚合反应的速率随催化剂/内酯比率的增加而增加。优选的催化剂对内酯的摩尔比率是在1/10至1/1000的范围内。
另外，接枝反应可以在没有溶剂的条件下进行，即，在由内酯本体及催化剂形成的混合物中进行。在本发明的方法中，反应的温度优选这样的温度以致保持内酯为液体状态，诸如高于内酯的熔化温度。在熔融态内酯中的反应进行必要的时间以形成希望厚度的粘合层。反应持续进行给定的时间后，表面自熔融体中移去，剩余的内酯经适宜的溶剂自表面上洗去并干燥接枝表面。
聚内酯接枝的金属表面显示出新颖的性能，其影响它们的表面能、润湿性、吸附性、及在生物环境中的相互作用。这样的相互作用包括蛋白质吸附、凝血性(thrombogeneity)、血小板粘连及活化作用、以及改进的组织反应。
共价接枝的聚合物粘合层牢固地键合在金属表面上。作为这种共价粘合的结果，接枝聚合物层对于经溶剂处理的脱除具有抵抗力。然而，热力学良好的溶剂可以渗入接枝聚合物层，引起聚合物链膨胀并因而变得能够从溶液中吸附或聚集化合物。吸附或聚集的化合物既可以是生物活性剂也可以是另一种聚合物分子，其具有相似或相容的化学结构或其与接枝聚合物是可溶混的。接枝聚内酯层的这些特性既可以用于直接结合要自该层中释放的生物活性剂也可以用于设计和附着其它随后的、良好胶粘的、结合有生物活性剂(agents)的高容量聚合物层。
当接枝在金属表面上的聚内酯粘合层被浸渍在对于给定聚内酯的适宜溶剂的生物活性剂的溶液中时，该溶剂使接枝聚合物溶胀，并使得生物活性剂渗入聚合物层成为可能。在溶剂经蒸发脱除之后，其既可以是自发进行的也可以是借助于真空进行的，生物活性剂，与溶剂相比较少挥发，被埋置在聚合物中，已经稠合的链经溶剂脱除从而紧密地挤进紧凑的基体中。随后，当表面进入对于聚合物不是良好溶剂的环境中时，诸如组织液的水性环境，稠合的聚合物链可防止生物活性剂的分子被迅速溶解或扩散到水性环境中。这种作用延长了生物活性剂的释放时间。
根据本发明的一个优选实施例，接枝到金属表面上的聚内酯粘合层被浸渍在由聚内酯的良好溶剂、生物活性剂、及与接枝聚合物化学相容或可溶混的聚合物形成的溶液中。自溶液沉积在接枝粘合层顶部的聚合物在表面上形成容器层。当表面被浸渍在溶液中时，溶剂溶膨接枝聚合物粘合层而要形成容器层的聚合物分子则渗入溶胀的接枝粘合层并且与接枝的链缠结。另外，在溶液中的生物活性剂可以被埋置于粘合层中。在实践中，含有容器层的聚合物的溶液被涂敷以在接枝粘合层表面的顶部形成液膜。在溶剂自溶液中蒸发之后，容器层的凝固的聚合物膜将与在其下面的接枝粘合层由于聚合物链的相互缠结而很好地结合在一起。不同的可控制厚度及组成的聚合物层可以用于粘固接枝粘合层用以形成容器层的亚表层。在溶液中包含的生物活性剂与聚合物仍埋置于凝固的聚合物容器层膜中。也可能利用对于接枝的聚内酯及生物活性剂均优良的溶剂将接枝到金属表面上的聚内酯粘合层浸泡在生物活性剂的溶液中。该生物活性剂将渗入正被溶剂溶膨的接枝聚合物粘合层中，并在溶剂蒸发之后，该生物活性剂仍将埋置在接枝聚合物粘合层中。
生物活性剂可以自凝固的粘合剂和/或容器层的膜中经聚合物基体逐步地溶解及扩散而释放到水性环境中。这种释放也可以通过单独聚合物降解、或除生物活性剂通过聚合物基体的扩散以外，来完成。通过控制聚合物层的厚度及组成(如，粘合层及容器层)，则可以控制系统的生物活性剂负荷的容量以及其释放的速率。相应地，生物活性剂是可释放地与聚合物相联。当经涂布的金属表面被用作可植入的医用装置时，生物活性剂可以以一种可控方式自聚合物基体中局部释放到接受医用装置的患者中。
在本发明的一个实施例中，若丙交酯被用于将粘合层接枝到活化金属表面上，则聚丙交酯用作容器层。在这种情况下，在粘合层与容器层两者中的聚合物的相同化学结构保证了其良好的粘固。类似地，当需要聚(ε-己内酯)层是容器层的主要成分时，其对表面的良好粘固可以通过将ε-己内酯用作粘合层的接枝聚合反应的单体来实现。相应地，稳定及良好胶粘的聚合物基体可以下述来实现使用各种内酯聚合物和共聚物，通过容器层和粘合层的组成的各种组合，并考虑到两层的聚合物的化学相容性或溶混性。
在本发明的不同实施例中，可以改性聚合物涂层基体的物理性能，同时保持粘合层和容器层的相容性。在这些层中的聚合物的组成可以通过利用化学改性如统计和嵌段共聚物、或物理改性如共混或复合来调节。
用于形成容器层的聚合物包括内酯均聚物，其实例包括聚L-丙交酯、聚D-丙交酯、聚乙醇酸交酯、聚ε-己内酯、聚对二噁烷酮(poly(p-dioxanone))、聚二氧庚烷酮)(polydioxepanone)、聚碳酸亚丙基酯；内酯的统计共聚物，其实例可以包括L-丙交酯-D-丙交酯共聚物、丙交酯-乙交酯共聚物、聚(D，L-丙交酯)、丙交酯-己内酯共聚物、丙交酯-碳酸亚丙基酯共聚物、以及其它可以典型地衍生自内酯单体的内酯的结合。这些共聚物可以由共聚用单体的不同比例制成。这些均聚物及共聚物均可以在不同的分子量范围内使用。
容器层也可以包括含有至少一种聚内酯嵌段的嵌段共聚物。共聚物的其它嵌段可以是基于聚内酯或其它化学结构诸如聚醚、聚氨基酸、聚丙烯酸酯、聚甲基丙烯酸酯、聚丁二烯、聚异戊二烯等。适宜的嵌段共聚物的组成的典型实例包括聚丙交酯/聚己内酯、聚丙交酯/聚环氧乙烷、聚己内酯/聚丁二烯、聚己内酯/聚环氧乙烷、聚丙交酯/聚氨基酸。这些嵌段共聚物可以呈现出嵌段长度的不同比率、嵌段的不同数目、及不同的分子量。
可以预期共聚物的性能可以随在共聚物中的共聚用单体的不同比率而变化以及其可以随分子量的不同而变化。本发明不限于任何特定的共聚物组成或分子量范围。除改变聚合物分子的化学结构之外，形成的聚合物膜的性能也可以通过共混不同类型的聚合物，即，均聚物、统计及嵌段共聚物来改性。
对用于容器层的聚合物及生物活性剂的溶剂的选择，必需考虑到给定的聚合物组成在选择的溶剂中的溶解性。典型地溶剂的选择将随用于形成溶剂层的聚合物的不同类型而改变。例如，当使用低结晶度的聚合物时，诸如聚(D，L-丙交酯)、及丙交酯共聚物，适宜的溶剂可以选自中等相互作用的溶剂，包括醚、酮、酰胺、芳族化合物及氯化烃。适宜溶剂的典型实例包括四氢呋喃、二噁烷、甲苯、丙酮、N，N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、氯仿、二氯甲烷、及二氯乙烷，以及含有这些及其它溶剂的不同组合的混合溶剂。当使用高结晶度的聚合物时，诸如聚乙醇酸交酯、聚L-丙交酯等，则可能需要强相互作用的溶剂，诸如六氟丙醇或三氟乙酸。
溶剂的选择也要考虑到要加入的生物活性剂的溶解性。根据生物活性剂的类型，可以采用不同的方法。在一种方法中，选择的溶剂可以对于聚合物及生物活性剂都是良溶剂。在该方法中，聚合物和生物活性剂的混合物将以均相溶液状态被涂敷。在本过程的另一方法中，可以选择对于聚合物的良溶剂，但其不溶解生物活性剂。在该方法中聚合物-生物活性剂组合物将以生物活性剂的颗粒非均相悬浮在聚合物溶液中的状态被涂敷。很显然，可以有各种各样的中间方式，其中生物活性剂既可以在选择的溶剂中是部分溶解的，也可以在其沉积之后的溶剂蒸发过程中达到其溶度限。基于这些考虑的结果将影响到溶剂层中的生物活性剂分散体的相结构及形态，从而，影响到控制生物活性剂释放速率及持续时间的参数。本发明并不特别限于这些方法中的任何一种。
有很多方法可以涂敷聚合物溶液并在金属物品的聚合物接枝粘合层表面上形成容器层。可以使用涂层涂敷中通常已知的步骤，只要其能够通过聚合物溶液提供对于粘合层表面的良好润湿。优选地，涂敷过程将考虑到控制聚合物层的参数诸如层组成、厚度、及完整性。从而，聚合物溶液可以通过下述方法涂敷于粘合层表面将要涂布的表面浸渍到聚合物溶液中、在粘合层表面上喷射聚合物溶液、在粘合层表面上浇铸或涂布该溶液、或对于本领域技术人员已知的任何其它技术。在该溶液被涂敷在粘合层表面上之后，多余的溶剂被蒸发。在溶剂蒸发之前或其过程中各种用于控制在粘合层表面上溶液残留量的方法都可以用来控制容器层的厚度和均匀性。这些方法包括涂布溶液及通过离心力脱除多余溶液、用涂布工具涂布及脱除多余溶液、定量(dosed)喷涂、及那些在聚合物涂层领域中通常已知的方法。
在本发明的一个优选实施例中，接枝粘合层及容器层的组成可以被选择使得容器层的至少一种聚合物成分是与粘合层的聚合物良好相容的。层间的相容性改善了容器层的溶液对粘合层的润湿并且便于邻接的及良好粘固的聚合物基体的形成。从而，容器层的聚合物膜可以被设计使得其具有期望的组成、厚度及物理性能，诸如形态、相结构、玻璃化转变、及结晶度，同时可以用简单的涂层技术进行涂敷。
