咪唑啉基甲基芳烷基磺酰胺的制作方法

专利名称：咪唑啉基甲基芳烷基磺酰胺的制作方法
技术领域：
本发明涉及咪唑啉-2-基甲基取代的芳基烷基磺酰胺衍生物、含有它们的组合物、它们的使用方法和制备方法。
α-1(α1)肾上腺素能的受体(即α1肾上腺素能受体)是G-蛋白质偶合横跨膜受体，它们通过儿茶酚胺、肾上腺素和去甲肾上腺素(NE)的结合可介导交感神经系统的各种作用。目前，人们知道存在多个α1肾上腺素能受体亚型，其基因已克隆，所述亚型包括α1A(以前称之为α1C)、α1B和α1D。近来，人们在人前列腺中测得存在哌唑嗪的低亲合性的α1肾上腺素能受体，它称之α1L。但是，还未克隆α1L肾上腺素能受体亚型的基因。α1肾上腺素能受体对交感神经保持平滑肌紧张性有影响，还知道α1肾上腺素能激动剂可提高下尿道肌肉的紧张性(Testa，R.，《Eur.J.Pharmacol.》，249，307-315(1993))。药理学研究得出了α1肾上腺素能受体亚型，这种研究给人们以暗示，研制亚型-选择性的化合物可以使其改善治疗，同时副作用发生率也比较低。
尿失禁是定义为一种无意识流出尿的病情。内括约肌不能完全闭合时会出现压迫性尿失禁(SUI)。原发性症状是因活动而流出少量的尿，所述活动例如是咳嗽、打喷嚏、笑、跑、登高或甚至站立，这些活动都将压力施加到整个膀胱上。活动停止，流尿也就停止。对于年龄25-50的妇女，SUI是非常普遍的，并且许多有规律锻炼的妇女也有一定程度的SUI。
现有治疗SUI的方法包括物理疗法和外科手术方法。药物治疗限于使用非选择性的肾上腺素能激动剂。
仅有有限量的药物制剂用于治疗压迫性尿失禁，获得了不同程度的成功。
苯基丙醇胺、假麻黄素和甲氧胺福林被认为是用于治疗轻度至中度压迫性尿失禁的一线药物(Wein，同上；Lundberg(编者)，JAMA，1989年，261(18)，第2685-2690页)。这些制剂被认为是通过直接激活α1肾上腺素能受体，或间接通过置换交感神经的内生降肾上腺素，接着摄取到神经末梢而产生作用的(Andersson和Sjogren，《神经生物学进展(Progress in Neurobiology)》，1982年，第71-89页)。激活在近侧尿道和膀胱颈平滑肌细胞上的α1肾上腺素能受体(Sourander，《老年医学(Gerontology)》，1990年，第36期，第19-26页；Wein，同上)会引起收缩和尿道闭合压力的增加。苯基丙醇胺、假麻黄素和甲氧胺福林的适用性，因对α1肾上腺素能受体亚型缺乏选择性和因这些制剂的间接作用(即激活中枢神经系统和外周神经未稍中的α1、α1和β-肾上腺素能受体)而受到限制。结果，这些制剂的任何希望治疗效果都伴随有不希望的副作用，例如血压增加。血压增加与剂量相关，于是制约了这些制剂可能达到治疗有效的循环浓度(Andersson和Sjogren，同上)。此外，这些制剂因其中枢神经系统的刺激作用而导致某些病人出现失眠、焦虑和头晕(Andersson和Sjogren，同上，Wein，同上)。
虽然近来已发现一些选择性的α1A激动剂用于治疗压迫性尿失禁，但仍然还需要用于治疗尿失禁的药物。希望得到具有所希望α1A肾上腺素能激动剂性能的化合物。
一方面，本发明提供下式化合物、其药学可接受盐或药物前体 式中R1是烷基、-NR7R8，其中R7和R8独立是氢或烷基；R2是氢或烷基；R3、R4、R5和R6独立是氢、卤素、烷基，-OR9(其中R9是氢、烷基、羟基保护基团或环烷基烷基)，-SR10(其中R10是氢或烷基)，或-NR11R12(其中R11和R12独立是氢、烷基或氮保护基团)，前提是R3、R4、R5和R6不同时是烷基；或R3和R4与它们键合的原子一起构成杂环基、杂芳基或环烷基；以及R14是氢、低级烷基或OR15(其中R15是氢、低级烷基或羟基保护基团)，本发明的另一个方面提供这样的化合物，式中R1是烷基；
R2是氢或烷基；R3、R4、R5和R6独立是氢、卤素、烷基，-OR9(其中R9是氢或烷基)，前提是R3、R4、R5和R6不同时是烷基；或R3和R4与它们键合的原子一起构成杂环基或杂芳基；以及R14是氢、低级烷基或羟基。
优选R14是氢、甲基或羟基。更优选R14是氢。
在本发明的一个实施方案中，R1是烷基，优选低级烷基。更优选R1选自甲基、乙基和异丙基。
在另一个实施方案中，R2是氢。
在另一个实施方案中，R7和R8独立是氢或甲基；在另一个实施方案中，R3、R4、R5和R6独立是氢、卤素、烷基或-OR9，其中R9是氢、烷基、羟基保护基团或环烷基烷基；或R3和R4与它们键合的原子一起构成杂环基、杂芳基或环烷基。优选R3、R4、R5和R6中至少一个是烷基、卤素或-OR9，其中R9如前面所定义。更优选R3、R4、R5和R6中至少一个是溴、氯、氟、甲氧基、乙氧基、甲基或羟基。
在本发明的一个实施方案中，(a)R3是甲氧基，而R4、R5和R6是氢；(b)R3是甲基、R6是甲氧基，而R4和R5是氢；(c)R3是甲基、R6是氯，而R4和R5是氢；(d)R3是氯、R4是甲氧基，而R5和R6是氢；(e)R3是甲基、R4是氯，而R5和R6是氢；(f)R3是甲基、R4是甲氧基，而R5和R6是氢；(g)R4是氯，而R3、R5和R6是氢；(h)R4是甲氧基，而R3、R5和R6是氢；(i)R3是甲基、R6是溴，而R4和R5是氢；(j)R3是溴、R4是甲氧基，而R5和R6是氢；(k)R3是甲基、R4是溴，而R5和R6是氢；或(l)R4是溴，而R3、R5和R6是氢；或(m)R3是乙氧基，而R4、R5和R6是氢。
在另一个特别的实施方案中，R5是甲氧基、而R3、R4和R6是氢。
在另一个实施方案中，R3和R4与它们键合的原子一起构成呋喃基、二氢呋喃基或吡咯基。优选R3和R4与它们键合的原子一起构成呋喃基或二氢呋喃基。
优选的实例包括 和 优选式I化合物的IC50α1A/L受体激动剂活性约1μM或1μM以下。
本发明的另一个方面提供一种下式的咪唑啉-2-基甲基取代芳族化合物的制备方法 所述的方法包括使下式腈化合物 与乙二胺接触制得该咪唑啉-2-基甲基取代芳族化合物，式中R1是烷基、-NR7R8，其中R7和R8独立是氢或烷基；R2是氢或烷基；R3、R4、R5和R6独立是氢、卤素、烷基，-OR9，其中R9是氢、烷基、羟基保护基团或环烷基烷基，-SR10，其中R10是氢或烷基，或-NR11R12，其中R11和R12独立是氢、烷基或氮保护基团，前提是R3、R4、R5和R6不同时是烷基；或R3和R4与它们键合的原子一起构成杂环基、杂芳基或环烷基；以及R14是氢、低级烷基或-OR15，其中R15是氢、低级烷基或羟基保护基团。
本发明的另一个方面提供一种下式咪啉-2-基甲基取代芳族化合物的制备方法 所述的方法包括在三烷基铝存在下，使下式酯化合物 与乙二胺接触制得该咪唑啉-2-基甲基取代芳族化合物，式中R1是烷基、-NR7R8，其中R7和R8独立是氢或烷基；R2是氢或烷基；R3、R4、R5和R6独立是氢、卤素、烷基，-OR9，其中R9是氢、烷基、羟基保护基团或环烷基烷基，-SR10，其中R10是氢或烷基，或-NR11R12，其中R11和R12独立是氢、烷基或氮保护基团，前提是R3、R4、R5和R6不同时是烷基；或R3和R4与它们键合的原子一起构成杂环基、杂芳基或环烷基；以及R13是烷基；以及R14是氢、低级烷基或OR15，其中R15是氢、低级烷基或羟基保护基团。
优选三烷基铝是三甲基铝或三乙基铝。
本发明的另一个方面提供一种组合物，它含有(a)治疗有效量的如前面定义的化合物；以及(b)药学可接受的载体。
优选药学组合物中的式I化合物是α1A/L受体激动剂。
本发明的另一个方面提供一种患有用α1A/L受体激动剂治疗可减轻病症的病人的治疗方法，其中所述的方法包括使病人服用治疗有效量的如前面定义的化合物。
在一个特别的实施方案中，其中所述病症选自冲动性尿失禁、压迫性尿失禁、溢流性尿失禁、功能性尿失禁、性功能障碍、鼻充血，以及选自抑郁症、焦虑、痴呆、衰老、阿尔茨海默氏病、注意力和认知缺陷、进食障碍、肥胖病、贪食和厌食的CNS病症。
本发明的另一个方面提供一种使需要进行这种治疗的病人服用治疗有效量的如前面定义的化合物，治疗包括尿失禁的病症的方法。
在一个特别的实施方案中，该病症是压迫性尿失禁。
在另一个实施方案中，该病症是冲动性尿失禁。
本发明的另一个方面提供一种使需要进行这种治疗的病人服用治疗有效量的如前面定义的化合物治疗鼻充血的方法。
在一个实施方案中，该病症是鼻充血。
在另一个实施方案中，该病症是窦炎或耳炎。
本发明的另一个方面提供一种使需要进行这种治疗的哺乳动物服用有效量的如前面定义的化合物治疗性功能障碍的方法。
除非另外指出，在本申请，其中包括说明书和权利要求书中使用的下述术语具有下面给出的定义。应该指出，在说明书和权利要求书中使用的单数形式包括了多数讨论对象，除非另外作了明确规定。
“烷基”是指单价直链或支链饱和烃部分，这部分只是由碳和氢原子组成，有1-12个碳原子，其中包括1个与12个碳原子，除非另外指出。烷基部分实例包括而不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、正己基、辛基、十二烷基等，或本文特别例举的那些烷基部分。“低级烷基”是指有1-5个碳原子的烷基。
“亚烷基”是指二价直链或支链饱和烃部分，这部分只是由碳和氢原子组成，有1-6个碳原子，其中包括1个与6个碳原子，除非另外指出。亚烷基部分实例包括而不限于亚甲基、亚乙基、亚丙基、2-甲基亚丙基、亚丁基、2-乙基亚丁基等，或本文特别例举的那些亚烷基部分。
“芳基”是指一价环芳族烃部分，这部分由一个或多个稠合环构成，其中至少一个环在性质上是芳族的，它可以任选地被羟基、氰基、低级烷基、低级烷氧基、烷硫基、卤素、卤代烷基、羟烷基、硝基、烷氧基羰基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氨基羰基、羰基氨基、氨基磺酰基、磺酰基氨基和/或三氟甲基取代，除非另外指出。芳基部分实例包括而不限于苯基、萘基、联苯基、茚满基、蒽醌基等，或本文特别例举的那些芳基部分。
