专利名称：治疗良性前列腺增生或长期预防急性尿潴留的药物组合的制作方法
技术领域：
本发明涉及适于治疗良性前列腺增生或长期预防急性尿潴留的药物组合。
背景技术：
BPH，一种良性的、非癌性的前列腺肿大，是一种众所周知的男性疾病，其通常是50岁以上男性的一种常见疾病。约50％的50岁以上的男性以及95％的70岁以上的男性都受其影响。BPH通常是一种渐进性的病症，其在严重时，可能会危及肾功能并需要进行外科手术。未治疗的患者的数目在全世界超过三千七百万。BPH的降低的流速和排泄(阻塞性的)症状通常认为是由两个主要因素引起的增大的前列腺(静力因素)和基质和尿道的平滑肌的紧张(动力因素)。贮积(刺激性的)症状与膀胱功能障碍有关，并继而引发流出道梗阻。
前列腺的生长和紧张压缩或拉长尿道，引起尿道阻塞症状并可能引起尿潴留。
前列腺由嵌入到纤维肌性基质中的上皮腺管组成。前列腺的增生性生长从约30岁开始，从前列腺的位于输尿管周围的部分开始，即所谓的移行区开始。除老化作用外，在后青春期，雄激素对前列腺体积的调节构成关键性生长刺激。在正常的前列腺中，上皮细胞中的酶5α-还原酶将雄性激素睾酮(T)转化为二氢睾酮(DHT)。DHT，一种活泼的促成雄性性状的前列腺代谢物，与胞浆受体结合起来并转运到细胞核中，在细胞核中引发RNA和蛋白质的合成以及细胞复制。有设想认为BPH的发生是DHT对老化的前列腺的作用以及对基质和上皮细胞中的改变而产生的反应(Steers，Zorn，Dis.Mon.，41(7)437-497(1995))。
整个激素调节循环(LH、FSH、SHGB、T和DHT)以及其它可能影响调节循环的激素(雌激素、促乳激素、睾酮衍生物)的血清浓度的年龄依赖性改变已经作为可能的原因进行了研究。但是，在血清中的年龄依赖性激素改变和前列腺内激素浓度之间并没有相关性。因此，很明显是前列腺本身调节激素环境。
用于控制前列腺内激素环境的可能攻击点是5α-还原酶(即雄激素新陈代谢)，上皮和基质中的激素受体表达，雌激素以及其它激素，尤其是该还原酶2型。此外，在前列腺的各个室中，许多肽的生长因子对局部新陈代谢具有旁分泌或自分泌作用，通过这种作用，细胞动力学的平衡可以在增殖和程序性细胞死亡之间进行移动。
BPH的临床症状包括阻滞(排泄，梗阻性的)症状(例如开始排尿前的踌躇、弱的或中断性的尿流、排泄后的尿潴留、急性尿潴留(AUR)、尿流的中断)，这种症状是由增生性前列腺直接引起的膀胱颈和尿道前列腺部的收缩，以及刺激下尿路的贮积(刺激性的)症状(例如尿频、夜尿、排尿困难、尿急、尿失禁、排尿感)。未经治疗的BPH可引起严重的尿路和肾的并发症例如急性尿潴留和肾盂积水(肾盂积尿)。
他索罗辛盐酸盐是一种α-受体阻断剂，一种选择性α1-肾上腺素能受体拮抗剂，作为单物质用于治疗前列腺肥大(BPH)或与前列腺肥大(BPH)有关的下尿路症状(LUTS)的功能性症状。通过调节LUTS的动力因素，他索罗辛改善了BPH患者的贮积和排泄症状。其起效非常快并且可以保持长时间的疗效，而不管前列腺的大小。其明显推迟了BPH需要外科手术的时间以及安装导尿管(主要是由于AUR)的时间。
他索罗辛以及其酸加成盐的合成第一次描述在欧洲专利号EP 34432中，其在此作为参考。
合适的持续释放制剂例如公开在美国专利号4,772,475中，其在此同样作为参考。
5α-还原酶抑制剂，尤其是该还原酶2型的抑制剂，也用于治疗BPH。5α-还原酶抑制剂可以减少良性增大的前列腺(BPH的静力因素)并因此在某种程度上减少贮积和排泄症状。开始起作用的时间被推迟了，但是从长期来说，可以降低急性尿潴留和BPH需要外科手术的风险。
这些抑制剂的例子是描述在美国专利号4,760,071、EP 285382、EP285383和WO 95/7927中的那些化合物，更具体地说，是化合物非那甾胺(例如描述在EP 155096和美国专利号4,760,071中)和度泰利特(dutasteride)(例如描述在WO 95/7927中)。具有5α-还原酶2型抑制剂活性的其它化合物可以使用WO 95/10284的实施例3中描述的试验进行确定。
这些化合物以及它们药学上可接受的盐和它们光学活性的异构体，在此全部引入作为参考。
发明概述本发明涉及一种药物组合，包括他索罗辛和一种睾酮5α-还原酶抑制剂。根据本发明的组合适合于治疗良性前列腺增生。
发明详述令人吃惊地，根据本发明的他索罗辛或其酸加成盐，特别是他索罗辛盐酸盐，和一种5α-还原酶抑制剂，特别是该还原酶2型的抑制剂，的组合适合用于治疗良性前列腺增生，并且与单个治疗相比，可以提供额外的益处。
在本发明的一种优选实施方案中，5α-还原酶2型抑制剂是非那甾胺或度泰利特。
在本发明的另一种优选实施方案中，组合是他索罗辛和非那甾胺的组合，或者是他索罗辛和度泰利特的组合，并且该组合尤其适合长期治疗良性前列腺增生。