根据本发明的另一个实施例，容器层的聚合物溶液可以包含一种或多种生物活性剂，当带有聚合物基体的装置被放置在适宜的水性环境中时其被有意释放。该生物活性剂可以在含有聚合物的溶液中溶解，或可以以固体颗粒的形式被分散于聚合物溶液中。在两种情况下，生物活性剂都将在聚合物层的固化过程中经溶剂的蒸发加入聚合物膜。
生物活性剂的释放速率可以通过聚合物容器层的组成及其它参数来控制。这些参数，诸如聚合物的层厚度、形态、相结构、疏水性、水化程度、晶相和非晶相的比率、玻璃化转变温度，是与释放控制相关的。这些参数可通过选择聚合物及其涂敷方法来控制。
众所周知，有规立构的均聚物，诸如聚L-丙交酯或聚D-丙交酯显示一种半晶体结构，典型地，其结晶相的含量高达聚合物的约60％。在实施本发明的一种方法中，通过使用D-及L-丙交酯的共聚物以及通过改变L及D立体异构体的比率，结晶相的含量将发生变化，其从对于纯聚L-丙交酯或纯聚D-丙交酯来说较高的晶体材料变化到立体异构体的比率大约为1∶1时完全非晶态材料。由于化合物在聚合物基体内部或在聚合物基体以外的扩散依赖于聚合物链的迁移率及转动自由度，其迁移率及转动自由度在材料的晶态中是被强烈阻碍的，所以生物活性剂通过聚合物基体的晶体相的扩散将受到阻碍。从而，在聚合物基体中的晶相的体积分数将影响生物活性剂的扩散。因此，生物活性剂的释放可以通过使用L-丙交酯-D-丙交酯共聚物来控制，其中L-丙交酯或D-丙交酯单元在共聚物中的摩尔分数大于约0.7。其便于该共聚物维持一种半晶体结构并且抑制生物活性剂的扩散。
聚合物的晶相是通过有组织的和紧密堆积的聚合物链而形成。分散于聚合物基体中的生物活性剂几乎全部被排斥在晶相之外。从而，给定量的生物活性剂主要积聚(以较高浓度)在聚合物基体中残留的非晶相中。从而，生物活性剂的贮库制剂可以被形成，从该贮库制剂生物活性剂借助通过缠结结晶区域的非晶相的扩散被释放出来。来自系统的生物活性剂的通量可以另外通过沉积两个或更多后续的聚合物容器层的亚表层来控制，其中内亚表层用作生物活性剂的贮库制剂(一种容器亚表层)而容器层的最外亚表层用作扩散速率控制隔离层，其也是容器层的一部分并且特别称作表层。
在本发明的一个优选实施例中，内容器亚表层是半晶体L-丙交酯-D-丙交酯共聚物，其中L-丙交酯或D-丙交酯单元在共聚物中的摩尔分数大于约0.7，而外容器亚表层是非晶态聚合物诸如L-丙交酯-D-丙交酯共聚物、丙交酯-对二噁烷酮共聚物、或丙交酯-二氧庚烷酮共聚物、或其混合物。在本发明的其它优选实施例中包括具有半结体聚合物、或聚合物的半晶体混合物的内容器亚表层，其中单一聚合物或多种聚合物是聚L-丙交酯、聚乙醇酸交酯、丙交酯-乙交酯共聚物、或L-丙交酯-D-丙交酯共聚物，并且L-丙交酯结构单元的摩尔分数在0到0.3或0.7到1.0的范围内，而外容器亚表层是非晶态聚合物诸如L-丙交酯-D-丙交酯共聚物、丙交酯-对二噁烷酮共聚物，并且L-丙交酯结构单元的摩尔分数在0.3到0.7的范围内，或丙交酯-二氧庚烷酮共聚物。
此外，其它的共混物也可以被用于容器层或可选的隔离层。虽然聚酯如聚丙交酯(PLA)及聚己内酯(PCL)是相当疏水的聚合物，显示出低的水合度，但聚环氧乙烷(PEO)是亲水聚合物，并在水中可溶。从而由聚丙交酯及聚丙交酯/聚环氧乙烷嵌段共聚物组成的聚合物膜可以形成两相系统，其带有富集PLA的疏水相和富集PEO的亲水相。聚合物的水化程度，从而聚合物膜对于水及加入的亲水生物活性剂的渗透性可以通过增加共混物中亲水相的分数来增加，诸如PLA/PEO嵌段共聚物。从而，通过改变在膜中的PLA/PEO共聚物就可以控制某些生物活性剂的释放速率。类似地，根据生物活性剂的亲水性或疏水性的程度，其它的聚合物组合也可以用来控制生物活性剂的释放速率。
更进一步地，聚丙交酯的玻璃化转变温度(Tg)是在55-60℃范围内，而聚对二噁烷酮的Tg可以是在-15℃至-20℃范围内。丙交酯与对二噁烷酮的共聚物可以被制成，其为结晶态且还具有低于37℃的玻璃化转变温度，从而提供对于加入的化合物具有良好渗透性的可塑的聚合物容器膜。在本发明的另一个实施例中，容器层既可以在一个步骤中涂敷成一个单层，也可以在几个连续步骤中产生多个亚表层。在容器层的每层或亚表层中的组成可以是相同或不同的。在一个优选实施例中，被涂敷的容器层的第一亚表层是与接枝粘合层相容的。在下列步骤中，具有不同组成的附加的聚合物容器亚表层可以涂敷在第一容器亚表层的顶部。以这种方式，具有优化的本体(内亚表层)及表面(外亚表层)性能的容器层聚合物膜可以用对于本体及表面亚表层不同的聚合物组成进行设计。
可以预期，化合物，诸如生物活性剂，贯穿聚合物层的渗透速率依赖于该化合物在聚合物基体中的浓度。从而，在本发明的一个优选实施例中，容器层聚合物膜的本体及表面亚表层对于可释放地加入的生物活性剂的含量可以不同。因而，具有高含量的生物活性剂的聚合物的本体层或亚表层可以被具有低含量的生物活性剂的聚合物的表层(或多层或多亚表层)来覆盖。利用该方法，在本体层或亚表层中的生物活性剂的含量可以增加到，或大于，生物活性剂扩散贯穿聚合物基体的渗透限，而且来自聚合物膜的生物活性剂的释放仍可以通过容器层表面聚合物层来控制。因而，生物活性剂的释放速率可以通过容器层表面单层或多层的组成及厚度来控制。在带有多于一个容器层的聚合物基体中，最外部的容器亚表层可以用作表层，即该层不包括生物活性剂或其在表层中的浓度显著低于在其下面的容器亚表层中的浓度。该表层可以被用于进一步控制生物活性剂的释放。可将附加的表层进行涂敷用以改善装置的生物相容性。
聚合物层可以含有按重量计算高达约60％的生物活性剂，其依赖于该生物活性剂的物理性能，诸如其在水中的溶解性、其结晶形状以及其与形成该层的聚合物基体的相容性。可以预期，接近于该范围上限的生物活性剂的含量可以用低溶解性化合物更易于达到，其同时显示出对于容器层聚合物的高粘固性。另一方面，与聚合物基体具有高的溶解性或完全溶混的生物活性剂，则需要在该范围的较低部分。对于大多数可利用的化合物，其生物活性剂含量的典型范围以重量计算将在0至35％之间。在装置上的涂层的总重量(聚合物基体加生物活性剂)通常是不重要的。可归于生物活性剂的涂层的重量可以是在装置上的总表面积的每cm2(平方厘米)生物活性剂大约0.1微克至大约10,000微克范围内。更优选地，可归于生物活性剂的涂层的重量可以是在装置上的总表面积的每cm2生物活性剂约1微克至约5000微克之间。生物活性剂的量一般需要提供在生理条件下足够的活性。
依次，目前优选成分的涂层(聚合物基体加生物活性剂)厚度典型地是在约0.03微米至约100微米的范围内。涂层厚度的水平一般需要提供足够的生物活性剂的密度以在生理条件下提供足够的活性。
如在实施例中更充分描述的，释放自不锈钢板的CVT-313的累积量在图3中示出，其中不锈钢板涂布以具有不同初始生物活性剂负荷的聚合物/生物活性剂组合膜。所有的曲线都显示出一种起始的、快速释放“突然爆发(burst)”部分，其在第一个小时内被释放，即几乎立即在装置与水性介质接触之后。“爆发”的量来源于加载在聚合物基体表面的生物活性剂部分，或来源于与聚合物/介质界面直接接触的生物活性剂，因此，其可以通过对流被释放。显然，在爆发部分释放的生物活性剂的量与起始生物活性剂负荷成比例增加。假如在起始阶段中释放的生物活性剂的量必需被最小化，则下述也在本发明的范围内表面沉积的药物部分(“爆发”部分)可以通过洗涤被除去，其是作为在制备经涂布的装置期间或在装置为植入被校准之前的步骤之一。
将在表面沉积的生物活性剂洗去后，生物活性剂的释放则通过生物活性剂的溶解及通过其贯穿聚合物基体的扩散来控制。释放速率随起始生物活性剂负荷的增加而增加。对于较低的负荷，在10及20％的水平，两个释放量的时间相关性遵循适当的近零次动力学，同时释放速率对于整个研究期间，即，达到60天，几乎是不变的。在8小时至56天之间的数据线性拟合斜率提供了在表4(实施例)中给出的释放速率。
仍参照图3，在具有最高的负荷(25％)的实施例中，可以认出具有较快及较慢释放的两个阶段并被两个线性拟合所近似。当处于快释放阶段-持续约12天时，释放速率约为1280ng/天/cm2，在第二个较慢释放阶段，观测到释放速率约为380ng/天/cm2，基于与较低负荷系列的比较，其很好适合于可预测的速率/负荷的关系曲线。