“环烷基”是指非-芳族的，优选饱和的碳环部分，这部分由一个或多个环构成，优选一个环有3-6个碳原子，它可以任选地被羟基、氰基、低级烷基、低级烷氧基、烷硫基、卤素、卤代烷基、羟烷基、硝基、烷氧基羰基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氨基羰基、羰基氨基、氨基磺酰基、磺酰基氨基和/或三氟甲基取代，除非另外指出。环烷基部分实例包括而不限于环丙基、环丁基、3-乙基环丁基、环戊基、环庚基等，或本文特别例举的那些环烷基部分。
“环烷基烷基”是指-RaRb基，其中Ra是本文定义的亚烷基，Rb是本文定义的环烷基，例如环丙基甲基、环己基丙基、3-环己基-2-甲基丙基等，或本文特别例举的那些环烷基烷基。
“杂芳基”是指芳族碳环部分，该部分有一个或多个环，其中在芳环内加入一个、二个或三个杂原子，优选一个杂原子(选自氮、氧或硫，优选氧)。杂芳基可以任选地被下述基团取代羟基、氰基、低级烷基、低级烷氧基、烷硫基、卤素、卤代烷基、羟烷基、硝基、烷氧基羰基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氨基羰基、羰基氨基、氨基磺酰基、磺酰基氨基和/或三氟甲基取代，除非另外指出。杂芳基部分实例包括而不限于咪唑基、噁唑基、噻唑基、吡嗪基、噻吩基、呋喃基、吡喃基、吡啶基、喹啉基、异喹啉基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻喃基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并吡喃基、吲唑基、吲哚基、异吲哚基、喹啉基、异喹啉基、奎宁环基、萘啶基等，或本文特别例举的那些杂芳基，优选是呋喃基。
“杂环基”是指非芳族的碳环部分，该部分由一个或多个环，优选一个环构成，在环部分内加入一个、二个或三个杂原子，优选一个杂原子(选自氮、氧或硫，优选氧)。杂环基可以任选地被下述基团取代羟基、氰基、低级烷基、低级烷氧基、烷硫基、卤素、卤代烷基、羟烷基、硝基、烷氧基羰基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氨基羰基、羰基氨基、氨基磺酰基、磺酰基氨基和/或三氟甲基取代，除非另外指出。杂环基部分实例包括而不限于二氢呋喃基、吗啉基、哌嗪基、哌啶基、吡咯烷基、四氢吡喃基、硫代吗啉基等，或本文特别例举的那些杂环基，优选是二氢呋喃基。
术语“卤素”和“卤化物”在本文中可互换使用，系指氟、溴、氯或碘。
“离去基团”是指具有与其在有机合成化学中通常意义相同的基团，即在取代反应的条件下可置换的原子或基团。离去基团实例包括而不限于卤素、链烷-或亚芳基磺酸基，例如甲烷磺酸基、乙磺酸基、甲硫基、苯磺酸基、甲苯磺酸基以及噻吩氧基、二卤代膦酸基，任选取代的苯甲氧基、异丙氧基、酸基等。
“保护的基团”或“保护基团”是指具有与其在有机合成化学中通常意义相同的一种基团，它可或者封端多官能化合物的一个反应部位，从而可以或者在另一个未保护的部位进行化学反应。本发明的一些方法利用这些保护基团封端反应剂中存在的反应氧原子。可成功并或者除去的醇或酚羟基的可接受保护基团包括以醋酸酯、卤代烷基碳酸酯、苯甲醚、烷基甲硅烷醚、杂环醚和甲基或烷基醚等形式的保护的基团。羧基基团的保护或封端基团类似于所描述的羟基基团的保护或封端基团，优选叔丁基、苯甲基或甲醚。
“氮保护基团”是指一种保护基团，这种基团是在合成步骤中为保护氮原子不进行不期望反应而选择的那些有机基团，它包括而不限于苯甲基、苯甲氧基羰基(CBZ)、对甲氧基苯甲氧基羰基、对硝基苯甲氧基羰基、叔丁氧基羰基(BOC)、三氟乙酰基等。作为氨基-保护基团，优选使用BOC或CBZ，因为相对容易除去，例如在BOC的情况下使用弱酸，例如三氟乙酸，或在乙酸乙酯中用盐酸除去；或在CBZ的情况下采用催化氢化反应。本技术领域的技术人员熟知合适的氮保护基团。例如参见《有机合成中的保护基团(Protective Groups in OrganicSynthesis)》，第3版，T.W.Greene和P.G.M.Wuts，John Wiley&Sons，New York，1999年，本文将其全文作为参考文献加以引用。
“羟基保护基团”是指除烷基之外的保护羟基的保护基团，不然的话这种羟基会被某些化学反应改性。合适的羟基保护基团包括在完成所有其它反应步骤后可以容易除去的成醚基团，例如在其苯环中任选取代的苯甲基或三苯甲基。其它合适的羟基保护基团包括四氢吡喃基、甲硅烷基、三烷基甲硅烷醚基团和烯丙基。合适的羟基保护基团是本技术领域的技术人员熟知的。例如参见前面引用的《有机合成中的保护基团》，第3版，T.W.Greene和P.G.M.Wuts，John Wiley&Sons，New York，1999年。
“去保护”或“去保护的”是指一种在完成选择反应后除去保护基团的过程。某些保护基团因其方便或相对容易除去而优于其它的保护基团。保护的羟基或羧基基团的去保护剂包括碳酸钾或碳酸钠、氢氧化锂醇溶液、甲醇中的锌、醋酸、三氟乙酸、钯催化剂或三溴化硼等。
“惰性有机溶剂”或“惰性溶剂”是指在与其关联的所述反应条件下为惰性的溶剂，例如包括苯、甲苯、乙腈、四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷、乙醚、乙酸乙酯、丙酮、甲乙酮、甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、叔丁醇、二氧杂环己烷、吡啶等。除非另外指出，本发明反应中使用的溶剂是惰性溶剂。
“药学可接受的”是指它可用于制备药物组合物，它一般安全、无毒，也没有生物学上或其它不希望的问题，包括除人药应用外兽医也是可接受的。
化合物的“药学可接受盐”是指本文所定义的药学可接受盐，并且它们具有所要求母体化合物的药理学活性。这样的盐包括与无机酸生成的酸加成盐，无机酸例如是盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等，或与有机酸生成的酸加成盐，有机酸例如是醋酸、苯磺酸、苯甲酸、樟脑磺酸、柠檬酸、乙磺酸、富马酸、葡糖庚酸、葡糖酸、谷氨酸、乙醇酸、羟基萘甲酸、2-羟基乙磺酸、乳酸、马来酸、苹果酸、丙二酸、扁桃酸、甲烷磺酸、粘康酸、2-萘磺酸、丙酸、水杨酸、琥珀酸、酒石酸、对甲苯磺酸、三甲基醋酸等，或当母体化合物中有酸性质子时，通过或者被例如碱金属离子、碱土金属离子或者铝离子之类的金属离子置换或者与有机或无机碱配位生成的盐。可接受的有机碱包括二乙醇胺、乙醇胺、N-甲基葡糖胺、三乙醇胺、三甲醇氨基甲烷等。可接受的无机碱包括氢氧化铝、氢氧化钙、氢氧化钾、碳酸钠和氢氧化钠。
优选的药学可接受盐是与醋酸、盐酸、硫酸、甲烷磺酸、马来酸、磷酸、酒石酸、柠檬酸、钠、钾、钙、锌和镁生成的盐。
应该理解，所有药学可接受盐包括本文定义的同一酸加成盐的溶剂加成形态(溶剂化物)或晶体形态(多晶型物)。
“溶剂化物”是指含有化学计算量或非化学计算量溶剂的溶剂加成形态。一些化合物易于在结晶固态中捕获固定摩尔比的溶剂分子，因此生成溶剂化物。如果溶剂是水，则生成的溶剂化物是水合物，溶剂是醇时，生成的溶剂化物是醇化物。一个或多个水分子与一种物质结合生成了水合物，其中水保持其分子状态，如H2O，这样的结合能生成一种或多种水合物。
“药物前体”或“前体药物”是指化合物的无药理学活性或低药理学活性形态，在受治疗者服用之后，它在体内必须被例如生物液或酶代谢从而产生该化合物的药学活性或更强活性的形态，以达到希望的药理效果。通过改变式I化合物中的一个或多个官能团可以制备式I化合物的药物前体，以致这样一种或多种改性化合物在活体内可被分解而释放出母体化合物。药物前体包括式I化合物，其中式I化合物的羟基、氨基、硫氢基、羧基或羰基基团可以与在体内分解分别产生游离羟基、氨基、硫氢基、羧基或羰基基团的任何基团键合。药物前体实例包括而不限于式I化合物中羟基官能团(的酯(例如醋酸酯、二烷基氨基醋酸酯、甲酸酯、磷酸酯、硫酸酯和苯甲酸酯衍生物)和氨基甲酸酯(例如N，N-二甲基羰基)；羧基官能团的酯(例如乙酯、吗啉基乙醇酯)；氨基官能团的N-酰基衍生物(例如N-乙酰基)、N-Mannich碱、Schiff碱和烯胺酮(enaminone)；酮和醛官能团的肟、缩醛、缩酮和烯醇酯等。
在吸收前、吸收期间、吸收后或在特定部位可以使药物前体代谢。尽管许多化合物主要在肝脏进行代谢，但几乎所有其它组织和器官，特别是肺部都能进行不同程度的代谢。可以利用化合物的药物前体形态例如提高生物利用率，例如掩蔽或降低令人不愉快的特性，像苦味和胃肠道刺激性，改善受治疗者的可接受性，例如为静脉内使用而改变溶解度，为长效或缓释或输送作准备，改善配制的便易性，或提供化合物的部位特异性递送。本发明化合物包括化合物的药物前体形态。在Richard B.Silverman的《药物设计和药物作用的有机化学(The OrganicChemistry of Drug Design and Drug Action)》，Academic Press，San Diego，1992年，第8章“药物前体和药物输送系统”第352-401页；H.Bundgaard编辑的《药物前体设计(Design of Prodrugs》，Elsevier Science，Amsterdam，1985年；E.B.Roche编辑的《通过药物前体和类似物设计生物药物性能(Design ofBiopharmaceutical Properties through Prodrug and Analogs)》，Americanpharmaceutical Association，Washington，1977年；R.L.Juliano编辑的《药物输送系统(Drug Delivery Systems)》，Oxford Univ.Press，Oxford，1980年中描述过药物前体。
“受治疗者”是指哺乳动物和非哺乳动物。哺乳动物是指哺乳类的任何成员，其中包括而不限于人、非人的灵长类动物，例如黑猩猩和其它猿和猴种。农畜，例如牛、马、绵羊、山羊和猪；家畜，例如兔、狗和猫；实验动物，其中包括啮齿动物，例如大鼠、小鼠和豚鼠等。非哺乳动物实例包括而不限于鸟等。术语“受治疗者”不表示特定年龄或性别。
“治疗有效量”是指这样的化合物的量，即当受治疗者因治疗一种病症而服用该量的化合物时，该量能足以对这种病症进行治疗。“治疗有效量”应随具体的化合物、待治疗病症、治疗病症的严重程度、受治疗者的年龄和相对健康状况、用药途径和方式、主治医生或兽医医师的诊断与其它因素而改变。