在另一种优选实施方案中，在一种制剂中，本发明的组合包含两种活性物质，该制剂含有0.1-0.8mg的他索罗辛盐酸盐和0.3-8mg的5α-还原酶2型抑制剂。活性物质可以经口服给药。
在另一种优选实施方案中，本发明的组合是一种固体药物组合，其含有0.1-0.8mg的他索罗辛盐酸盐和0.3-8mg的5α-还原酶2型抑制剂。活性物质可以经口服给药。
在另一种优选实施方案中，在一种制剂中，本发明的组合含有两种活性物质，其含有0.2-0.6mg的他索罗辛盐酸盐和0.3-8mg的5α-还原酶2型抑制剂。活性物质可以经口服给药。
在另一种优选实施方案中，本发明的组合是一种药物组合，含有0.2-0.6mg的他索罗辛盐酸盐和0.3-0.5mg的5α-还原酶2型抑制剂。活性物质可以经口服给药并且可以是一种固体剂型。
在另一种优选实施方案中，本发明的组合是一种药物组合，含有0.2-0.6mg的他索罗辛盐酸盐和0.3-8mg的5α-还原酶2型抑制剂。活性物质可以经口服给药并且可以是一种固体剂型。
以下制剂实施例也用于解释本发明。
一种制剂，其含有0.1-0.8mg的他索罗辛盐酸盐和1-8mg的非那甾胺。
一种制剂，其含有0.1-0.6mg的他索罗辛盐酸盐和1-8mg的非那甾胺。
一种药物组合，其含有0.2-0.4mg的他索罗辛盐酸盐和1-8mg的非那甾胺。
一种制剂，其含有0.1-0.8mg的他索罗辛盐酸盐和0.3-0.5mg的非那甾胺。
一种制剂，其含有0.1-0.6mg的他索罗辛盐酸盐和0.3-0.5mg的非那甾胺。
一种药物组合，其含有0.2-0.4mg的他索罗辛盐酸盐和0.3-0.5mg的非那甾胺。
一种制剂，其含有0.1-0.8mg的他索罗辛盐酸盐和1-8mg的度泰利特。
一种制剂，其含有0.1-0.6mg的他索罗辛盐酸盐和1-8mg的度泰利特。
一种药物组合，其含有0.2-0.4mg的他索罗辛盐酸盐和1-8mg的度泰利特。
一种制剂，其含有0.1-0.8mg的他索罗辛盐酸盐和0.3-0.5mg的度泰利特。
一种制剂，其含有0.1-0.6mg的他索罗辛盐酸盐和0.3-0.5mg的度泰利特。
一种药物组合，其含有0.2-0.4mg的他索罗辛盐酸盐和0.3-0.5mg的度泰利特。
上述例举的制剂可以是固体药物剂型并且可以经口服给药。
合适的常规的制剂包括例如惰性常规的载体和/或稀释剂，例如将玉米淀粉、乳糖、葡萄糖、微晶纤维素、硬脂酸镁、聚乙烯吡咯烷酮、柠檬酸、酒石酸、水、水/乙醇、水/甘油、水/山梨糖醇、水/聚乙二醇、丙二醇、鲸蜡基硬脂醇、羧甲基纤维素或脂肪物质例如硬脂或其合适的混合物加入到常规的医学制剂例如素片剂或包衣片剂、胶囊、粉剂、悬浮液或栓剂。
活性物质可以以多种不同的剂型经口服给药例如，它们可以与各种药学上可接受的惰性载体一起配制成片剂、胶囊、锭剂、糖锭、硬糖果、粉剂、水性悬浮剂、酏剂、糖浆剂等。该种类的载体例如包括固体稀释剂或填料、无菌水介质和各种无毒的有机溶剂。此外，这种种类的口服制剂可以合适地加入甜味和/或用各种通常使用的调味剂进行调味。通常，基于总的组合物，口服剂型中活性物质的浓度在约0.5重量％-约90重量％之间，其用量足以制备所需的剂量单位。活性物质的其它剂型包括控制释放制剂和本领域技术人员公知的装置。
两种活性物质优选存在于一种延迟释放制剂中。
在本发明的含义内，两种活性物质可以存在于相同的制剂中，或者分别存在不同的制剂中。在后者的情况中，含这些物质的制剂可以同时给予或依次给予。
根据本发明，术语长期治疗表示在一种或多种制剂中的两种活性物质在医学上至少使用3个月或更长的时间。
本发明的组合似乎尤其适合治疗前列腺特别增大和患有下尿路症状(LUTS)和/或具有明显增加的疾病发展风险的患者，例如用于长期预防急性尿潴留(AUR)。
权利要求
1.药物组合，包含他索罗辛或其酸加成盐与5α-还原酶抑制剂的组合。
2.权利要求1的药物组合，其特征在于5α-还原酶抑制剂是5α-还原酶2型的抑制剂。
3.权利要求1或2的药物组合，其特征在于该组合包含他索罗辛盐酸盐。
4.权利要求1-3任一项的药物组合，其特征在于5α-还原酶抑制剂是非那甾胺。
5.权利要求1-3任一项的药物组合，其特征在于5α-还原酶抑制剂是度泰利特。
6.权利要求1-5任一项的药物组合，用于治疗良性前列腺增生。
7.权利要求1-6任一项的药物组合，用于长期治疗良性前列腺增生。
8.权利要求1-5任一项的药物组合，用于长期预防急性尿潴留。
全文摘要
本发明涉及一种用于治疗良性前列腺增生(BPH)或用于长期预防急性尿潴留(AUR)的新的药物组合。
文档编号A61K31/56GK1646135SQ03808930
公开日2005年7月27日 申请日期2003年4月17日 优先权日2002年4月24日
发明者沃尔夫冈·贝克, 路德维格·梅尔伯格 申请人:贝林格尔英格海姆法玛两合公司