这些数据说明了本发明的某些特征。聚合物-生物活性剂组合物的薄的聚合物基体可以产生于金属表面，其可以有效控制生物活性剂在长时间的释放。利用根据本发明的方法，聚合物-生物活性剂基体可以以可再现的方式制造，其使得控制生物活性剂的释放参数成为可能。该聚合物-生物活性剂聚合物基体是稳定的并且其性能(通过其性能可以可预期的方式控制生物活性剂的释放)可以保持持久的时间。
另外，由于聚合物粘合层是共价键合在金属表面上，因此聚合物基体是抗开裂或剥离的。实施例6及14说明了将下面的粘合聚合物层共价接枝到金属表面对沉积的聚合物/生物活性剂容器层的稳定性的有益效果，以及抵抗其开裂、破碎和从金属表面脱落的有益效果。优良的粘固，作为共价粘合的结果，提供了用于医用装置的耐用的聚合物基体涂层，尽管该装置可以经受弯曲或扩张。
上述的描述详细说明了本发明的主要特征。下面提供的实施例，涉及本发明和其可以实施的方法，以便本领域的技术人员能更容易理解本发明及其优选实施例。这些实施例不应理解为对本发明的具体限定，那些在本领域技术人员所知范围内对本发明所做的各种变化，其现在或者以后可能得到发展，也都被认为在如下文要求的本发明的范围内。
实施例实施例1-聚内酯接枝到活化的金属表面1.1.金属表面的活化以及聚合物接枝。二十块已编号的钢板(316不锈钢(SS))，7×7mm每块，用己烷、甲苯及甲醇依次洗涤，用硫酸和过氧化氢(1∶1)的混合物在室温下处理1小时，用水彻底洗涤并干燥。钢板表面通过将钢板浸入含有0.2ml(3-氨基丙基)三乙氧基硅烷(“APTES”)(例如，可获自Aldrich，Milwaukee，Wisconsin，USA)及20ml丙酮的溶液中并加热回流4小时来进行活化。接着，将钢板在氮气氛下用丙酮重复洗涤并在60℃真空干燥。经活化的钢板被转移至含有结晶L-丙交酯(72mg，0.5mmol)(例如，可获自Aldrich，Milwaukee，Wisconsin，USA)的玻璃反应器中。该反应器的内含物用干燥的氮气以重复的氮气/真空循环冲洗并在高真空下干燥。在惰性气氛下加入含有乙基己酸锡(II)(辛酸锡(II)，2mg(0.005mmol))的无水二噁烷(5.0ml)溶液以溶解丙交酯并用溶液覆盖这些钢板。该溶液在80℃保持64小时以完成丙交酯接枝聚合于(氨基丙基)硅烷-活化过的SS-钢板表面的官能团。这些钢板自聚合混合物中移出，用热二噁烷及甲醇洗涤，并在真空下干燥至恒重。
在钢板表面上的接枝聚丙交酯层的存在及量是(a)通过测量接枝共聚之后钢板的重量增加，以及(b)通过利用ESCA(化学分析用电子能谱)分析表面化学组成来确定。
1.2.通过测量SS钢板的重量增加对接枝共聚物层进行描述。利用电子分析微量天平，确定了每一块钢板的三个重量值W(a)-在硅烷活化之前干钢板的重量；W(b)-在聚合之前干硅烷活化过的钢板的重量，以及W(c)-在聚合之后干钢板的重量。虽然W(a)与W(b)之间的差未不具有统计显著性，但聚合之后的平均重量增加ΔW，确定为ΔW＝W(c)-W(b)，发现为2.2±0.9μg/板。假定表面的覆盖为均一的，其相当于18nm的接枝聚丙交酯层的平均厚度。
在对照试验中，相匹配的对照钢板，即诸如经历相同的聚合反应而不经过硅烷试剂预活化的钢板，以及只是暴露于丙交酯溶液而不进行聚合反应的硅烷活化钢板，并不显示任何显著的重量增加。
1.3.通过XPS分析对接枝粘合层进行描述。如在实施例1.1中制备的金属板表面的化学成分是利用ESCA 310(Scienta)装置通过ESCA进行分析。典型地，测量是在10-9毫巴的真空度下进行的。AlKα(1486.6eV)的单色射束被用于电子激发。俄歇电子在10°角及90°角进行检测。表层的元素组成由高分辨率光谱及各谱线的累积强度所确定。被发现的元素的不同化学形态是基于测定的结合能(eV)与在NIST数据库(NIST Standard Reference Database 20，version 1.01，Bickman，D.M.and Wagner，C.D.，Gaithersburg，MD20899，U.S.A.，1989)中的相应值的对照而确定的。在ESCA中，受激电子发源于表层的有限深度(约7nm)。该深度依赖于激发角。因此，假定该层的组成随与表面的距离而改变，则由ESCA所示出的元素组成将随激发角而改变。从而，根据元素组成的角相关性，可以得到有关改性层的厚度信息。
在实施例1.1中改性的钢板的表面组成的特性数据被列在表1中。特性元素的原子比是在10°及90°检测角得到的。比较了三种系列的钢板A未经任何改性的洁净的SS钢板；B硅烷活化的钢板；C带有接枝聚L-丙交酯的硅烷活化的钢板。
表1

元素中的第一组(Cr、Ni、Fe)对于裸露的金属表面(316不锈钢)的组成是特有的。一些碳(和氧)作为杂质有规则地存在于未经处理的金属表面上。Si及N(除碳之外)是硅氧烷活化层的特有元素，如从它们在系列B及系列C的表面上的存在得出的。Cr及其它金属在系列B及系列C的表面上减少的含量确认了经硅烷活化的表面的改性状况，尤其是，经丙交酯接枝的金属的覆盖状况。在系列B中，对于低入射角(10°)Si的较高含量表示在最外的表层较更深层对于Si是富集的，其对应地显示出Cr及其它金属的更高含量。实际上，在系列C中发源于Cr及其它金属元素的电子的完全消失确认金属表面被接枝聚合物完全覆盖，并且使得有可能估计接枝PLLA层的最小厚度为高于约10nm，其与经称重估计的接枝层的厚度(实施例1.2)相一致。PLA有效层的存在也由增加的碳含量及其角相关性而得到确认。
射出电子的结合能分析提供了有关化学构形的信息，其中这些元素是存在于表层中，从而使得确认预期的化学过程成为可能。表示在将丙交酯接枝到如在实施例1.1中的硅烷活化金属表面之后特征化学组的组成变化的特性数据列于表2中。B硅烷活化的钢板(APTES)；C带有接枝聚L-丙交酯的硅烷活化的钢板。
表2

涉及到存在于(氨基丙基)硅烷活化层中官能团的酰化作用的共价接枝是通过特征化学结构的变化来确认的。在(氨基丙基)硅烷活化表面氮(N，1s)是以胺的形式存在。在用丙交酯接枝之后，胺(amine)基团的酰化作用以及酰胺的形成是通过氮电子的结合能变化到酰胺的特征结合能而确认的。相应地，聚酯结构的形成是通过羰基基团含量的增加而显示出来的。
在硅烷活化的表面上的起始胺基团的存在也是通过分析活化表面上胺基团的摩尔数来证实的，如下所述。在70℃将钢板浸入0.1％的2，4，6-三硝基苯磺酸的3％硼酸盐缓冲液(pH 8.15)的溶液中持续5分钟。然后，钢板用水彻底清洗以除去未键合的反应物并用氢氧化钠(1mol/L)溶液70℃处理10分钟。释放出的苦味酸的量是通过反相HPLC色谱法来确定。氨基基团的含量用本方法来确定，其对于通过本实施例中描述的方法制备的不同批次的活化SS钢板来说典型地是在0.4至1.5nmol/cm2的范围内。
1.4.容器聚合物层的沉积作用。为了评价接枝(或粘合)层对聚合物涂层组成的性能的影响，进行了具有轮廓分明的涂布方法的可控试验。聚合物的附加层通过利用旋转涂布方法被沉积在聚合物接枝的钢板上。通常，聚合物在溶剂中的溶液被涂敷在钢板的一个表面上并且通过在旋转涂布装置(Headway Instruments)中旋转该钢板覆盖其表面。在将溶剂蒸发并真空干燥之后，沉积聚合物的量通过称重来确定。聚合物层的表面分布是利用剖面测量仪(surfaceprofiler)(Surface Profiler Tencor，model AlfaStep500)来分析。该沉积聚合物(或容器)层的厚度可以通过涂敷的聚合物溶液的浓度及旋转的频率来很好地控制。另外，聚合物的几个后续层可以通过使用相同的方法被沉积在先前一层顶部。这种方法使得以可再生产方式在接枝及非接枝钢板上形成轮廓分明的聚合物层成为可能。
聚L-丙交酯(PLLA，MW＝365 000)是利用上述方法以二噁烷(2％w/w)的溶液形式沉积在如在实施例1.1中制备的三种系列的SS钢板(每个系列n＝5)的表面上系列D未经任何改性的洁净的SS钢板；系列E未经进一步改性的硅烷活化的钢板；系列F带有接枝聚L-丙交酯的硅烷活化的钢板。在每一系列中沉积聚L-丙交酯的四个连续层。聚合物层的平均沉积量及厚度在表3中示出。
表3