本文使用的“药理学效果”包括受治疗者达到预定治疗目的所产生的效果。在一个优选的实施方案中，药理学效果是指预防、缓解或减轻受治疗者的原发适应症或原发适应症本身的病症或症状。例如，药理学效果应是达到预防或减轻受治疗者原发适应症的效果。
“病症”是指任何疾病、病况、症状或适应症。
病症的“治疗的”或“治疗”包括(i)预防该病症，即可使受治疗者病症的临床症状不再发展，其受治疗者的病症可能已显露或已有其倾向，但还未发现或显示病症的症状。
(ii)抑制病症，即使病症或其临床症状不再发展，或(iii)消除病症，即使病症或其临床症状临时或永远消除。
“α1肾上腺素能的受体”、“α1A肾上腺素能的受体”(以前称之“α1C肾上腺素能的受体、“α1B肾上腺素能的受体”“α1D肾上腺素能的受体”或“α1肾上腺素能的受体”可与“α1肾上腺素能受体”、“α1A肾上腺素能受体”(以前称之“α1C肾上腺素能受体、“α1B肾上腺素能受体”“α1D肾上腺素能受体”或“α1L肾上腺素能的受体”分别互用，它们系指符合七个跨膜蛋白质受体的分子，这些受体例如在中枢和/或外周交感神经系统中，通过儿茶酚胺、肾上腺素和去甲肾上腺素的结合在生理条件下可以介导各种作用。“α1肾上腺素能受体”介导的生理作用包括而不限于控制血压、糖原分解、心脏肌细胞生长和肥大、尿道收缩等。
术语“α1肾上腺素能的受体亚型”与“α1肾上腺素能受体亚型”可互换使用，该术语系指α1类肾上腺素能受体的不同成员，它们选自“α1A(以前称之α1c)、α1B、α1D和α1L受体”。这些亚型可根据配位体，例如激动剂、羟间唑啉和拮抗剂、WB4101和芬托拉明的不同结合方式进行区分。另外，分离和克隆了编码α1A(以前称之α1C)、α1B和α1D亚型的基因。曾提出有另外的亚型-α1L肾上腺素能的受体亚型存在；但是，还未克隆出α1L肾上腺素能受体亚型的基因。
本文使用的术语“特异性α1肾上腺素能受体”系指这组或这类肾上腺素能受体的不同成员，可以选自人的α1A(以前称之α1C)、α1B、α1D或α1L肾上腺素能受体。由其中可以得到或分离α1肾上腺素能受体亚型多肽、编码α1肾上腺素能受体亚型的基因，和/或表达一个或多个α1肾上腺素能受体亚型的细胞、组织和器官的优选种属包括人、牛、大鼠、小鼠、猪等。更优选的种属是人。
“α1B肾上腺素能的受体”是指在许多组织、尤其是在肝脏、心脏和大脑皮层中表达的特异性α1肾上腺素能受体。α1B肾上腺素能受体也存在于脊髓部位，它接受来自脑桥排尿中枢的交感神经元的输出，并且推测与膀胱功能的调节有关。
“激动剂”是指能增强其它分子或受体部位活性的分子，例如化合物、药物、酶激活剂或激素。
“创伤”是指任何的伤害或损害。创伤例如可以产生急性和/或慢性疼痛、炎性疼痛和神经性疼痛。
“尿道病症”或“尿路病”可与“尿道症状”互换使用，它们是指尿道的病理变化。尿道病症实例包括而不限于失禁、良性的前列腺肥大(BPH)、前列腺炎、逼尿肌反射亢进、尿道口堵塞、尿频、夜尿症、尿急、膀胱活动过度、盆骨超敏性、冲动性尿失禁、尿道炎、前列腺痛、膀胱炎、先天性膀胱超敏性等。
“与尿道相关的病症”或“尿道病症”或“尿路病”与“尿道症状”可互换使用，它们是指尿道的病理变化，或尿膀胱平滑肌或引起障碍性存尿或排尿的神经支配机能失调。尿道症状包括而不限于膀胱活动过度(也称之逼尿肌活动过度)、尿道口堵塞、尿道口关闭不全和骨盆超敏性。
“膀胱活动过度”或“逼尿肌活动过度”包括而不限于在症状方面显示的变化，如尿急、尿频、膀胱容量改变、失禁、排尿阈、不稳定的膀胱收缩、括约肌痉挛状态、逼尿肌反射亢进(神经性膀胱)、逼尿肌不稳定性等。
“尿道口堵塞”包括而不限于良性的前列腺肥大(BPH)、尿道狭窄病、瘤、排尿流速低、开始排尿困难、尿急、耻骨弓上疼痛等。
“尿道口关闭不全”包括而不限于尿道超活动性、内在括约肌不足、混杂尿失禁、压迫性尿失禁等。
“骨盆超敏性”包括而不限于骨盆疼痛、慢性间质性(细胞)膀胱炎、前列腺痛、前列腺炎、女阴痛(vulvadynia)、尿道炎、睾丸痛、膀胱活动过度等。
“与中枢神经系统(CNS)相关的病症”或“CNS病症”是指CNS(例如脑和脊髓)中的神经病学和/或精神病学变化，这种表现为各种症状。CNS病症的实例包括而不限于偏头痛；脑血管供血不足；精神病，其中包括妄想狂、精神分裂症、注意力差和孤独癖；强迫观念/强迫性冲动病症，其中包括厌食症和贪食症；痉挛性病症，其中包括癫痫症和由成瘾物质的戒断症状；认识病，其中包括帕金森病和痴呆；以及焦虑症/抑郁症，例如预期焦虑症(例如外科手术前，补牙等)、抑郁症、狂躁的季节性情感障碍(SAD)，成瘾物质戒断造成的痉挛和焦虑症，成瘾物质例如是阿片制剂、苯并二氮杂环庚三烯、尼古丁、酒精、可卡因和其它滥用物质；以及不适当的温度调节。
“与胃肠系统(GI)相关的疾病”或“GI病症”是指消化道的生理学变化。GI病症实例包括而不限于消化不良、胃停滞、消化道溃疡、反流性食管炎、胆汁反流性胃炎、假梗阻综合征、憩室炎、过敏性肠综合征(IBS)、肠炎、局限性回肠炎、肠胃气胀、胆动力障碍、胃轻瘫、胃排空延缓、慢性和急性腹泻、霍乱和类癌瘤综合征引发的腹泻，以及结肠动力异常。其它的应用包括短期prokinesis，以利于诊断放射学和肠插管。
“与心血管系统(CV)相关的病症”或“CV病症”是指心血管系统的生理或病理改变，特别是不适当的心率变时性或心律失常。CV病症实例包括而不限于缓慢心律失常、快速心律失常、室上性心律失常、房纤维性颤动、房扑动或房心动过速。
术语“处理”、“接触”和“反应”在指化学反应时系指在适当的条件下，将两种或多种反应物加在一起或混合在一起，得到指出和/或要求的产物。应该知道，得到这种指出和/或要求产物的反应可以不一定直接由两种开始加入的反应物化合得到，即可以是一种或多种在该混合物中产生的中间产物，它们最后导致生成这种指出和/或要求的产物。
在提到变量时，术语“前面定义的那些”或“本文定义的那些”指参考部分给出的变量范围最宽的定义，以及优选的、更优选的、非常优选的定义，即使有的话。
一般而言，本申请使用的命名法是基于AUTONOMTMv.4.0，是Beilstein研究所将IUPAC系统命名法计算机化的系统。本文示出的化学结构是用ISISv.4.0绘制的。本文这些结构中的碳、氧或氮原子上出现的任何开放的共价键表示有氢存在。
在一个方面，本发明提供下式化合物 这些化合物的药学可接受盐或药物前体，其中R1是烷基、-NR7R8，其中R7和R8独立是氢或烷基；R2是氢或烷基；R3、R4、R5和R6独立是氢、卤素、烷基，-OR9，其中R9是氢、烷基、羟基保护基团或环烷基烷基，-SR10，其中R10是氢或烷基，或-NR11R12，其中R11和R12独立是氢、烷基或氮保护基团，前提是R3、R4、R5和R6不同时是烷基；或R3和R4与它们键合的原子一起构成杂环基、杂芳基或环烷基；以及R14是氢、低级烷基或-OR15，其中R15是氢、低级烷基或羟基保护基团。
应该理解，本发明的范围不仅包括多种可能存在的异构体，还包括多种可能生成的异构体混合物。此外，本发明的范围还包括溶剂化物和式I化合物盐。
关于式I化合物优选R1是烷基。更优选R1选自甲基、乙基和异丙基。还更优选R1是甲基。
优选R2是氢。
优选R3、R4、R5和R6独立是氢、卤素、烷基或-OR9，其中R9是氢、烷基、羟基保护基团或环烷基烷基，或R3和R4与它们键合的原子一起构成杂环基、杂芳基或环烷基；优选R14是氢、甲基或羟基。更优选R14是氢。
在一个特别的实施方案中，R3、R4、R5和R6中至少一个是烷基、卤素或-OR9，其中R9如本文中所定义。优选R3、R4、R5和R6中至少一个是氯、溴、氟、甲氧基、乙氧基、甲基和羟基。或者，R3、R4、R5和R6中至少两个是氢。
特别优选的式I化合物包括苯基部分有下述取代基的化合物(a)R3是甲氧基，而R4、R5和R6是氢；(b)R3是甲基、R6是甲氧基，而R4和R5是氢；(c)R3是甲基、R6是氯，而R4和R5是氢；(d)R3是氯、R4是甲氧基，而R5和R6是氢；(e)R3是甲基、R4是氯，而R5和R6是氢；(f)R3是甲基、R4是甲氧基，而R5和R6是氢；(g)R4是氯，而R3、R5和R6是氢；(h)R4是甲氧基，而R3、R5和R6是氢；(i)R3是甲基、R6是溴，而R4和R5是氢；(j)R3是溴、R4是甲氧基，而R5和R6是氢；(k)R3是甲基、R4是溴，而R5和R6是氢；或(l)R4是溴，而R3、R5和R6是氢。
在另一个实施方案中，而R3和R4与它们键合的原子一起构成呋喃基、二氢呋喃基、吡咯基或苯基。优选R3和R4与它们键合的原子一起构成呋喃基或二氢呋喃基。其中R3和R4分别与它们键合的原子一起构成呋喃基或二氢呋喃基的下述式I化合物是特别优选的 和 另外，本文描述的优选基团组合应构成其它的优选实施方案。例如，在一组特别优选的实施方案中，R1是甲基，R2是氢，R3、R4、R5和R6中至少一个是烷基、卤素或-OR10，其中R10如本文中所定义。采用这种方式，可以制备本发明的多种优选化合物。
下表1列出一些代表性的式I化合物代表性的式I化合物表表1




采用下面展示和描述的说明性合成反应流程图中说明的多种方法，可以制备本发明的化合物。
制备这些化合物时使用的原料和试剂一般是从市场上购买的，例如从Aldrich Chemical Co.购买的，或是采用本技术领域技术人员已知的方法制备的，例如采用下述参考文献中提出的方法制备的《有机合成的Fieser and Fieser试剂(Fieser and Fieser′Reagents for Organic Synthesis)》；Wiley&SonsNew York，1991年，第1-15卷；《碳化合物的Rodd化学(Rodd′s Chemistry of CarbonCompounds)》，Elsevier Science Publishers，1989年，第1-15卷与补编，以及《有机反应(Organic Reactions)》，Wiley&SonsNew York，1991年，第1-40卷。下面合成反应流程图只是说明一些可以合成本发明化合物的方法，本技术领域的技术人员可以对这些合成反应流程作多种修改，并将被认为是参照本申请中公开内容进行的。