从表3中的数据可看出新沉积的聚合物层的厚度依赖于位于其下的表面性能。由于沉积是在先前沉积的相同聚合物层上进行，因此沉积于第二层和第三层的聚合物量的增加反映了聚合物与其下表面的粘固性的改善。另外，当第二层及任何后续层被沉积时，涂敷溶液的溶剂部分地渗入下面的聚合物中，剩余的涂敷溶液更粘稠，因而增加涂敷层的厚度。当这些影响的差异对于第三层及任何后续层变得可以忽略不计时，在系列D、E及F之间的在第一层沉积量的差异反映了其表面性能的不同。与系列D及E相比较，在系列F上沉积的聚合物的量明显较高，其反映了沉积的聚合物对下面的共价接枝聚合物粘合层的较高的粘固性以及溶剂在其中的渗透作用。
沉积的聚合物层(或容器层)可以溶于适宜的溶剂中并从钢板上被完全洗掉。在上述试验中，含有沉积PLLA层的钢板系列被用氯仿彻底洗涤，其对于PLLA是良溶剂。在系列F的钢板中，共价接枝的聚丙交酯层即使在对沉积的PLLA层(容器层)进行大量的洗涤之后仍保留在钢板的表面上，并且其在金属表面上的稳固存在被上述的XPS分析及表面分布分析方法所证实。在系列E及D中，对沉积PLLA(容器层)的洗涤导致沉积PLLA的完全脱除并且其表面特性，如由上述方法所确定的，分别表示在系列E及D中的硅烷化的及裸露的金属氧化物表面。
这些试验表明根据本发明的接枝方法在金属表面上可产生共价键合的聚合物层(粘合层)。该粘合层在聚合物的良溶剂中具有抗溶解脱除的作用。共价接枝粘合层可改善相容聚合物的相邻层(多层)的粘固性，其沉积在它的顶部(作为容器层)。
实施例2-用气态的APTES进行表面活化作用SS钢板，类似于实施例1.1中的钢板，用甲苯、甲醇及蒸馏水清洗，用氮气流吹干并放置于射频辉光放电(RFGD)等离子发生器(Model 220RGD-200，REFLEX Analytical Corp.Ridgewood，NJ)的真空室中。钢板用氩等离子体处理3-5分钟(80-100W，1-10mbar)。用该方法制备的表面经ESCA分析显示出没有有机污染物。新近等离子体清洁的钢板被放置在玻璃容器中，在那里它们被固定在PTFE固定器上，其保持它们的平板状表面面向容器底部的液体。容器用被水蒸气饱和的氮气冲洗并且0.5ml的APTES在氮气保护下被滴入底部。钢板被暴露在APTES蒸气中持续10分钟-16小时的时间间隔。在暴露于硅烷蒸气之后，钢板从容器中移出，用氮气吹洗，在真空烘箱中抽真空并加热至60℃持续2小时用以脱除残余的物理吸附的硅烷反应物。
活化表面上的胺官能团的确定如下。在70℃将钢板浸入2，4，6-三硝基苯磺酸的3％的硼酸盐缓冲液的(pH8.15)溶液中5分钟。然后，这些钢板用水彻底清洗以除去未键合的反应物并用氢氧化钠(1mol/L)溶液70℃处理10分钟。释放出的苦味酸的量通过反相HPLC色谱法来确定。对于用SAR处理10、30及60分钟的钢板，其氨基基团的含量分别为0.6、0.9及1.2nmol/cm2。在表面上的氨基基团的含量在暴露60分钟之后达到饱和。
被活化的钢板用实施例1.1中描述的方法经L-丙交酯在二噁烷中的原位聚合进行接枝。由ESCA分析估计的接枝效率及接枝层的厚度与在实施例1.1中描述的基本上相同。
实施例3-双-N-(2-羟乙基)氨基丙基三乙氧基硅烷作为硅烷活化剂以在实施例1.1中描述的方法双-N-(2-羟乙基)氨基丙基三乙氧基硅烷用来代替APTES作为硅烷活化剂(SAR)。通过进行根据实施例1的接枝聚合，得到了含有共价键合的聚丙交酯的平均量为2.6±0.8μg/cm2的金属表面。这些钢板被进一步用于沉积容器聚合物层，如它在实施例1.4中被描述的那样。
实施例4-将聚(D，L-丙交酯)接枝在APTES活化的金属表面上10片与在实施例1中描述的类似的SS钢板如在实施例1中经过与APTES的反应被活化，用于提供具有胺基团的平均含量为0.8nmol/cm2的金属表面。活化的钢板被放置于玻璃安瓿中并且加入2.9克的结晶D，L-丙交酯(m.p.125℃)及40mg的辛酸锡(II)。该安瓿以重复的真空/氮气循环用干燥的氮气冲洗，在高真空下于60℃保持2小时并在真空下密封。密封的安瓿在油浴中加热至180℃以使得丙交酯熔化。在小心地将所有的钢板都浸入熔融的丙交酯的同时，反应保持在180℃持续24小时。在此期间，熔融的丙交酯变得很粘稠。当从加热的油浴中取出时，熔融的丙交酯凝固成玻璃状固体。该固体聚合物在氯仿中溶解，这些钢板被移出并用热二氯乙烷重复洗涤，并在氮气流及真空中干燥。接枝到金属上的聚(D，L-丙交酯)(PDLLA)的存在，即经过溶剂的彻底洗涤之后在金属表面上保留的聚合物，是通过实施例1描述的方法进行证实。接枝聚丙交酯层的平均厚度被估计为约20nm。PDLLA-接枝的钢板适于用在实施例1中描述的类似的方式进行聚合物涂层(容器层)的沉积。
实施例5-自经涂布的金属表面释放生物活性剂SS钢板(7.1×7.1mm，表面积～50mm2)，其类似于在实施例1中描述的钢板，经过与APTES的反应被活化并且经过丙交酯聚合被接枝，如在实施例1.1中，以在金属表面上提供PLA粘合层，其中接枝PLA的平均含量为3.5微克/cm2。
含有生物活性剂的附加PLA层(容器层)被涂敷在接枝的钢板之上。这些聚合物-生物活性剂层通过涂敷PLA及生物活性剂的二噁烷溶液被浇铸在每一块SS-钢板的一面上并且通过其在旋涂机(Headway Instruments)中的旋转在钢板的表面上进行涂布。从聚合物溶液的涂布层蒸发溶剂以凝固聚合物膜(作为容器层)。当先前的一层完全干燥时，以相同的方式涂敷另一层聚合物-生物活性剂组合物(用以形成容器层的另一亚表层)。容器层的平均厚度经称重来加以确定。对于任何给定次序的聚合物-生物活性剂膜沉积的实际的生物活性剂的平均负荷是通过溶解来自于钢板的对照系列的膜并测定在回收的溶液中的生物活性剂的含量来确定。
使用的PLA聚合物是聚(D，L-丙交酯)(PDLLA，MW＝800,000)，并且其在二噁烷溶液中的浓度为18mg/ml。生物活性剂，CVT313，是一种嘌呤衍生物，其已经被证实可以用作CDK2抑制剂(Brooks，E.E.，et al.，J Biol.Chem 1997，272，29207)。
经涂布钢板的三种系列G、H及J是通过涂敷含有相同浓度的PDLLA及生物活性剂浓度分别为2、4、及6mg/ml的溶液来制备。PDLLA-CVT313容器层是通过对每一块钢板涂敷两个连续的亚表层来制备，从而提供平均厚度为2.9微米及CVT313在系列G、H及J的聚合物基体中的平均含量分别为10.3、18.9及25.1％(w/w)的涂层。
一面涂布的SS-钢板被悬浮于塞住的分光光度计测定池(stoppered spectrophotometer cell)中的pH7.4的缓冲盐溶液中，其中经涂布的表面暴露于溶液。将测定池放置于金属固定器中，使得缓冲液可以通过磁性搅拌器以恒定的速率搅拌并保持温度恒定在37℃。携带聚合物-生物活性剂聚合物基体的钢板的温育持续进行了两个月。在该时间段中，释放到缓冲液中的生物活性剂的浓度是通过对溶液的UV-吸收光谱的测定来确定。释放的生物活性剂的量是由生物活性剂浓度及接受溶液(recipient solution)的体积来确定并且标出了释放的生物活性剂的量随温育时间的变化图。每天的释放速率由释放分布图的线性部分计算得出。释放自三种系列钢板的CVT313的累积量呈现于图3中，其中钢板涂布以具有不同的起始生物活性剂负荷的聚合物-生物活性剂聚合物基体膜。依据线性时标标绘重复三次的释放数据的平均值。
在60天之后，钢板被从缓冲液中取出，用水清洗并在真空中干燥。在聚合物涂层中残留的试剂的含量是通过在氯仿中溶解该涂层并由HPLC测定试剂在溶液中的含量来确定。在表4中给出了归纳的定量数据。
表4

(a)由释放量与时间相关性的线性拟合外推得到的；(b)基于初始的快速释放阶段(参见图3)；
(c)基于第二个慢速释放阶段(参见图3)。
实施例6-涂层稳定性对生物活性剂释放的影响制备了类似于实施例1中的三种系列的SS-钢板(每一系列n＝6)。系列K由钢板组成，其是利用实施例1描述的方法，通过与APTES的反应进行活化并接着经聚(D，L-丙交酯)原位聚合进行接枝。系列L由通过与APTES(仅作为硅烷活化剂)的反应而活化的钢板组成。系列M由未经进一步改性的裸露的洁净SS-钢板组成。
相同PDLLA/CVT313聚合物/生物活性剂溶液的容器层，利用在实施例5中描述的方法，用二噁烷溶液经旋转浇铸被沉积在所有三种系列K、L及M的钢板的一面上。该沉积的涂层的平均厚度是3.1±0.2微米，并且CVT313在沉积的容器层中的平均含量对于所有三种系列都是11.4±0.3％(w/w)。这些钢板被独立浸入磷酸缓冲盐水溶液中(PBS，pH7.4)并且观察生物活性剂自每一块钢板中的释放，如在实施例5中所述。
观察到在系列K(聚合物/生物活性剂溶液被沉积在PLA接枝表面上)中，对于该系列(n＝6)中的每一块钢板，释放分布图都精密地对相应于在实施例5中的系列H所示出的释放分布图。在第1天至第12天之间的期间中，观测到平均释放速率为208±12ng/天/cm2。经过12天的释放试验之后，在聚合物基体中残留的生物活性剂的平均分数为初始负荷的78±6％。在光学显微镜下对容器层的检测显示出在所有的钢板表面上具有无扰的均匀的聚合物基体。
在系列L(聚合物/生物活性剂组合物沉积在只经硅烷活化改性的SS钢板之上)中，释放分布图显示在某些钢板中从释放试验开始的第二天释放速率迅速增加。在4天之中，对于本系列中的所有钢板，生物活性剂释放到介质中的分数接近100％。在显微镜下对容器层的检测显示出容器层的逐渐开裂开始于试验的第二天，接着是聚合物膜的碎片从表面上剥落。
在系列M(聚合物/生物活性剂组合物直接沉积在裸露的金属表面上)中，释放分布图与系列L的相似。归因于容器层的破碎和其自金属表面的剥落的释放速率的扰动开始于钢板浸入PBS之后的24小时内。在显微镜下的外观检查证实了沉积的聚合物/生物活性剂膜对表面的粘固性是不够的。
实施例7-自具有PDLLA表层的涂层释放生物活性剂N和P两种系列的SS-钢板，应用在实施例1中描述的方法，用硅烷活化试剂处理并且经丙交酯的原位聚合被接枝。在这两种系列中，钢板的具有50mm2表面积的一面被涂布(容器层被形成)以由聚L-丙交酯(PLLA)及CVT313组成的聚合物/生物活性剂组合物，其利用旋转涂布方法作为氯仿溶液在两个亚表层中涂敷。PLLA/CVT313组合物的平均膜厚度为2.74±0.16微米，并且在膜中的CVT313的平均含量为28.8±1.2％(w/w)。在系列N(n＝4)中，一种纯PDLLA的附加涂层(一种“表层”，没有生物活性剂)被涂敷在PLLA/CVT313膜的顶部。在没有任何附加改性的情况下，使用了系列P的钢板(n＝4)。
两种系列的钢板被浸入到搅拌的PBS溶液中，并且监测生物活性剂在溶液中的释放。CVT313自PLLA基体及带有PDLLA“表面”的PLLA基体中释放的时间分布图在图4中示出。两种系统的释放参数总结在表5中。
表5

(a)平均值，n＝4(b)由2.74μm的PLLA/CVT313基体及0.32μm的PDLLA表面组成(c)在计算中包括表层实施例8-自骨固定钢板的涂层释放生物活性剂根据实施例4，骨固定钢板(不锈钢，7×49mm)经过与APTES的反应而活化，并且随后经过D，L-丙交酯的原位聚合而接枝。
接枝的钢板通过如下的浸涂方法涂布以聚(D，L-丙交酯)/地塞米松组合物。该钢板，通过其上的孔悬挂在金属丝固定器上，被浸入PDLLA及地塞米松的氯仿溶液中约10-15秒，然后以垂直状态从溶液中取出。多余的溶液集中于钢板的底部并通过纸巾的轻触而变干。被复合溶液润湿的钢板然后被平放在支撑物上，将其保持在水平位置并干燥。干燥是在室温下氮气流中进行(2小时)，接着在真空箱中50℃干燥(16小时)。经过溶剂的蒸发，形成了聚合物/生物活性剂膜的连接层。沉积的聚合物/生物活性剂组合物的量经过称重来确定。
利用上述方法，制备了两种系列的钢板。使用的聚合物为聚(D，L-丙交酯)(PDLLA，MW＝800 000)。生物活性剂为地塞米松(Sigma，Cat.No.D1756)。用于浸涂的PDLLA/地塞米松氯仿溶液的组成为系列A(n＝3)PDLLA，17.05mg/ml，地塞米松4.15mg/ml；系列B(n＝3)PDLLA，18.05mg/ml，地塞米松，2.64mg/ml。在两种系列中膜的平均厚度约为1.6μm(是由涂层的重量及钢板的表面积来估计的)。基于涂层溶液的组成，初始生物活性剂负荷对于系列A及B分别为19.6％w/w及12.8％w/w。
地塞米松在一种模拟体液(具有牛血清白蛋白的等渗盐缓冲溶液)中自钢板上的释放在37℃被观察(followed)了12天。释放的地塞米松的量是在所选择的时间间隔中通过对提取自温育溶液中的样品进行HPLC测定来确定的。得到的释放分布图，表示为释放的生物活性剂随时间的累积分数，在图5中给出。
图5中的数据证明提供的聚合物涂层组合物能够控制加入的抗炎药物-地塞米松长时间释放并以一种可预期的方式将药物释放到周围环境，诸如模拟的体液。药物的释放速率、因此每天的释放剂量依赖于在该组合物中的药物负荷。
实施例9-自经涂布的冠状支架释放生物活性剂一系列(n＝5)气囊可膨胀的冠状支架(不锈钢，3×16mm)(Pulse Corporation)可以利用实施例2中所描述的方法被表面活化(用以形成活化层)并经过D，L-丙交酯的原位聚合被接枝(用以形成粘合层)。该接枝的支架可以涂布以由78％的丙交酯-乙交酯共聚物(丙交酯/乙交酯比15/85)和22％的华法林钠(一种抗凝血药，MW330)组成的组合物(以形成容器层)，方法是作为在六氟丙醇(HFP)中的溶液使用两种组分的混合物并通过将支架浸渍在该溶液中。聚合物/生物活性剂膜应该经过在真空中蒸发溶剂来固化。在完全除去HFP之后，一种聚(D，L-丙交酯)的附加涂层(隔离层或表层)可以如实施例7中所述由PDLLA的丙酮溶液来涂敷。
在模拟血浆(具有牛血清白蛋白的等渗盐缓冲溶液)中自经涂布的支架中的华法林的释放可以如实施例5至8中所述被观察。释放的华法林的量可以在24小时间隔中通过反相HPLC来确定。基于对释放分布图的分析，如此生产的经涂布的冠状支架可以以0.85μg/天/支架的剂量在多于8天的时间内提供抗凝血药的持续释放，该剂量可以局部给予可植入部位。从而抗凝血药的释放可以改善支架在其植入之后的性能。
实施例10-自经涂布的下颌骨植入物释放生物活性剂一种钛下颌骨植入物可以用氧RFGD等离子体处理并随后通过与双-N-(2-羟乙基)氨基丙基三乙氧基硅烷在汽相进行反应而表面活化(用以形成活化层)。该活化表面可以通过ε-己内酯在THF中的原位聚合来接枝(以形成粘合层)，其中乙基己酸锡(II)作为催化剂。由此产生的接枝(粘合)层的厚度可以通过表面轮廓仪(profiler)(Tencor，model AlfaStep500)来测定，并且预计在10-30nm的范围内。接枝的植入物可以涂布(以形成容器层)以一种由74％的聚己内酯(MW 80000)和26％的丝裂霉素组成的组合物(作为在氯仿中的溶液)，方法是在层中的植入物上喷涂该溶液。溶液的每一个喷涂的亚表层都应该在另一层被涂敷之前在热的氮气流中干燥。最上面的一层(隔离层或表层)可以是仅由聚己内酯溶液涂敷的，而不含有生物活性剂。在植入物表面的复合涂层(聚合物基体加上(plug)生物活性剂)的平均厚度预计在15-20μm的范围之内。从而，可以制成医用植入物，其以持续的方式释放剂量为180μg/天/cm2的抗增生剂及抗菌剂。
实施例11-自经涂布的冠状支架释放CVT313一系列的(n＝3)气囊可扩张的冠状支架(不锈钢，16mm)(Pulse Corporation)是利用在实施例1中所述的方法通过与APTES反应而表面活化并通过L-丙交酯的原位聚合被接枝(粘合层)。该接枝的支架涂布(容器层)以由聚(D，L-丙交酯)(PDLLA.Mw＝625,000)和生物活性剂组成的组合物。该生物活性剂，CVT313，是一种嘌呤衍生物，其已经被证实可以用作CDK2抑制剂(Brooks，E.E.，等人，J.Biol.Chem 1997，272，29207)。
支架的涂层(容器层)是通过在旋转支架上喷涂PDLLA(56.0mg)和CVT313(4.35mg)的二噁烷(8.60ml)溶液来完成，其中利用具有氮气做为载气的微型喷涂装置。在室温下蒸发溶剂并最终在真空下干燥。在支架支撑(struts)的所有表面上获得了均匀、连接、及光滑的涂层(容器)层，并具有约为1.1μm的平均厚度。在支架上的涂层的平均总重量为65.9±2.2μg并且在涂层组合物(容器层)中生物活性剂的平均含量为7.2％w/w。