合成反应流程图中的原料和中间产物可以采用通常的技术进行分离，如果希望，还可以纯化，这些技术包括而不限于过滤、蒸馏、结晶、色谱法等。这样的材料可以用包括物理常数和光谱数据的通常手段表征。
除非另外特别指出，本文描述的反应通常在惰性气氛下、在常压与约-78℃至150℃的反应温度下(更优选约0-125℃、非常优选并且通常在室温(环境温度)，例如约20℃下)进行。
在一个实施方案中，使下式腈化合物
与乙二胺(即H2N-CH2-CH2-NH2)反应，生成咪唑啉-2-基甲基-取代的式I芳族化合物，这样制备式I化合物。
采用多种反应条件可以达到生成咪唑啉部分。在一个实施方案中，式II腈化合物溶于或悬浮于质子有机溶剂，例如醇(像无水乙醇)中，再加入酸，例如氯化氢气体。通常而言，在约0-5℃加酸。该反应混合物然后在低的温度下保持约10-48小时，优选约24小时，此后减压浓缩反应混合物。得到的残留物通常为固体，该残留物再溶于无水质子溶剂，例如甲醇中，再向该溶液加入乙二胺。通常而言，加入乙二胺的量稍高于约1当量，例如1.2当量。得到的反应混合物再加热至回流。反应时间随不同因素，例如每种试剂的浓度、这些试剂确切性质等而改变。然而，通常而言，反应混合物加热约10-48小时，优选约24小时，以得到式I的咪唑啉-2-基甲基-取代的芳基烷基磺酰胺。
或者，式II腈化合物、乙二胺和少量二硫化碳混合物经微波处理可以生成咪唑啉部分。例如，使用Smith creatorTM微波反应装置。通常而言，在这个实施方案中，乙二胺既用作溶剂又用作试剂。因此，一般使用过量的乙二胺，例如约10-50当量或更高。典型的微波温度是约100-250℃，优选约130-170℃，更优选约140℃。反应时间可以随多个因素，例如前面提到的那些因素而改变。然而，代表性的反应时间是约10-60分钟，优选约20-40分钟，更优选约30分钟。
使用多种原料可以容易制备式II腈化合物。在一个特别实施方案中，由下式相应苯甲醛与异氰化物反应可以合成式II腈化合物 将醛官能团转化成腈基团的合适异氰化物包括甲苯磺酰基甲基异氰化物(TosMIC)和本技术领域技术人员已知的其它异氰化物。一般而言，该反应包括在低的温度下将异氰化物加入碱中，所述碱例如是氢氧化物或醇盐，像叔丁醇钾。该反应温度一般保持在约-78℃至约-20℃，优选约-65℃至约-60℃。通常而言，使用过量的碱，通常为约2-5当量，优选2.5当量。碱与异氰化物的反应通常在惰性有机溶剂中进行，所述溶剂例如是醚，像乙二醇二甲醚。
异氰化物与碱反应后，将式III苯甲醛加到该反应混合物中，生成式II的腈化合物。这个反应步骤常常涉及在低的温度下搅拌反应混合物约1小时，所述温度通常为-60℃或-60℃以下，再加入质子溶剂，像甲醇。得到的混合物再加热回流约10-60分钟，优选约20分钟，再在室温下另外搅拌约10-20小时，通常为约16小时。
采用多种合成方法，其中包括下面流程I和实施例部分中指出的那些方法，可以很容易得到式III的苯甲醛。
流程图I如流程图I所示，从市场上获得的或用市售材料可以很容易得到的酯I-1，可使用活化的磺酰基化合物(例如烷基磺酰氯)进行磺酰基化，得到磺酰胺I-2。通常而言，这种磺酰基化反应涉及在室温或室温以下，将磺酰氯加到酯I-1在惰性溶剂(例如二氯甲烷)中的溶液里。
然后，用还原剂将磺酰胺I-2的酯基团还原成醇I-3。生成苯甲醇I-3的合适还原剂和反应条件是本技术领域技术人员熟知的。例如，一个实施方案涉及将二异丁基氢化铝(DIBAL)加到磺酰胺I-2在四氢呋喃(THF)中的0℃溶液里。
然后，氧化苯甲醇I-3得到式III的苯甲醛。生成式III苯甲醛的合适氧化剂和反应条件是本技术领域技术人员熟知的。例如，在室温下，可以在二氯甲烷中用氯代铬酸吡啶鎓(PCC)氧化苯甲醇I-3，得到式III的苯甲醛化合物。
制备式II腈化合物的其它方法包括在下面流程图II和实施例部分中指出的那些方法。
流程图II在这个实施方案中，在将硝基转化成磺酰胺基团之前引入腈基团。苯甲醇II-1是从市场上获得的或从市售的相应酯或羧酸经还原可以很容易合成得到的。这样的还原条件与上述流程图I还原式I-2磺酰胺酯基团的那些还原条件类似。然后，例如采用类似于上述流程图I氧化式I-3苯甲醇的那些氧化剂和反应条件氧化苯甲醇II-1。然后，采用类似于上述式III苯甲醛转化成式II腈化合物的那些条件，将式II-2苯甲醛转化成式II-3的苯甲腈。
再还原式II-3苯甲腈的硝基基团，得到式II-4的苯胺。还原芳族环上的硝基基团是本技术领域技术人员熟知的。例如，在催化剂存在下通过氢化作用可以还原式II-3苯甲腈的硝基基团。合适的氢化催化剂包括多种熟知的过渡金属催化剂，其中包括披钯炭催化剂。通常而言，在醇溶剂(例如甲醇或乙醇)中、在高的压力(例如约45psi)下进行氢化反应。使用还原剂(例如氯化亚锡(SnCl2))和本技术领域技术人员已知的其它硝基基团还原剂，也可以将硝基基团转化成氨基基团。然后，式II-4苯胺进行磺酰基化，得到式II腈化合物。磺酰基化反应的条件类似于上述流程图I将式I-1酯转化成式I-2磺酰胺的条件。
制备式II腈化合物的其它方法还包括在下面流程图III和实施例部分中指出的那些方法。
流程图III在这个实施方案中，式III-1硝基苯基化合物与乙腈衍生物反应可得到式III-2的硝基苄腈化合物。合适的乙腈衍生物包括苯基硫代乙腈、氯乙腈、硫甲基乙腈、苯氧基乙腈、苯基磺酰基乙腈、甲基磺酰基乙腈、二甲基二硫代氨基甲酰基乙腈和本技术领域技术人员已知的其它乙腈衍生物。例如参见Winiarski，《有机化学杂志(J.Org.Chem.)》，1980年，第45期，第1534页和Winiarski，《有机化学杂志》，1984年，第49期，第1494页，本文将其两文全文作为参考文献加以引用。通常而言，将式III-1硝基苯基化合物和乙腈衍生物的混合物加到碱(例如氢氧化物和醇盐)在相对极性的有机溶剂(例如二甲基亚砜(DMSO))中的悬浮液里。反应温度一般保持低于40℃，优选低于30℃。虽然反应时间可以随许多因素，其中包括浓度、反应温度、苯环取代基等而改变，但反应时间一般地是在室温下约30分钟至约5小时，优选约1小时。采用类似于流程图II描述的步骤将式III-2硝基苄腈化合物转化成式II腈化合物。
在另一个实施方案中，在三烷基铝(例如三甲基铝和三乙基铝)存在下，通过下式酯化合物与乙二胺反应可以制备式I化合物 例如参见Gunter，《有机化学杂志》，1981年，第46期，第2824页，本文将其全文作为参考文献加以引用。
可以采用多种方法制备式IV酯化合物。在一个特别的实施方案中，采用在流程图IV中指出与实施例部分详细讨论的方法制备式IV酯化合物。
流程图IV-2因此，在常规芳族化合物硝化条件下使酯IV-1硝化可得到式IV-2硝基-酯化合物。然后，采用类似于上述制备式IV酯化合物的那些条件还原硝基基团和磺酰基化。
可以使上述任何合适中间产物中的氨基和磺酰氨基团烷基化，得到相应的式I化合物，其中R2是烷基。可以在约0-25℃、通常为约10-150℃、优选约20-60℃进行这样一种烷基化反应。虽然烷基化反应时间可随前面讨论的各种因素而改变，但烷基化反应时间一般是约1-24小时。
通常而言，在碱存在下，在适当惰性有机溶剂(例如乙腈、甲基亚砜(DMSO)、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)、苯、甲苯、任何的合适溶剂混合物等，优选乙腈或DMSO)中进行烷基化反应。烷基化反应合适的碱是本技术领域技术人员熟知的，其中包括碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、2，4，6-三甲基吡啶、三乙胺、N，N-二异丙基乙胺和氢化钠等。优选该碱是碳酸钠、三乙胺或N，N-二异丙基乙胺。
本发明的化合物具有选择性的α1A-或α1L-肾上腺素能活性，并因此可用于治疗各种病症，例如尿失禁、鼻充血、性功能障碍，像射精障碍和阴茎异常勃起；CNS病症，例如抑郁症、焦虑、痴呆、衰老、阿尔茨海默氏病、注意力和认知缺陷，以及进食障碍，例如肥胖病、贪食和厌食。
尿失禁(UI)是一种定义为无意识流出尿的病情，其程度达到需要人们对病人进行卫生与社会方面的关心。膀胱内的压力超过尿道括约肌的保持压力(尿道内压力)时，就会出现无意识流出尿。依据症状、病征和病情，将尿失禁分为四种主要类型压迫性、冲动性、溢流和功能性尿失禁。
压迫性尿失禁(SUI)是在咳嗽、打喷嚏、笑或其它体力活动时无意识流出尿。目前治疗SUI的方法包括物理疗法和外科手术法。药物治疗限于使用非选择性的-肾上腺素能激动剂，像苯基丙醇胺和甲氧胺福林。使用肾上腺素能激动剂治疗SUI的合理性是以有充足去甲肾上腺素能输入到尿道平滑肌中的生理学数据为基础的。
冲动性尿失禁(逼尿肌不稳定性)是与要排泄的强冲动性相关的无意识流出尿。这类尿失禁是逼尿肌活动过度或超敏感的结果。有逼尿肌活动过度的病人在膀胱充满时发生不适当的逼尿肌收缩和膀胱内压增加。因逼尿肌超敏感(逼尿肌反射亢进)造成的逼尿肌不稳定性向向与神经障碍相关。
溢流尿失禁是因逼尿肌虚弱或因膀胱充满时逼尿肌没有传达适当信号(感觉的)而造成的无意识流出尿。溢流尿失禁发作的特征是频繁或连续尿淋漓和未完全或不成功的排尿。
与上述尿失禁类型不同的是，功能性尿失禁没有用膀胱或尿道生理功能紊乱进行定义。这类尿失禁包括由如活动能力降低、药物治疗(例如利尿剂、毒蕈碱性剂或α-1肾上腺素能受体拮抗剂)之类的这样因素，或例如抑郁或认知机能障碍之类的精神病学问题造成的无意识流出尿。
本发明的化合物还特别用于治疗与变态反应、感冒和其它鼻病症相关的鼻充血，以及粘膜充血后遗症(例如窦炎和中耳炎)，没有不希望的副作用或其副作用很少。
例如在Goodman & Gilman′s，《治疗学的药理学基础(The PharmacologicalBasis of Therapeutics)》，第9版，McGraw-Hill，New York，1996年，第26章第601-616页；和Coleman，R.A.《药理学评论(Pharmacological Reviews)》，1994年，第46期，第205-229页中描述过这些和其它治疗应用。
采用荧光染料法测定细胞内钙浓度，评价标准和新化合物的效能和相对固有活性(相对于去甲肾上腺素或脱羟肾上腺素)，这样测定活体外潜在α1A/L活性的活性。
接着，在麻醉的雌性兔中在体内评价标准和新化合物，它们或者刺激了表达α1A-肾上腺素能受体(克隆13)的CHO-K1细胞，以评定相对于舒张压作用的尿道活性。采用测量舒张压的遥测技术和测量尿道压力的应变规转导器(strain-gagetransducer)，用仪器测量了有知觉的雌兔，从而评价了对麻醉雌性兔具有所要求活性的化合物。
本发明的另一个方面是提供药物组合物，它含有如前面定义的化合物和药学可接受的载体。本发明的药物组合物还可以含有其它治疗和/或预防的活性组分。
一般而言，可以通过起类似效用制剂的任何接受用药方式，服用治疗有效量的本发明化合物。合适的剂量范围通常为每天1-500mg，优选每天1-100mg，非常优选每天1-30mg，这取决于许多因素，例如待治疗疾病严重程度、受治疗者的年龄和相对健康状况，使用化合物的效能、用药途径和方式、涉及的适应症，还包括医师的偏爱和经验。一个治疗这类疾病的本技术领域普通技术人员，无须过多实验而是依靠个人知识和本申请公开的内容，便能为一定疾病确定本发明化合物的治疗有效量。
一般地讲，以包括适合于口服(其中包括口腔和舌下服用)、直肠、鼻、局部、肺、阴道或肠胃外(其中包括肌内、动脉内、胸内、皮下和静脉内)用药的药物制剂，或以适合于吸入或吹入法用药方式服用本发明化合物。优选用药方式一般是采用通常的日剂量方案的口服方式，这种方案可以根据患者病情严重程度进行调整。
本发明的一种或多种化合物与一种或多种通常的添加剂、载体或稀释剂一起可以放到药物组合物和单位剂型中。药物组合物和单位剂型可以按照通常比例由通常的组分组成，有或没有另外的活性化合物或成分，而单位剂型可以含有任何适当有效量的活性成分，其量与打算每日待用剂量范围相当。口服时，药物组合物可以固体剂型使用，例如片剂或填充胶囊、半固体剂、散剂、缓释制剂，或以液体剂型使用，例如溶液、混悬剂、乳剂、酏剂或填充胶囊；或直肠或阴道用药的栓剂；或肠胃外用药的无菌注射液。因此，合适的代表性单位剂型中每片含有约1mg活性成分，或更宽地约0.01-100mg活性成分。
可以将本发明的化合物配制成各种各样的口服剂型。药物组合物和剂型可以含有一种或多种本发明的化合物或其药学可接受的盐作为活性组分。药学可接受的载体可以是固体或液体。固体剂型制剂包括散剂、片剂、丸剂、胶囊、扁囊剂、栓剂和可分散颗粒剂。固体载体可以是一种或多种物质，它们也可以作为稀释剂、调味剂、增溶剂、润滑剂、悬浮剂、粘合剂、防腐剂、片剂崩解剂或成胶囊材料。如果为散剂时，这种载体一般是细粒固体，它与细粒活性组分混合。如果为片剂时，活性组分一般与具有必要粘合能力的载体以适当比例混合，并且压制成所需的形状和大小。散剂和片剂优选含有约1-70％活性化合物。合适的载体包括而不限于碳酸镁、硬脂酸镁、滑石、糖、乳糖、果胶、糊精、淀粉、明胶、西黄蓍胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、低熔点蜡、可可脂等。术语“制剂”也包括活性化合物与成胶囊材料作为载体的制剂，提供一种用与其组合的载体包裹活性组分的胶囊，其中有或没有载体。类似地，包括扁囊剂和糖锭。片剂、散剂、胶囊、丸剂、扁囊剂和糖锭可以是适合口服的固体剂型。
其它适合口服的剂型包括液体形式的制剂，其中包括乳剂、糖浆剂、酏剂、水溶液、含水混悬剂，或固体形式的制剂，它们在使用前很快转化成液体形式的制剂。可以在溶液(例如丙二醇水溶液)中制备乳剂，或者乳剂中可以含有乳化剂，例如像卵磷脂、脱水山梨糖醇单油酸酯或阿拉伯胶。将活性组分溶于水，再加入适当的着色剂、调味剂、稳定剂和增稠剂可以制得水溶液。将细粒活性组分与粘性物质一起分散在水中可以制得含水混悬剂，所述粘性物质例如是天然或合成的树胶、树脂、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和其它熟知的悬浮剂。液体形式的制剂包括溶液、混悬剂和乳剂，除活性组分外，它们还可以含有着色剂、调味剂、稳定剂、缓冲剂、人工和天然甜味剂、分散剂、增稠剂、增溶剂等。
本发明的化合物可以配制成肠胃外用药制剂(例如采用注射，像大剂量(bolus)注射或连续输注)，可以是分装于安瓿、预填充注射器、小体积输注的单位剂型，或加有防腐剂的多剂量容器。这些组合物可以是在含油或含水载体中的混悬剂、溶液或乳剂，所述载体为例如聚乙二醇水溶液。油或非水载体、稀释剂、溶剂或载体的实例包括丙二醇、聚乙二醇、植物油(例如橄榄油)，可注射有机酯(例如油酸乙酯)，还可以含有配制剂，例如防腐剂、润湿剂、乳化剂或悬浮剂，稳定剂和/或分散剂。或者，活性成分可以是采用无菌分离无菌固体或溶液冷冻干燥得到的粉末，在使用前，用适当的载体(例如无菌的无热原水)将该粉末复制。
本发明的化合物可以配制成表皮局部用药制剂，如软膏、霜剂或洗液，或皮肤贴剂。软膏和霜剂例如可以是水基的，也可以是油基的，其中可以加入合适的增稠剂和/或胶凝剂。洗液可以配成水基的或配成油基的，一般它还含有一种或多种乳化剂、稳定剂、分散剂、悬浮剂、增稠剂或着色剂。适合于口腔局部用药的制剂包括糖锭，它在调味基料中含有活性剂，调味基料通常是蔗糖和阿拉伯胶或西黄蓍胶；锭剂，它在惰性基料中含有活性成分，惰性基料是例如明胶和甘油或蔗糖和阿拉伯胶；以及漱口药，它在适当液体载体中含有活性成分。
本发明的化合物可以配制成栓剂用药。首先熔化低熔点蜡，例如脂肪酸甘油酯或可可脂混合物，再采用例如搅拌将活性组分均匀地分散在其中。熔化的均匀混合物再倒入适当尺寸的模具里，任其冷却与固化。
本发明的化合物可以配制成阴道用药制剂。除了活性组分外，还含有本技术领域技术人员已知的载体的阴道栓剂、卫生栓、霜剂、凝胶剂、糊剂、泡沫剂或喷雾剂都是适合的剂型。
本发明的化合物可以配制成鼻用药制剂。可采用通常的方法，例如滴管、吸管或喷雾，将溶液或混悬剂直接应用于鼻腔。这些制剂可以是单或多剂型。在滴管或吸管的情况下，病人使用适当预定体积的溶液或混悬液就可达到这一目的。在喷雾的情况下，例如使用计量雾化喷雾泵就可达到这一目的。
本发明的化合物可以配制成气溶胶用药制剂，对于呼吸道尤其如此，其中还包括鼻内用药制剂。用于此目的时，化合物的粒度一般应非常小，例如约5微米或5微米以下。采用本领域中已知的方法，例如采用微粉化方法可以得到这样的粒度。以压力包装的形式提供活性组分，其中含有适当的抛射剂，如氯氟化碳(CFC)，像二氯二氟甲烷、三氯一氟甲烷或二氯四氟乙烷，或二氧化碳或其它合适的气体。这种气溶胶通常还含有表面活性剂，例如卵磷脂。药物剂量可用计量阀控制。或者，可以提供干粉状的活性组分，例如这种化合物在适当粉状基料中的粉末混合物，所述粉状基料例如是乳糖、淀粉、淀粉衍生物，像羟丙基甲基纤维素和聚乙烯基吡咯烷(PVP)。所述粉末载体在鼻腔中形成凝胶。该粉末组合物可以是单位剂型，例如明胶或发泡包装的胶囊或药筒，借助吸入器可以实现这些包装中的粉末的给药。
如果需要，可以对这些制剂包肠衣，从而使活性组分缓释或控制释放。例如，本发明的化合物可以配制在经皮或皮下输药系统中。当需要该化合物缓释并且病人对治疗方案的依从性至关紧要时，这些输药系统是有利的。经皮输药系统中的化合物经常连接到可与皮肤粘合的固体载体上。本发明的化合物也可以与渗透增强剂合用，所述渗透增强剂是例如Azone(1-十二烷基氮杂环庚-2-酮)。采用外科手术或注射将缓释输药系统插入皮下层。皮下植入物将化合物包裹于脂溶性膜中，例如硅橡胶或生物可降解聚合物，像polyactic acid。
优选的药物制剂是单位剂型。在这样的剂型中，制剂被细分成含有适当量活性组分的单位剂量。单位剂型可以是包装的制剂，所述包装中含有不同量的制剂，例如包装于管制瓶和安瓿中的片剂、胶囊和散剂。另外，单位剂型可以是胶囊、片剂、扁囊剂或锭剂本身，或者它可以是一定数目的这些包装剂型。
在Remington《药剂学科学与实践(The Science and Practice of Pharmacy)》1995年，E.W.Martin编辑，Mack Publishing Company，第19版，Easton，Pennsylvania中描述了其它合适药物载体及制剂。实施例5描述了含有本发明化合物的代表性药物制剂。
实施例实施例1这个实施例说明了采用下面绘出的合成流程图制备式I化合物的方法。
步骤1 向3-羟基-4-硝基-苯甲酸甲酯(50.0克，253.6毫摩尔)的丙酮(1升)溶液添加碳酸钾(105.0克，759.7毫摩尔)和烯丙基溴(44.0mL，508.4毫摩尔)。反应化合物加热回流一夜，再过滤除去不溶物。滤液减压浓缩得到3-烯丙氧基-4-硝基-苯甲酸甲酯(59.4克，98.8％)，固体。1H NMR(CDCl3)δ3.96(s，3H)，4.75(dt，2H，J＝5.0Hz，1.6Hz)，5.36(ddt，1H，J＝10.6Hz，1.4Hz，1.4Hz)，5.50(ddt，1H，J＝17.2Hz，1.6Hz，1.6Hz)，6.05(ddt，1H，J＝17.3Hz，10.6Hz，5.0Hz)，7.69(dd，1H，J＝8.33Hz，1.58Hz)，7.75(d，1H，J＝1.55Hz)，7.83(d，1H，J＝8.34Hz)。
步骤2 3-烯丙氧基-4-硝基-苯甲酸甲酯(58.1克，245.0毫摩尔)在185-195℃加热19小时，然后冷却到室温。该混合物采用硅胶柱快速层析纯化，用8％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱，得到2-烯丙基-3-羟基-4-硝基-苯甲酸甲酯(35.2克，60.6％)，黄色油状。1H NMR(CDCl3)δ3.79(dt，2H，J＝6.3Hz，1.5Hz)，3.93(s，3H)，5.03-5.10(m，2H)，5.97(ddt，1H，J＝16.8Hz，10.5Hz，6.2Hz)，7.35(d，1H，J＝8.9Hz)，8.04(d，1H，J＝8.9Hz)，11.07(s，1H)。