在磷酸缓冲等渗盐水中自经涂布支架的CVT313的释放在37℃恒定搅拌速率的溶液中被观察了35天。释放的生物活性剂(CVT313)的量通过HPLC来测定。基于对释放分布的分析，如此生产的经涂布的冠状支架在多于35天的时间中提供了CDK2抑制剂的持续释放。在从第1天至第35天的时间中，释放分布几乎是线性的，同时释放的CVT313的平均剂量为72ng/天/支架。在该期间大约51％的加入的生物活性剂被释放。对涂层基体中残留量的分析表明生物活性剂起始量的48％仍保留在该涂层基体中。考虑到生物活性剂的残留量及35天的平均释放速率，当试验结束时，人们可以外推出装置释放生物活性剂的容量总计约为70天。该系列中的各个支架之间的释放分布及释放速率的变化在图6及图7中示出。
实施例12-自半晶体及非晶态基体中释放生物活性剂SS钢板(7.1×7.1mm，表面积约50mm2)，类似于在实施例1所述的钢板，如在实施例1.1中，是通过与APTES反应来活化并经丙交酯的共聚来接枝。含有生物活性剂的PLA聚合物容器层是通过旋转浇铸从聚合物-生物活性剂溶液被涂敷在接枝的丙交酯层上。
用于容器层的聚合物是(a)聚(D，L-丙交酯)，(PDLLA，MW＝800,000)，(b)聚L-丙交酯，(PLLA，MW＝365 000)以及(c)L-丙交酯和D，L-丙交酯的共聚物，聚L-丙交酯-D，L-丙交酯共聚物，由L-丙交酯及D，L-丙交酯单体以1∶1的比例而制成，(P-LL-共-DL，MW＝350 000)，在该共聚物中L-丙交酯/D-丙交酯结构单元比例＝0.75)五种系列的SS钢板，以系列Q、R、S、T及U表示，如下所述涂布以上述聚合物。在系列Q中容器层的聚合物是PLLA；在系列R中容器层是由PLLA和PDLLA的混合物以3∶1的比例(w/w)铸塑的；在系列S中容器层是由PLLA和PDLLA的比例为1∶1的混合物组成；在系列T中容器层是由共聚物P-LL-共-DL(1∶1)的溶液浇铸的；以及在系列U中容器层是由PDLLA组成。因此，在系列Q、R、S、T及U中形成容器层的聚合物的大致组成，就L-丙交酯和D-丙交酯的结构单元的比例而论，预计如下系列L-丙交酯/D-丙交酯比Q 1.00R 0.88
S 0.75T 0.75U 0.50在所有系列中，容器层由聚合物、或聚合物的混合物、及生物活性剂的二噁烷溶液浇铸。聚合物在二噁烷溶液中的浓度为16mg/ml。
在所有系列中使用的生物活性剂都是CVT313，一种嘌呤衍生物，被认为是一种CDK2抑制剂(Brooks，E.E.，等人，J.Biol.Chem.1997，272，29207)。该生物活性剂在容器层中的平均含量对于所有系列都是相同的，并等于172±7μg/mg的聚合物-生物活性剂组合物，即17％(w/w)的负荷度。
一面涂布的SS-钢板被悬浮于塞住的分光光度计测定池中的pH7.4的缓冲盐溶液中，其中经涂布的表面暴露于溶液而自涂层释放的生物活性剂的量是通过对溶液的UV-吸收光谱的测定来确定。释放的生物活性剂的量是由生物活性剂浓度及接受溶液的体积来确定并且标出了释放的生物活性剂的量随温育时间的变化图。释放自五种系列钢板的CVT313的累积分数呈现于图8中，其中钢板涂布以具有相同的生物活性剂含量和在聚合物基体中不同比例的L-丙交酯及D-丙交酯结构单元的聚合物-生物活性剂组合物膜。依据线性时标标绘重复三次的释放数据的平均值。
对于在聚合物基体中具有不同的D-丙交酯及L-丙交酯结构单元比例的聚丙交酯组成的各系列的释放数据说明释放分布，即释放速率和在快速的初始释放阶段的释放分数，取决于聚丙交酯基体的对映异构体的组成。所有的五种系列的SS钢板都含有相同的生物活性剂初始量(负荷大约为17％)。虽然具有最高L-丙交酯(系列S，纯PLLA)含量的系列在初始的快速释放阶段显示出药物释放的最高量，但随着D-丙交酯在聚合物组成中含量的增加(系列R、S、T，具有L-丙交酯/D-丙交酯的比例范围从0.9至0.7)其释放分布逐渐变化，其显示出较低的快速释放分数及较好的扩散-控制的释放。对于在聚合物中具有大约30％的D-丙交酯单元的组合物，释放分布接近于系列U，即PDLLA(L-丙交酯/D-丙交酯＝0.50)。这些数据表明，当L-LA/D-LA的比例低于0.7(即在聚丙交酯中D-丙交酯单元的含量高于30％)时，非晶态区的分数变成占优势的，并且来自于结晶区的对药物的排斥作用也不显著影响生物活性剂在基体中的分布。也值得注意的是，在药物释放的第2(慢速)阶段的释放速率对于所有系列都是相似的，其符合药剂分子穿透聚合物基体的非晶态部分的扩散优势。因此，聚合物基体的这一部分在所有五种系列中都具有相似的特性。
本实施例说明了在聚丙交酯共混物及共聚物中晶相和非晶相的比例影响加入的生物活性剂释放分布的机理。本实施例还表明D/L对映异构体的比例范围，其通过晶相/非晶相的比例调节释放速率是有效的，表明那些L/D比低于0.7(或可替换地，高于0.3)的组合物(共混物或共聚物)主要起非晶态聚合物的作用。
实施例13-自聚合物涂层中释放的生物活性剂的生物学影响与实施例1中所述相类似的一系列SS钢板(7.1×7.1mm，表面积约50mm2)，通过实施例1.1中所述的方法，经过与APTES反应被活化，经过D，L-丙交酯的聚合被接枝，并且由PDLLA或PLLA基体组成的且具有不同的CVT313负荷的聚合物-生物活性剂组合物被浇铸在这些SS钢板的一面上。这些钢板用PBS(磷酸缓冲等渗盐水)预温育17小时用以消除加入药物的快速释放(爆发)分数，用该缓冲液清洗，并暴露于紫外光中杀菌。一组3块钢板随机选自每种系列并用来测定释放速率。在系列中剩余的钢板被用来进行组织培养试验。从而，制备了系列V、W、X、及Y的钢板，其以恒定的零级(zero-order)速率将不同日剂量的CVT313释放到温育介质中。这些系列的参数被列在表6中。在表6中给出的释放速率的数值是释放到每个培养细胞的剂量。括号中的释放速率的值是基于对于每cm2的值。
表6在系列SS-钢板上持续释放涂层的特性

将消过毒的钢板放入组织培养板的槽(well)中，其已包含有粘附在底部的经过预培养和槽适应的(well-adapted)细胞。所使用的24槽培养板的培养面积为2.0cm2/槽，而介质的容积为2.5ml/槽。使用3T3小鼠纤维母细胞作为试验细胞培养。每个槽中接种了5000-10000个细胞。每隔24小时，通过抽吸方式除去培养介质，并换上相同体积的新鲜介质。
在给定时间，对经过设计的培养板，包括用药物负载的试样(drug-loaded coupons)处理过的槽、具有对照试样的槽以及未经任何处理的对照槽，进行处理，以用于MTT测试。对于每一时间间隔三个一组的槽用于经处理的和对照系列。
MTT测试培养基被移去并且在每个槽中加入在PBS(600μl/槽)中的MTT溶液(3-(4，5-二甲基噻唑-2-基)2，5-二苯基四唑溴化物。钢板在37℃温育2小时。形成的蓝色甲月替染料被溶解于异丙醇中并且利用自动微量平板读数器测定其光密度。如果需要的话，在高含量细胞的情况下，被测的溶液用异丙醇适当稀释用于读取光密度值。相对的细胞增殖，作为被释放药物的抑制效应结果，是定义为经处理槽的平均光密度相对于对照组的比率。
CVT-313的持续释放对3T3细胞生长的影响是用相对增殖来表示，即表示为在CTV-313影响下的细胞生长的数量相对于对照组(未受到干扰的培养)的比率。提供了用于比较的第二对照组的值(培养物暴露于只用聚合物涂布而没有药物的试样)。表7示出了小鼠3T3纤维母细胞暴露于自聚合物涂层释放的CVT313相对于仿制的对照组(SS钢板只用聚合物涂布，而不含药物)的相对增殖速率。n-未被检测到，由于细胞生长完全被抑制。
表7

试验显示出CVT313，一种CDK2抑制剂，在本发明的条件下可以一种持续释放的方式自聚合物涂层中释放。抑制效果的程度可以通过释放剂量来控制，其又依赖于涂层参数，如在本实施例及先前实施例中所示出的。
实施例14含有生物活性剂的支架的稳定性气囊可扩张的冠状支架系列(n＝10)(不锈钢，长度16mm，处于压缩状态的直径1.6mm，Pulse Corporation)是经过与APTES反应而表面活化的。然后将该系列分为两组(n＝5)。A组利用实施例1所述的方法经过D，L-丙交酯的原位聚合来接枝。B组被留下不接枝。两组支架涂布以由聚(D，L-丙交酯)(PDLLA，Mw＝625 000)和生物活性剂-CVT313组成的组合物。