步骤3 在-78℃，向2-烯丙基-3-羟基-4-硝基-苯甲酸甲酯(6.11克，25.6毫摩尔)在二氯甲烷(100毫升)和甲醇(10毫升)中的溶液里鼓臭氧40分钟。在-70℃再搅拌另20分钟后，使氮气流通过该反应混合物。在-78℃加入甲硫醚(5毫升，68.1毫摩尔)。使其反应溶液逐渐升温到室温达一夜。再使反应混合物在二氯甲烷与水之间进行分配。含水层再用二氯甲烷提取两次。有机提取物用盐水洗涤、干燥(无水硫酸钠)，再减压浓缩，得到2-羟基-7-硝基-2，3-二氢-苯并呋喃-4-甲酸甲酯(6.0克)，黄色固体状。1H NMR(CDCl3)δ3.51-3.74(m，2H)，3.96(s，3H)，6.43(dd，1H，J＝6.4Hz，2.6Hz)，7.63(d，1H，J＝8.8)，8.01(d，1H，J＝8.9Hz)。
步骤4 上述制备的2-羟基-7-硝基-2，3-二氢-苯并呋喃-4-甲酸甲酯在磷酸(60毫升)中在100℃加热1小时。该反应混合物倒入冰水中，水溶液用乙酸乙酯提取。有机提取物用盐水洗涤、干燥(无水硫酸钠)，再减压浓缩。残留物采用硅胶柱快速层析纯化，用15％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱，得到7-硝基-苯并呋喃-4-甲酸甲酯(2.3克，40％)，固体状。1H(CDCl3)δ4.04(s，3H)，7.54(d，1H，J＝2.0Hz)，7.95(d，1H，J＝1.9Hz)，8.07(d，1H，J＝8.5Hz)，8.17(d，1H，J＝8.5Hz)。
步骤5
向7-硝基-苯并呋喃-4-甲酸甲酯(4.82克，21.8毫摩尔)在乙酸乙酯(80毫升)和乙醇(80毫升)中的悬浮液里添加氯化锡(II)二水合物(15.0克，66.5毫摩尔)。该反应混合物在室温下搅拌四天，然后在乙酸乙酯与饱和碳酸钾水溶液之间进行分配。有机提取物用盐水洗涤、干燥(无水硫酸钠)，再减压浓缩。残留物采用硅胶柱快速层析纯化，用30％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱，得到7-氨基-苯并呋喃-4-甲酸甲酯(3.67克，88％)。1H NMR(CDCl3)δ3.92(s，3H)，6.60(d，1H，J＝8.2Hz)，7.34(d，1H，J＝2.1Hz)，7.67(d，1H，J＝2.1Hz)，7.84(d，1H，J＝8.2Hz)。
步骤6 向7-氨基-苯并呋喃-4-甲酸甲酯(6.14克，32.1毫摩尔)和吡啶(13.69克，173毫摩尔)在二氯甲烷(100毫升)中的溶液加入甲烷磺酰氯(2.8毫升，36.2毫摩尔)。该反应混合物在室温与氮气下搅拌72小时。减压下除去溶剂，残留物在二氯甲烷与1N盐酸之间进行分配。有机提取物进行干燥(无水硫酸钠)，再浓缩。残留物采用硅胶柱快速层析纯化，用20-30％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱，得到7-甲烷磺酰基-氨基-苯并呋喃-4-基甲酸甲酯(7.73克，89％)，固体。1H NMR(CDCl3)δ3.15(s，3H)，3.98(s，3H)，7.43(d，1H，J＝2.2Hz)，7.50(d，1H，J＝8.4Hz)，7.74(d，1H，J＝2.1Hz)，8.00(d，1H，J＝8.3Hz)。
步骤7 在0℃与氮气下，向7-甲烷磺酰基-氨基-苯并呋喃-4-基甲酸甲酯(6.42克，23.8毫摩尔)在无水四氢呋喃(155毫升)中的溶液缓慢添加二异丁基氢化铝溶液(1.5M甲苯溶液，80毫升，120毫摩尔)。去除冰浴，该反应混合物在室温下搅拌3小时。在0℃缓慢添加甲醇(30毫升)。该反应混合物在乙酸乙酯与0.5N盐酸之间进行分配。有机提取物用盐水洗涤，干燥(无水硫酸钠)，再减压浓缩。残留物采用硅胶柱快速层析纯化，用50-80％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱，得到N-(4-羟基甲基-苯并呋喃-7-基)-甲磺酰胺(5.64克，98％)，固体。1H NMR(DMSO-d6)δ3.07(s，3H)，4.73(d，2H，J＝5.70Hz)，5.30(t，1H，J＝5.7Hz)，7.10(d，1H，J＝2.2Hz)，7.21(s，2H)，8.05(d，1H，J＝2.2Hz)，9.78(s，1H)。M-H 240。
步骤8 将氯代铬酸吡啶鎓(7.55克，35.0毫摩尔)加到N-(4-羟基甲基-苯并呋喃-7-基)-甲磺酰胺(5.69克，23.3毫摩尔)在二氯甲烷(350毫升)中的溶液里。该反应混合物在室温下搅拌16小时，然后在二氯甲烷与水之间进行分配。有机提取物进行干燥(无水硫酸钠)，再减压浓缩。其残留物采用硅胶柱快速层析纯化，用50％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱，得到N-(4-甲酰基-苯并呋喃-7-基)-甲磺酰胺(4.8克，86％)，固体。1H NMR(DMSO-d6)δ3.26(s，3H)，7.48(d，1H，J＝8.20Hz)，7.51(d，1H，J＝2.10Hz)，7.88(d，1H，J＝8.20Hz)，8.29(d，1H，J＝2.1Hz)，10.12(s，1H)，10.63(s，1H)。M-H238。
步骤9 在氮气与-65℃下，将甲苯磺酰基甲基异氰化物(1.8克，9.22毫摩尔)在无水乙二醇二甲醚(60毫升)中的溶液滴加到叔丁醇钾(2.81克，25.0毫摩尔)在无水乙二醇二甲醚(60毫升)中的搅拌悬浮液里。在-65℃搅拌15分钟后，滴加N-(4-甲酰基-苯并呋喃-7-基)-甲磺酰胺(2.0克，8.36毫摩尔)在无水乙二醇二甲醚(60毫升)中的溶液，并且该反应温度保持在低于-60℃。再搅拌另一小时后加入甲醇(30毫升)。该反应混合物加热回流20分钟，然后在室温下搅拌16小时。得到的溶液在乙酸乙酯与2％醋酸水溶液之间进行分配。有机提取物用盐水洗涤、干燥(无水硫酸钠)，再减压浓缩。残留物采用硅胶柱快速层析纯化，用40-50％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱，得到N-(4-氰基甲基-苯并呋喃-7-基)-甲磺酰胺(1.31克，62％)，固体。1H NMR(DMSO-d6)δ3.11(s，3H)，4.28(s，2H)，7.17(d，1H，J＝2.2Hz)，7.24-7.30(m，2H)8.15(d，1H，J＝2.2Hz)，9.23(s，1H)。M-H 249。
步骤10 方法A向N-(4-氰基甲基-苯并呋喃-7-基)-甲磺酰胺(0.3克，12.0毫摩尔)在无水乙醇(20毫升)中的冷(0℃)悬浮液里鼓氯化氢气体15分钟。该反应混合物在冰箱中保存24小时，再在减压下除去溶剂。固体残留物再溶于无水甲醇(10毫升)中，然后添加乙二胺(0.085毫升，1.27毫摩尔)。该反应混合物加热回流24小时，再在减压下除去溶剂。得到的残留物采用硅胶柱快速层析纯化，用8％甲醇的二氯甲烷溶液洗脱，其溶液含有0.1％浓氢氧化铵，得到N-[4-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基甲基)-苯并呋喃-7-基]-甲磺酰胺(0.28克，79％)，固体。1H NMR HCl盐(DMSO-d6)δ3.11(s，3H)，3.83(s，4H)，4.16(s，2H)，7.24(m，2H)，7.38(d，1H，J＝2.2Hz)，8.14(d，1H，J＝2.2Hz)。
M+H 294。
方法B N-(4-氰基甲基-苯并呋喃-7-基)-甲磺酰胺(1.0克，4.0毫摩尔)、乙二胺(8毫升，119.7毫摩尔)和二硫化碳(一滴)的混合物用Smith creatorTM在140℃微波处理30分钟。该反应混合物转移到大烧杯(1升)中，反应容器用甲醇(5毫升)冲洗。向该反应混合物中加入乙醚(600毫升)，不溶物沉于容器底部。倾析除去醚溶液。该残留物采用硅胶柱快速层析纯化，用8％甲醇的二氯甲烷溶液洗脱，该溶液含有0.1％浓氢氧化铵，得到N-[4-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基甲基)-苯并呋喃-7-基]-甲磺酰胺(1.1克，85％)，固体。
步骤11
在甲醇(5毫升)中，N-[4-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基甲基)-苯并呋喃-7-基]-甲磺酰胺(44毫克，0.13毫摩尔)和10％Pd-C(一撮)的混合物，在用充氢气球供应的氢气下在室温搅拌17天。用硅藻土过滤除去催化剂。滤液再减压浓缩。残留物采用硅胶柱快速层析纯化，用10-12％甲醇的二氯甲烷溶液洗脱，该溶液含有0.1％浓氢氧化铵，得到N-[4-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基甲基)-2，3-二氢-苯并呋喃-7-基]-甲磺酰胺，固体，它再用制备RPHPLC(YMC Combiprep ODS-A柱，10-90％乙腈水(0.1％TFA))纯化。M+H 296。
与上述类似地合成了下述代表性化合物。根据实施例1的步骤制备的另外化合物示于表1中。
实施例2这个实施例说明了采用下面绘出的合成流程图制备式I化合物的方法。
步骤1 在-50℃，向发烟硝酸(18.7毫升，0.40摩尔)和浓硫酸(2.53毫升，47.5毫摩尔)的搅拌混合物滴加3-羟基-o-甲苯甲酸(5.0克，32.9毫摩尔)，同时保持反应温度在-50℃。在5分钟后，该反应混合物倒入碎冰(200克)，再用乙酸乙酯(400毫升)提取。乙酸乙酯层用水洗涤，干燥(无水硫酸镁)，过滤与浓缩，得到粗产物，它是所希望的单硝化产物和不需要的双硝化产物的1∶1混合物。该粗混合物再溶于丙酮(170毫升)中。向得到的溶液添加碳酸钾(20.9克，151.0毫摩尔)和硫酸二甲酯(10.7毫升，113.2毫摩尔)。该反应混合物回流一小时，再浓缩。得到的橙色残留物用水洗涤，空气干燥，再进行硅胶柱快速层析纯化，用10％乙酸乙酯/己烷洗脱。产物馏分再减压浓缩得到3-甲氧基-2-甲基-4-硝基-苯甲酸甲酯(1.88克，25％)，固体。1H NMR(CDCl3)δ2.55(s，3H)，3.91(s，3H)，3.94(s，3H)，7.61(d，1H，J＝8.5Hz)，7.68(d，1H，J＝8.6Hz)。
步骤2 如实施例1步骤7的同样方法。
1H NMR(CDCl3)δ1.77(t，1H)，2.30(s，3H)，3.89(s，3H)，4.75(d，2H，J＝Hz)，7.33(d，1H，J＝8.3Hz)，7.70(d，1H，J＝8.5Hz)。
步骤3 如实施例1步骤8的同样方法。
1H NMR(CDCl3)δ2.67(s，3H)，3.93(s，3H)，7.70(s，2H)，10.34(s，1H)。
步骤4 如实施例1步骤9的同样方法。
1H NMR(CDCl3)δ2.35(s，3H)，3.74(s，2H)，3.91(s，3H)，7.29(d，1H，J＝8.4Hz)，7.70(d，1H，J＝8.4Hz)。
步骤5 向(3-甲氧基-2-甲基-4-硝基)-苯基)-乙腈(1.03克，5.0毫摩尔)在乙醇(100毫升)中的溶液加少量的10％披钯炭催化剂，该混合物用Parr氢化器在45psi下氢化3.5小时。该反应混合物用硅藻土过滤，再在减压下浓缩，得到(4-氨基-3-甲氧基-2-甲基-苯基)-乙腈(0.912克，100％)，固体。1H NMR(CDCl3)δ2.25(s，3H)，3.56(s，2H)，3.72(s，3H)，3.85(宽，2H)，6.60(d，1H，J＝8.1Hz)，6.90(d，1H，J＝8.1Hz)。
步骤6 如实施例1步骤6的同样方法。
1H NMR(CDCl3)δ2.31(s，3H)，3.06(s，3H)，3.64(s，2H)，3.76(s，3H)，6.98(宽，1H)，7.13(d，1H，J＝8.4Hz)，7.42(d，1H，J＝8.4Hz)。
步骤7 如实施例1步骤10的同样方法。
1H NMR HCl盐(DMSO-d6)δ2.19(s，3H)，3.07(s，3H)，3.69(s，3H)，3.82(s，4H)，3.90(s，2H)，7.08(d，1H，J＝8.4Hz)，7.24(d，1H，J＝8.4Hz)，9.11(s，1H)，10.24(s，2H)。M+H 298。
根据前面所示的方法，合成了下述代表性化合物。
通过BBr3分解上表第2个和第6个化合物的相应甲氧基化合物，合成出所述的化合物，如下
在-78℃，向N-[4-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基甲基)-3-甲氧基-苯基]-甲磺酰胺(0.2克，0.71毫摩尔)在无水二氯甲烷(5毫升)中的悬浮液添加三溴化硼(1M二氯甲烷溶液，1.24克，4.95毫摩尔)。该反应混合物储存在冷冻箱中两天，然后冷却到-78℃，再用甲醇(10毫升)淬灭。得到的混合物在减压下浓缩，残留物进行反相HPLC纯化。RPHPLC(YMC Combiprep ODS-A柱，10-90％乙腈∶水(0.1％TFA))。得到N-[4-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基甲基)-3-羟基-苯基]-甲磺酰胺，为三氟乙酸盐(58毫克，21.5％)。
1H NMR TFA盐(DMSO-d6)，δ2.96(s，3H)，3.76(s，2H)，3.84(s，4H)，6.76(dd，1H，J＝1.85，8.08)，8.78(s，1H)，10.05(s，1H)，10.11(s，1H)。M+H270。
实施例3这个实施例说明了采用下面绘出的合成流程图制备式I化合物的方法。
步骤1 在0℃，向(3-氯-苯基)乙酸甲酯(5.0克，27.1毫摩尔，从市场上获得)在浓硫酸(7.5毫升，140.7毫摩尔)的溶液滴加硝酸(2.52克，70％，28.0毫摩尔)。在0℃搅拌两小时后，该反应混合物倒入冰水中，再提取到二氯甲烷中。有机提取物用盐水洗涤、干燥(无水硫酸钠)，过滤，再减压浓缩。残留物采用硅胶柱快速层析纯化，用6％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱，得到(3-氯-4-硝基-苯基)乙酸甲酯(2.1克，33％)，油状，和(5-氯-2-硝基-苯基)乙酸甲酯(3.2克，51％)，油状。1HNMR(CDCl3)δ3.69(s，2H)，3.74(s，3H)，7.33(dd，1H，J＝8.4Hz，1.9Hz)，7.50(d，1H，J＝1.8Hz)，7.87(d，1H，J＝8.4Hz.)。
步骤2 如实施例1步骤5的同样方法。
1H NMR(CDCl3)δ3.49(s，2H)，3.69(s，3H)，6.72(d，1H，J＝8.2Hz)，6.98(dd，1H，J＝8.2Hz，2.0Hz)，7.18(d，1H，J＝2.0Hz)。
步骤3 如实施例1步骤6的同样方法。
1H NMR(CDCl3)δ3.01(s，3H)，3.60(s，2H)，3.72(s，3H)，6.78(b，1H)，7.22(dd，1H，J＝8.4Hz，1.6Hz)，7.38(d，1H，J＝1.6Hz)，7.61(d，1H，J＝8.4Hz)。
步骤4 在0℃与氮气下，向三甲基铝(2.0M甲苯溶液，7.4毫升，5.87毫摩尔)甲苯(30毫升)溶液添加乙二胺(0.85毫升，12.7毫摩尔)。在室温下搅拌1小时后，再加入(3-氯-4-甲烷磺酰基-氨基苯基)乙酸甲酯(0.7克，2.52毫摩尔)，然后，该反应混合物加热回流3天。这种反应不完全，再加入更多的三甲基铝(8毫升，16毫摩尔)，继续加热一天。在减压下蒸去溶剂后，残留物与甲醇一起研磨，用硅藻土过滤除去不溶物。滤液在减压下浓缩，残留物采用硅胶柱快速层析纯化，用8％甲醇的二氯甲烷溶液洗脱，该溶液含有0.1％浓氢氧化铵，得到N-[2-氯-4-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基甲基)-苯基]-甲磺酰胺(0.31克，43％)，固体，它可以在甲醇中重结晶。1H NMR HCl盐(DMSO-d6)δ2.70(s，3H)，3.56(s，2H)，3.67(s，4H)，7.00(dd，1H，J＝8.4Hz，2.2Hz)，7.23(d，1H，J＝2.2Hz)，7.27(d，1H，J＝8.4Hz).
实施例4
这个实施例说明了采用下面绘出的合成流程图制备式I化合物的方法。
步骤1 向粉状氢氧化钠(5.76克，144.0毫摩尔)在无水二甲基亚砜(14毫升)中的悬浮液添加在无水二甲基亚砜(14毫升)中的4-甲基-2-硝基-苯甲醚(2.0毫升，14.4毫摩尔)和苯硫基乙腈(1.88毫升，14.4毫摩尔)混合物。该反应混合物保持在30℃下。在室温下搅拌一小时后，该反应混合物倒入冰水(400毫升)和6N盐酸(40毫升)中。该混合物用二氯甲烷提取。有机层用水洗涤、干燥(无水硫酸镁)，过滤，再减压浓缩。得到的固体用少量己烷和少量乙酸乙酯洗涤，得到(5-甲氧基-2-甲基-4-硝基-苯基)乙腈(2.40克，81％)，固体。1H NMR(CDCl3)δ2.32(s，3H)，3.73(s，2H)，3.99(s，3H)，7.15(s，1H)，7.73(s，1H)。
步骤2 如实施例2步骤5的同样方法。
1H NMR(CDCl3)δ2.19(s，3H)，3.57(s，2H)，3.78(宽，2H)，3.85(s，3H)，6.55(s，1H)，6.74(s，1H)。
步骤3
如实施例1步骤6的同样方法。
1H NMR(CDCl3)δ2.32(s，3H)，3.73(s，2H)，3.99(s，3H)，7.15(s，1H)，7.73(s，1H)。
步骤4 如实施例1步骤10的同样方法。
1H NMR HCl盐(DMSO-d6)δ2.20(s，3H)，2.95(s，3H)，3.82(s，3H)，3.83(s，4H)，3.87(s，2H)，7.10(s，1H)，7.13(s，1H)，8.88(s，1H)，10.19(s，2H)。M+H 298。
采用上述实施例4的方法也可以合成下述代表性的化合物。根据实施例4的方法制备的另外化合物示于表1中。

实施例5这个实施例说明式I化合物的各种制剂。
I.口服组合物
混合这些组分，并分装到多个胶囊中，每胶囊装约100毫克，一个胶囊大约为总日剂量。
II.口服组合物
这些组分混合后，用例如甲醇之类的溶剂制粒。然后干燥该制剂，再使用适当压片机压制成片剂(每片含有约20毫克活性化合物)。
III.口服组合物
这些组分混合形成一种口服混悬剂。
IV.肠胃外用药制剂
将活性组分溶于一部分注射用水中。然后加入足够量的氯化钠，同时进行搅拌，以使溶液达到等渗。用余下的注射用水补足溶液的重量，再通过0.2微米膜过滤器进行过滤，再在无菌条件下包装。
V.栓剂
在蒸汽浴上将这些组分熔化并混合，然后倒入模具，它可装2.5克总重量。
VI.局部用药的制剂
将除水外的所有其他组分混合，再加热到约60℃，同时搅拌。然后加入足够量的约60℃水，同时剧烈搅拌，以便使这些组分乳化，然后加水适量至约100克。
VII.鼻喷雾制剂将几种含有约0.025-0.5％活性化合物的含水悬浮液制成鼻喷雾制剂。这些制剂任选地含有非活性组分，例如像微晶纤维素、羧甲基纤维素钠、葡萄糖等。可以加盐酸调节pH。鼻喷雾制剂以通过鼻喷雾计量泵输药，典型地每次操作输送约50-100微升制剂。典型的用法是每4-12小时喷2-4次。
实施例6这个实施例说明可以用于测定式I化合物的α1A/L激动剂活性的功能性试验。
采用荧光染料法测定细胞内钙浓度研究本发明化合物在活体外的活性。
含有Fluo-3的细胞的制备使用荧光成像读板器(FLIPR)缓冲液(Hank′s缓冲盐溶液(HBSS)，2毫摩尔CaCl2，10毫摩尔HEPES，2.5毫摩尔丙磺舒，100微摩尔抗坏血酸)，洗涤表达α1A肾上腺素能受体(克隆13)的中国仓鼠卵巢细胞CHO-K1，洗涤4次，最后体积为150微升/孔。向含有细胞的各孔中加入8微摩尔Fluo-3 AM(MolecularProbes，Eugene，OR)，50微升/孔，最后浓度2微摩尔Fluo-3 AM。这些细胞然后在37℃培养60分钟。接着加入染料，细胞用FLIPR缓冲液洗涤4次(约300微升/孔)，最后体积150微升/孔。
激动剂试验试验化合物、对照化合物和参比化合物以一式四份进行，采用每个板制备8个点的曲线，每种化合物的最终试验浓度是10-4-10-11M。所有化合物溶于DMSO中，浓度为10毫摩尔，并在FLIPR缓冲液中进行系列稀释。