支架的涂层是通过将支架浸渍于PDLLA(44.0mg)及CVT313(3.57mg)的二噁烷(8.00ml)溶液中来完成。在室温下蒸发溶剂并最后在真空下干燥。涂层的平均厚度由涂层的重量及支架的表面积来确定，其中取1.22g/cm3作为涂层的密度。从而确定的平均厚度约为0.9μm。在涂层组合物中的生物活性剂的平均含量为7.5％w/w。
质量、均匀性及表面光洁度是利用扫描电镜，SEM(Jeol 200A)来检测。两组支架均显示出在支架支撑体的所有表面上具有均匀的、连接的、及光滑的涂层。
然后，将支架单独放置于用于血管成形术的气囊导管的气囊上并扩张至直径为3.5-3.6mm。该扩张后的支架再次用SEM进行检测。对来自A组(含有原位聚合的D，L-丙交酯的接枝层)和B组(不带接枝层)的支架的观察结果进行了比较。
在B组的某些支架中，支架的扩张在涂层中产生了裂纹，其典型地处于由于支架变形而产生的最高应力区域，诸如某些支撑环的内表面。
另一方面，A组的所用支架(由聚合接枝改性的)在扩张之后显示出光滑及连接的涂层。未发现裂纹也未发现剥离涂层聚合物层的任何迹象。
该观测结果证实了粘合聚合物层(经过接枝聚合得到的)对涂层的稳定性及对其抗机械应力的有益影响，其可以是在某些医用装置使用过程中产生的，诸如冠状支架。从而描述的试验证实了根据本发明的涂布方法的有益特性。
实施例15聚合物涂层的表面性能载玻片(20×20×0.18mm)(n＝20)用乙醇及水彻底洗涤并在空气流中干燥(A组)。
一组载玻片A被分开(n＝16)并且其表面经过与3(N，N-双-羟基乙基氨基)丙基-三乙氧基硅烷的丙酮(1％)溶液反应来活化。该载玻片用丙酮清洗并在真空下干燥(B组)。
B组的表面活化的载玻片被分开(n＝12)，其被放置于含有结晶L-丙交酯(144mg，1.0mmol)(Fluka GmbH，Switzerland)的反应器中。反应器内含物用干燥的氮气以重复的氮气/真空循环来冲洗并在高真空下干燥。含有乙基己酸锡(II)(辛酸锡(II)，4mg(0.01mmol))的无水甲苯(20.0ml)溶液在惰性气氛下被加入用以溶解丙交酯并用该溶液覆盖钢板。该溶液被保持在80℃下64小时用以完成在硅烷活化的玻璃表面的羟乙基官能团上的丙交酯的接枝聚合。这些载玻片从聚合混合物中移出，用热的甲苯及甲醇洗涤，并在真空下干燥。(C组)PLLA接枝的载玻片系列(n＝8)选自C组。一种PLLA层经过旋转浇铸PLLA(MW＝365 000)的氯仿(0.8mg/ml)溶液被沉积在每一载玻片的一个面上并且蒸发溶剂至干燥。用相同的方法涂布每一载玻片的另一面。用这种方式我们已经制备了两面都涂布以均相的PLLA均匀层的载玻片。通过表面轮廓仪(Tenkor，AlfaStep400)测定了涂层PLLA层的平均厚度为124±8nm。(D组)选择了D组的PLLA涂布的载玻片的系列(n＝4)并且又在PLLA涂层的顶部通过沉积表层来进行涂布。用于沉积表层的聚合物是嵌段共聚物D，L-丙交酯-环氧乙烷嵌段共聚物(PDLLA-b-MeO-PEO)。该共聚物是获自D，L-丙交酯在甲苯中的聚合，其中利用α-羟基，ω-甲氧基-聚(环氧乙烷)(MeO-PEO，MW＝11000)作为高分子引发剂且2-乙基己酸锡(II)作为催化剂。PDLLA及MeO-PEO共聚物嵌段的平均分子量分别为17800及11000。表层是通过在PLLA涂布的载玻片上旋转浇铸PDLLA-b-MeO-PEO共聚物的丙酮(0.5mg/ml)溶液而沉积。用与D组相同的方法对载玻片的两面进行了涂布。(E组)在A组至E组中的聚合物涂层的表面性能及相互作用性是通过测量聚合物/水/空气界面的接触角及通过测量蛋白质吸附来研究。
动态接触角，即水在载玻片的经涂布表面上的前进接触角(advancing angle)ΘA及后退接触角ΘR是通过Wilhelmi的平板方法并利用Krüss表面张力计来测定。接触角的值反映了表面的润湿性并且间接地与表面的界面能或亲水性成比例。
对于各系列的表面涂布的载玻片，聚合物/水/空气界面的接触角的值(度)如下。
系列 ΘAΘRA(清洁的玻璃) 54.1±1.240.9±1.4B(硅烷活化的) 72.1±3.459.7±3.6C(PLLA接枝的) 82.1±2.261.4±2.4D(PLLA沉积的) 81.5±2.662.0±2.8E(PDLLA-MeO-PEO) 31.2±1.632.4±3.4在表中的值说明了在清洁的玻璃(系列A)与具有不同类型的聚合物涂层的载玻片之间具有不同的表面能(亲水性)。对于PLLA接枝及PLLA沉积层的接触角的值几乎是一致的，从而表明通过其价接枝和由溶液铸塑形成了相同聚合物材料(即PLLA)的融合层。通过以其丙酮溶液形式涂敷一层两亲嵌段共聚物PDLLA-b-MeO-PEO，其不溶解PLLA亚表层，则形成作为涂层最外层的亲水表面。通过使用具有相容结构的聚合物(即在所有三个亚表层中的聚丙交酯)，在粘合接枝聚合物层、沉积的PLLA层(在此模拟聚合物容器层)、以及聚合物表层之间获得了溶混性、因而也获得良好的粘固性。表层的亲水性是用前进接触角及后退接触角的最小值来表示。
下述的额外观察结果是针对系列D和E而获得。虽然铸塑在洁净玻璃上或只是通过与硅烷试剂反应而改性的玻璃上的PLLA层是不稳定的，即它们通常在水性缓冲液中温育一或两天内就自玻璃上脱落，但系列D及系列E两者的PLLA层是稳定的并且在本试验多于6天的持续时间中其接触角的值不改变。本观察结果说明了共价接枝的粘合聚合物层对涂层长期适应性的有益影响。
在系列C、D及E的表面上吸附血清白蛋白之后是ComassieBlue染色，其用紫外-可见光分光光度计(Pye-Unicam 6200)来量化。在带有由PDLLA-b-MeO-PEO嵌段共聚物形成的亲水表面涂层的载玻片上的蛋白质吸附，相对于PLLA(系列D及E)是在15-20％的水平。因此，在聚丙交酯涂层上的亲水表面可以为表面提供防污性能并且有助于改善经涂布装置的生物相容性。
权利要求
1.一种用于医用装置的涂层，其具有体液-接触表面用于接触血液、其它体液等，所述涂层包括共价键合于医用装置表面的聚合的硅烷衍生物，所述聚合的硅烷衍生物含有羟基或氨基官能团；以及内酯聚合物，其经过原位开环聚合共价键合于所述聚合的硅烷衍生物的官能团上。
2.一种用于医用装置的涂层，其具有体液-接触表面用于接触血液、其它体液等，所述涂层包括共价键合于医用装置表面的聚合的硅烷衍生物，所述聚合的硅烷衍生物含有羟基或氨基官能团；内酯聚合物，其经过原位开环聚合共价键合于所述聚合的硅烷衍生物的官能团上；以及至少一种聚合物，其沉积在所述键合的内酯聚合物层上。
3.根据权利要求2所述的涂层，其中所述涂层包含重量为约0.5％至约60％的一种或多种生物活性剂。
4.根据权利要求3所述的涂层，其中所述涂层包含重量为约0.5％至约34％的一种或多种生物活性剂。
5.根据权利要求3所述的涂层，其中所述生物活性剂是抗增生剂。
6.根据权利要求5所述的涂层，其中所述生物活性剂是CDK2抑制剂。
7.根据权利要求3所述的涂层，其中所述生物活性剂是抗炎类固醇。
8.根据权利要求7所述的涂层，其中所述生物活性剂是地塞米松。
9.根据权利要求2所述的涂层，其中所述键合的内酯聚合物包括内酯均聚物或内酯共聚物，其中所述内酯均聚物包括聚乙醇酸交酯、聚L-丙交酯、聚D-丙交酯、聚ε-己内酯、聚对二噁烷酮(poly(p-dioxanone))、聚二氧庚烷酮(poly(dioxepanone))、或聚(D，L-丙交酯)，或其中所述内酯共聚物包括统计或嵌段共聚物，其中所述统计或嵌段共聚物包括L-丙交酯-D-丙交酯共聚物、L-丙交酯-乙交酯共聚物、D-丙交酯-乙交酯共聚物、D，L-丙交酯-乙交酯共聚物、丙交酯-己内酯共聚物、丙交酯-二噁烷酮共聚物、或丙交酯-二氧庚烷酮共聚物。
10.根据权利要求9所述的涂层，其中所述键合的内酯聚合物包括聚L-丙交酯或聚(D，L-丙交酯)。
11.根据权利要求2所述的涂层，其中所述沉积的聚合物层包括至少一种聚合物，其作为整体或通过其至少一部分与所述共价键合的内酯聚合物层是相容的或可溶混的。
12.根据权利要求11所述的涂层，其中所述沉积的聚合物层是聚酯或包含聚酯嵌段的嵌段共聚物。
13.根据权利要求2所述的涂层，其中沉积在所述键合的内酯聚合物层上的聚合物包括两个或更多聚合物亚表层。