该试验板放入FLIPR培养室中，测定基准荧光值(于488nm激发，于510-570nm发射)(15秒间隔)。然后开始进行试验。以50微升/孔(最后浓度4倍)的量将激动剂板的试验、对照或参比化合物溶液同时加到试验板的所有96个孔中，使反应开始。以1秒间隔测量荧光120秒。然后，向试验板再加入5微摩尔离子霉素(50微升/孔，取自5×浓度的离子霉素板)。以1秒间隔测量荧光30秒。所有实验都在室温下进行。
测定对于每个试验板，测定加激动剂(试验、对照和参比)后每个孔中的反应(荧光峰增高)。这些反应可用原CFU(校正荧光单位)表示，以％最大离子霉素反应或本研究者确定的其它单位表示。
对于试验化合物、对照化合物(去甲肾上腺素(NE)双酒石酸酯)和参比化合物，采用迭代曲线拟合法测定了产生对照反应增加50％的浓度(EC50)。使用Excelspreadsheet或Kaleidagraph软件将数据拟合为通用逻辑函数(general logisticfunction)(E＝B+Emax·AnH/AnH+EC50nH)，式中B是校正基准荧光单位(定义为零)，A是加入的激动剂浓度，而nH是Hill斜率(归一)。使用这个软件可以客观地估算EC50值和每条曲线最大值(Emax)。
另外，测定了固有活性(α)。固有活性定义为对试验激动剂的最大反应值除以对通过同样受体作用的全激动剂的最大反应值。在这些实验中，全激动剂定义为去甲肾上腺素(NE)双酒石酸酯(对照)。
正如本文使用的，激动剂是一种引起最大反应值比pEC50＞5.5的去甲肾上腺素高50％以上的化合物。
本发明代表性化合物的数据列于下表。

实施例7这个实施例说明测定式I化合物的α1A/L-肾上腺素能受体活性的试验。
除非另外指出，这个实施例使用的化合物来源于Sigma Chemical Co.，St.Louis，MO，USA。
在活体外雌性白色新西兰兔(3-3.5千克)和Sprague-Dawley大鼠(250-400克)用CO2窒息致死。取出膀胱(兔)或主动脉(鼠)，解剖去掉外部组织，这些组织放入氧合的Krebs溶液(毫摩尔NaCl，118.5；NaHCO3，25；葡萄糖，5；KCl，4.8；CaCl2，2.5；MgSO4，1.2和KH2PO4，1.2)中。向Krebs溶液加入可卡因(30微摩尔)、皮质酮(30微摩尔)、抗坏血酸(100微摩尔)、消炎痛(10微摩尔)和心得安(1微摩尔)，以分别阻断神经元摄取、神经元外摄取、儿茶酚胺自氧化、前列腺素类化合物合成和β-肾上腺素能受体。分别将α2-肾上腺素能受体拮抗剂咪唑克生(0.3微摩尔，Research Biochemicals，Inc.，Natick，MA USA)和钙离子通道拮抗剂尼群地平(1微摩尔，Research Biochemicals，Inc.，Natick，MA USA)加到兔和鼠实验的Krebs溶液中。尽可能靠近心脏切下多条约长0.8-1.2厘米、宽2-3毫米膀胱颈(兔)和多个宽约3毫米主动脉环(每只大鼠2-4个)，再悬浮于静止张力为1的夹套水组织培养浴中。组织保持在34℃，并连续鼓氧/二氧化碳混合物气体。
用去甲肾上腺素(10微摩尔)使组织具有易感性，将组织在洗涤60分钟后用于获得去甲肾上腺素浓度-反应曲线。然后，再将另外的组织洗涤60分钟，之后用于获得试验激动剂的浓度-反应曲线。记录了产生一半最大反应(pEC50)的浓度和固有活性(相对于去甲肾上腺素)。测定了标准和本发明代表性化合物。在这个试验中，本发明的代表性化合物显示了活性。
实施例8这个实施例说明IUP和MAP实验方案。
在准备外科手术时，麻醉Dutch Belted兔，刮毛，再喂水合流体。然后剥离股静脉和动脉，分别插入给予试验化合物和用于血压测量的导管。接着进行剖腹手术，分离输尿管、插管和从腹部取出器官。分离输尿管，插入有橡皮球的导尿管(PE-100 tubing)，该橡皮球放在正好接近于耻骨的位置。
经恢复期后，使用与ADInstruments PowerLab数据采集系统连接的Gould压力换能器(P23XL)测量动物。在60分钟稳定期后，采用静脉内(i.v.)给予阳性对照阿米福林(316微克/千克，1毫升/千克，盐水)。120分钟后，再给予式I化合物(0.001-3微克/千克，1毫升/千克，5％DMSO，i.v.)。按照15分钟间隔或在再确定基准后给剂量。实验结束时，用过量的戊巴比妥钠(i.v.)使兔安乐死。所有步骤都是在Roche Bioscience Institutional animal Care and use Committee正式批准后进行的。
在每个剂量的载体或试验化合物用药前，以平均时间周期30秒，计算出基准尿道内压力(IUP)和平均动脉压(MAP)。在载体或试验化合物用药后，以平均时间周期20秒，计算出化合物的作用(后剂量值)。从后剂量值减去相应的基准值，可计算出试验化合物所引起的IUP和MAP变化值。
为了统计分析，采用方差分析比较了处理组的IUP或MAP。如果总差异不显著，采用Bonferroni调整的Fisher′s LSD检验法，进行处理组与载体组的成对比较。为了估算ED50，首先计算每只动物的％阳性对照，然后通过将S形曲线模型与％阳性对照拟合，可估算出试验化合物的ED50。
权利要求
1.一种下式化合物、其药学可接受盐或药物前体 式中R1是烷基或-NR7R8，其中R7和R8独立是氢或烷基；R2是氢或烷基；R3、R4、R5和R6独立是氢、卤素、烷基，-OR9(其中R9是氢、烷基、羟基保护基团或环烷基烷基)，-SR10(其中R10是氢或烷基)，或-NR11R12(其中R11和R12独立是氢、烷基或氮保护基团)，前提是R3、R4、R5和R6不同时是烷基；或R3和R4与它们键合的原子一起构成杂环基、杂芳基或环烷基；以及R14是氢、低级烷基或OR15，其中R15是氢、低级烷基或羟基保护基团。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中R1是烷基；R2是氢或烷基；R3、R4、R5和R6独立是氢、卤素、烷基，-OR9(其中R9是氢或烷基)，前提是R3、R4、R5和R6不同时是烷基；或R3和R4与它们键合的原子一起构成杂环基或杂芳基；以及R14是氢、低级烷基或羟基。
3.根据权利要求1或2所述的化合物，其中R14是氢。
4.根据权利要求1-3中任一项权利要求所述的化合物，其中R1是烷基，优选低级烷基。
5.根据权利要求4所述的化合物，其中R1选自甲基、乙基和异丙基。
6.根据权利要求4或5所述的化合物，其中R2是氢。
7.根据权利要求1和3-6中任一项权利要求所述的化合物，其中R7和R8独立是氢或甲基。
8.根据权利要求1-7中任一项权利要求所述的化合物，其中R3、R4、R5和R6独立是氢、卤素、烷基或-OR9，其中R9是氢、烷基、羟基保护基团或环烷基烷基，或R3和R4与它们键合的原子一起构成杂环基、杂芳基或环烷基。
9.根据权利要求1-8中任一项权利要求所述的化合物，其中R3、R4、R5和R6中至少一个是烷基、卤素或-OR9。
10.根据权利要求1-9中任一项权利要求所述的化合物，其中R3、R4、R5和R6中至少一个是溴、氯、氟、甲氧基、乙氧基、甲基和羟基。
11.根据权利要求1-10中任一项权利要求所述的化合物，其中(a)R3是甲氧基，而R4、R5和R6是氢；(b)R3是甲基、R6是甲氧基，而R4和R5是氢；(c)R3是甲基、R6是氯，而R4和R5是氢；(d)R3是氯、R4是甲氧基，而R5和R6是氢；(e)R3是甲基、R4是氯，而R5和R6是氢；(f)R3是甲基、R4是甲氧基，而R5和R6是氢；(g)R4是氯，而R3、R5和R6是氢；(h)R4是甲氧基，而R3、R5和R6是氢；(i)R3是甲基、R6是溴，而R4和R5是氢；(j)R3是溴、R4是甲氧基，而R5和R6是氢；(k)R3是甲基、R4是溴，而R5和R6是氢；或(l)R4是溴，而R3、R5和R6是氢；或(m)R3是乙氧基，而R4、R5和R6是氢。
12.根据权利要求1-10中任一项权利要求所述的化合物，其中R5是甲氧基，而R3、R4和R6是H。
13.根据权利要求8所述的化合物，其中R3和R4与它们键合的原子一起构成呋喃基、二氢呋喃基或吡咯基。
14.根据权利要求13所述的化合物，其中R3和R4与它们键合的原子一起构成呋喃基或二氢呋喃基。
15.根据权利要求14所述的化合物，具有下式 或
16.一种组合物，它含有(a)治疗有效量的根据权利要求1-15中任一项权利要求所述的化合物；以及(b)药学可接受的载体。
17.制备权利要求1-15中任一项权利要求所述的化合物的方法，该方法包括使下式腈化合物与乙二胺进行接触
18.制备权利要求1-15中任一项权利要求所述化合物的方法，该方法包括在三烷基铝存在下，使下式酯化合物与乙二胺进行接触
19.根据权利要求18所述的方法，其中三烷基铝是三甲基铝或三乙基铝。
20.一种如根据权利要求1-15中任一项权利要求所要求保护的化合物，无论何时它们都是根据权利要求17-19中任一项权利要求所要求保护的方法制备的。
21.一种根据权利要求1-20中任一项权利要求所要求保护的化合物，它们作为药物。
22.一种治疗病症的方法，所述病症选自冲动性尿失禁、压迫性尿失禁、溢流性尿失禁、功能性尿失禁、性功能障碍、鼻充血，以及选自抑郁症、焦虑、痴呆、衰老、阿尔茨海默氏病、注意力和认知缺陷、进食障碍、肥胖病、贪食和厌食的CNS病症，所述方法包括需要进行这种治疗的病人服用治疗有效量的权利要求1-15中任一项权利要求所述的化合物。
23.根据权利要求22所述的方法，其中所述病症包括尿失禁。
24.根据权利要求23所述的方法，其中该病症是压迫性尿失禁。
25.根据权利要求23所述的方法，其中该病症是冲动性尿失禁。
26.根据权利要求22所述的方法，其中所述病症是鼻充血。
27.根据权利要求26所述的方法，其中所述病症是窦炎或耳炎。
28.根据权利要求22所述的方法，其中所述病症是性功能障碍。
29.根据权利要求1-15中任一项权利要求所要求保护的化合物在制备用于治疗在权利要求22-28中任一项权利要求所限定疾病的药物中的用途。
30.如前面描述的本发明。
全文摘要
本发明公开式(I)化合物以及制备它们的方法，在式I中，R
文档编号A61K31/4164GK1646516SQ03808923
公开日2005年7月27日 申请日期2003年4月15日 优先权日2002年4月23日
发明者M·P·狄龙, C·J·J·林, 欧阳孔德, 张晓明 申请人:弗·哈夫曼-拉罗切有限公司