14.根据权利要求12所述的涂层，其中所述沉积的聚合物的聚酯组分包括内酯均聚物或内酯共聚物，其中所述内酯均聚物包括聚乙醇酸交酯、聚L-丙交酯、聚D-丙交酯、聚ε-己内酯、聚对二噁烷酮、聚二氧庚烷酮、或聚(D，L-丙交酯)，或其中所述内酯共聚物包括统计或嵌段共聚物，其中所述统计或嵌段共聚物包括L-丙交酯-D-丙交酯共聚物、L-丙交酯-乙交酯共聚物、D-丙交酯-乙交酯共聚物、D，L-丙交酯-乙交酯共聚物、丙交酯-己内酯共聚物、丙交酯-二噁烷酮共聚物、或丙交酯-二氧庚烷酮共聚物。
15.根据权利要求14所述的涂层，其中所述沉积的聚合物包括聚L-丙交酯或聚(D，L-丙交酯)。
16.根据权利要求13所述的涂层，其中每个所述沉积的聚合物亚表层独立地是内酯聚合物，其中所述内酯聚合物包括内酯均聚物或内酯共聚物。
17.根据权利要求16所述的涂层，其中所述内酯共聚物包括嵌段共聚物，其中至少一种聚内酯嵌段包括聚乙醇酸交酯、聚L-丙交酯、聚D-丙交酯、聚ε-己内酯、聚对二噁烷酮、聚二氧庚烷酮、聚(D，L-丙交酯)、L-丙交酯-D-丙交酯共聚物、L-丙交酯-乙交酯共聚物、D-丙交酯-乙交酯共聚物、D，L-丙交酯-乙交酯共聚物、丙交酯-己内酯共聚物、丙交酯-二噁烷酮共聚物、或丙交酯-二氧庚烷酮共聚物以及，其中所述其它嵌段共聚物包括聚环氧烷、聚氨基酸、聚丙烯酸酯、聚甲基丙烯酸酯、或聚丁二烯。
18.根据权利要求2所述的涂层，其中所述沉积的聚酯聚合物具有103至106的分子量。
19.根据权利要求3所述的涂层，其中在所述涂层的层中的生物活性剂的浓度对于每一层可以是相同的或所述浓度在所述涂层的层与层之间可以是不同的。
20.根据权利要求2所述的涂层，其进一步包括聚合物表层或隔离层。
21.根据权利要求20所述的涂层，其中所述聚合物表层或隔离层包含聚酯聚合物。
22.根据权利要求21所述的涂层，其中所述聚酯聚合物是内酯均聚物或内酯嵌段共聚物，其中所述内酯均聚物包括聚乙醇酸交酯、聚L-丙交酯、聚D-丙交酯、聚ε-己内酯、聚对二噁烷酮、聚二氧庚烷酮、或聚(D，L-丙交酯)，或其中所述内酯共聚物包括统计或嵌段共聚物，其中所述统计或嵌段共聚物包括L-丙交酯-D-丙交酯共聚物、L-丙交酯-乙交酯共聚物、D-丙交酯-乙交酯共聚物、D，L-丙交酯-乙交酯共聚物、丙交酯-己内酯共聚物、丙交酯-二噁烷酮共聚物、或丙交酯-二氧庚烷酮共聚物。
23.根据权利要求2所述的涂层，其中所述医用装置是支架。
24.一种涂布医用装置的方法，包括以下步骤(a)将医用装置的表面与硅烷基活化试剂反应以形成共价键合于所述医用装置表面上的聚合的硅烷衍生物，所述聚合的硅烷衍生物含有羟基或其它可以转变成羟基的官能团；(b)将步骤(a)中的所述装置与至少一种内酯单体在金属催化剂的存在下反应以形成内酯聚合物，其通过原位接枝开环聚合共价键合于所述聚合的硅烷衍生物，其中所述开环聚合是由所述聚合的硅烷衍生物的官能团所引发；以及(c)用聚合物溶液处理步骤(b)中的所述装置并随后脱除所述溶剂以沉积一层粘附于所述共价键合的内酯聚合物层的聚合物。
25.根据权利要求24所述的方法，其中所述硅烷基活化试剂包括化学式为R1-Si(R2)3的化合物，其中R1独立地选自取代的烷基、取代的链烯基、取代的炔基、取代的芳烷基、取代的杂芳基、以及取代的烷氧基，但须R1含有羟基或氨基、或能够转变成含有羟基或氨基的原子团的官能团；其中R2独立地选自卤基、可选取代的烷氧基、可选取代的芳氧基、可选取代的甲硅烷氧基、或可选取代的烷基，但须所有三个R2取代基不同时是取代的烷基。
26.根据权利要求24所述的方法，其中步骤(c)被重复两次或更多次以提供沉积在所述共价键合的内酯聚合物上的多层聚合物。
27.根据权利要求24所述的方法，其进一步包括在所述沉积的聚合物顶部沉积隔离层或表层。
28.根据权利要求26所述的方法，其进一步包括在所述沉积的聚酯聚合物顶部沉积隔离层或表层。
29.根据权利要求27所述的方法，其中所述隔离层或表层包含内酯聚合物。
30.根据权利要求29所述的方法，其中所述内酯聚合物包括聚乙醇酸交酯、聚L-丙交酯、聚D-丙交酯、聚ε-己内酯、聚对二噁烷酮、聚二氧庚烷酮、聚(D，L-丙交酯)、L-丙交酯-D-丙交酯共聚物、L-丙交酯-乙交酯共聚物、聚D-丙交酯-乙交酯共聚物、D，L-丙交酯-乙交酯共聚物、丙交酯-己内酯共聚物、丙交酯-二噁烷酮共聚物、或丙交酯-二氧庚烷酮共聚物。
31.根据权利要求28所述的方法，其中所述隔离层或表层包括内酯聚合物。
32.根据权利要求31所述的方法，其中所述内酯聚合物包括聚乙醇酸交酯、聚L-丙交酯、聚D-丙交酯、聚ε-己内酯、聚对二烷酮、聚二氧庚烷酮、聚(D，L-丙交酯)、L-丙交酯-D-丙交酯共聚物、L-丙交酯-乙交酯共聚物、D-丙交酯-乙交酯共聚物、D，L-丙交酯-乙交酯共聚物、丙交酯-己内酯共聚物、丙交酯-二噁烷酮共聚物、或丙交酯-二氧庚烷酮共聚物。
33.根据权利要求24所述的方法，其中沉积在所述键合的内酯聚合物层上的聚合物包括两个或更多聚合物亚表层。
34.根据权利要求33所述的方法，其中所述沉积的聚合物亚表层每一个独立地包括内酯聚合物，其中所述内酯聚合物包括聚乙醇酸交酯、聚L-丙交酯、聚D-丙交酯、聚ε-己内酯、聚对二烷酮、聚二氧庚烷酮、聚(D，L-丙交酯)、L-丙交酯-D-丙交酯共聚物、L-丙交酯-乙交酯共聚物、D-丙交酯-乙交酯共聚物、D，L-丙交酯-乙交酯共聚物、丙交酯-己内酯共聚物、丙交酯-二烷酮共聚物、或丙交酯-二氧庚烷酮共聚物。
35.根据权利要求34所述的方法，其中所述沉积的聚合物包含聚L-丙交酯或聚(D，L-丙交酯)。
36.根据权利要求24所述的方法，其中步骤(c)的聚合物是通过喷涂进行沉积。
37.根据权利要求24所述的方法，其中所述沉积的聚合物包括生物活性剂。
38.根据权利要求24所述的方法，其中所述经涂布的装置在使用之前进行消毒。
39.一种医用装置，其具有在医用装置的体液-接触表面之上的涂层用于接触血液、其它体液等，其中所述涂层包括共价固定在所述医用装置的体液-接触表面上的聚合的表面-活化层，所述活化层含有羟基或氨基官能团；经过原位开环聚合共价键合于所述聚合的硅烷衍生物的官能团上的内酯聚合物；以及至少一种沉积在所述键合的内酯聚合物层上的聚合物。
40.根据权利要求39所述的装置，其中所述涂层包括重量为约0.5％至约60％的一种或多种生物活性剂。
41.根据权利要求40所述的装置，其中所述涂层包括重量为约0.5％至约34％的一种或多种生物活性剂。
42.根据权利要求40所述的装置，其中所述生物活性剂为抗增生剂。
43.根据权利要求42所述的装置，其中所述生物活性剂为CDK2抑制剂。
44.根据权利要求40所述的装置，其中所述生物活性剂为抗炎类固醇。
45.根据权利要求44所述的装置，其中所述生物活性剂为地塞米松。
46.根据权利要求39所述的装置，其中所述医用装置为支架。
47.一种在哺乳动物中降低细胞增殖的方法，包括给所述哺乳动物提供医用装置，其具有在所述医用装置的体液-接触表面之上的涂层用于接触血液、其它体液等，其中所述涂层包括共价固定于所述医用装置的体液-接触表面上的聚合的表面活化层，所述活化层含有羟基或氨基官能团；经过原位开环聚合共价键合于所述硅烷衍生物的内酯聚合物；以及至少一种沉积在所述键合的内酯聚合物层上的聚酯聚合物。
48.根据权利要求47所述的方法，其中所述装置进一步包括重量为约0.5％至约60％的一种或多种生物活性剂。
49.根据权利要求47所述的方法，其中所述医用装置为支架。
50.根据权利要求48所述的方法，其中所述生物活性剂为抗增生剂。
51.根据权利要求50所述的方法，其中所述生物活性剂为CDK2抑制剂。
全文摘要
本发明提供涂层，其中表面可以通过将一种硅烷衍生物(A)共价键合在金属表面上，将一种内酯聚合物(B)通过原位开环聚合反应共价键合在硅烷衍生物上，以及在键合的内酯上沉积至少一层聚酯(C)来活化。生物活性剂可以与聚酯层一起沉积。这类涂层表面可以用于医用装置，尤其是支架。
文档编号A61L33/00GK1633313SQ03803966
公开日2005年6月29日 申请日期2003年2月14日 优先权日2002年2月15日
发明者弗兰蒂泽克·里帕切克, 莫妮卡·拉普奇科娃, 卢德卡·马霍娃 申请人:Cv医药有限公司