专利名称：一种治疗前列腺良性增生症的控释微丸及其制备方法
技术领域：
本发明涉及一种治疗前列腺良性增生症的药物组合物及其制备方法，特别是一种治疗前列腺良性增生症的控释微丸及其制备方法。
爱普列特(Epristeride)(17β-(N-叔丁基-氨基-甲酰基)-雄甾-3，5-二烯-3-羧酸)是一种反竞争性的5-α-还原酶抑制剂，对治疗前列腺良性增生症具有良好的疗效(孙祖越、屠曾宏《药学进展1995，19(4)P211～215)。但是爱普列特老年人体单次给药药代动力学的研究结果表明，该药的生物半衰期为t1/2＝5.095h，因此不能长时间维持该药在人体内血药有效浓度，影响该药的治疗效果。
本发明的目的在于提供一种具有控释功能的治疗前列腺良性增生症的微丸，它能长时间维持爱普列特在老年人体内血药有效浓度。
本发明的另一目的在于提供该控释微丸的制备方法。
本发明的治疗前列腺良性增生症控释微丸含有以下组份(以下均为重量百分比)爱普列特 2.5％～3.5％空白丸芯 70.0％～82.5％乙基纤维素 9.5％～1 7.5％丙烯酸树脂 0.5％～1.0％表面活性剂 1.3％～2.5％增塑剂 2.2％～4.1％羟丙基甲基纤维素 0.5％～1.1％抗粘剂 0.2％～0.4％上述各组份从内到外组成空白丸芯、含药封闭层、不含药封闭层、控释衣层和封闭衣层。其中含药封闭层由以下组份组成爱普列特 85％～95％羟丙基甲基纤维素 4％～10％抗粘剂 1％～5％不含药封闭层由以下组份组成羟丙基甲基纤维素 60％～80％抗粘剂 20％～40％控释衣层由以下组份组成乙基纤维素 50％～90％丙烯酸树脂 1％～8％表面活性剂 3％～16％增塑剂 6％～26％封闭衣层由以下组份组成羟丙基甲基纤维素 55％～90％抗粘剂 10％～45％其中空白丸芯由30％～70％淀粉和30％～70％蔗糖混合而成，表面活性剂为十二烷基硫酸钠、十六醇、一价铵皂或它们的混合物，抗粘剂为滑石粉或高岭土，增塑剂为柠檬酸三乙酯、癸二酸二丁酯、邻苯二甲酸二乙酯、醋酸单甘油酯、柠檬酸三丁酯、蓖麻油、三醋酸甘油酯、精制椰子油或油酸，丙烯酸树脂优选肠溶型I号丙烯酸树脂乳胶液、肠溶型II号丙烯酸树脂、肠溶型III号丙烯酸树脂，它们的结构式为
其中肠溶型I号丙烯酸树脂乳胶液为甲基丙烯酸-丙烯酸丁酯共聚物(共聚物单体n1∶n2＝1∶1，R1为H，R2为C4H9，Mw＝2.5×105)，肠溶型II号丙烯酸树脂为甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物(共聚物单体n1∶n2＝1∶1，R1为CH3，R2为CH3，Mw＝1.35×105)，肠溶型III号丙烯酸树脂为甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物(共聚物单体n1∶n2＝1∶2，R1为CH3，R2为CH3，Mw＝1.35×105)。
本发明的治疗前列腺良性增生症控释微丸的制备方法，依次由以下步骤组成(一)包衣混悬液的制备
(1)混悬液的制备将2～10克羟丙基甲基纤维素于20～120ml80～90℃蒸馏水浸泡2～8小时，然后加入0.2～10克抗粘剂及100～180ml95％乙醇，搅拌均匀，200目筛过滤。
(2)包衣混悬液的制备将2～6.5克爱普列特加入55～160ml95％乙醇溶解，再加入6.0～47ml混悬液，搅拌均匀。(二)控释包衣液的制备将13～65克乙基纤维素、1.3～3.3克丙烯酸树脂、3.8～17克增塑剂、1.8～9.2克表面活性剂、181～240ml蒸馏水混合，搅拌，以200目筛过滤。(三)含药封闭层的制备空白丸芯50～150克干燥后，将63～215ml包衣混悬液喷雾包衣于空白丸芯，然后再干燥。(四)不含药封闭层的制备用5～18ml混悬液继续喷雾包衣，干燥。(五)控释衣层的制备用80～180ml控释包衣液，继续喷雾包衣，干燥。(六)封闭衣层的制备用5～18ml混悬液继续喷雾包衣，干燥。
其中抗粘剂已过200目筛，喷雾包衣在沸腾床包衣机中进行，沸腾床包衣机的工作条件为干燥温度40～60℃，喷雾压力为0.8～3.0bar，蠕动泵速为0.2～5ml/min。
本发明治疗前列腺良性增生症的控释微丸在体外试验中能有效维持12小时以上，与爱普列特相比，能适当控制药剂的释放速率，可延长该药在老年人体内血药有效浓度的维持，提高该药的治疗效果。
实施例1(一)包衣混悬液的制备(1)混悬液的制备将2克羟丙基甲基纤维素于20ml80℃蒸馏水浸泡2小时，然后加入0.2克已过200目筛滑石粉及100ml95％乙醇，搅拌均匀，200目筛过滤。
(2)包衣混悬液的制备将2克爱普列特加入60ml95％乙醇溶解，再加入6.0ml混悬液，搅拌均匀。(二)控释包衣液的制备将13克乙基纤维素、1.3克肠溶型II号丙烯酸树脂、3.8ml柠檬酸三乙酯、1.8克十二烷基硫酸钠、181ml蒸馏水混合，搅拌，以200目筛过滤。(三)含药封闭层的制备50％淀粉和50％蔗糖混合而成的空白丸芯50克50℃下干燥后，将63ml包衣混悬液喷雾包衣于空白丸芯，然后再干燥。(四)不含药封闭层的制备用5ml混悬液继续喷雾包衣，干燥。(五)控释衣层的制备用80ml控释包衣液，继续喷雾包衣，干燥。(六)封闭衣层的制备用5ml混悬液继续喷雾包衣，干燥。即得白色球形小丸，为本发明治疗前列腺良性增生症的控释微丸。
实施例2(一)包衣混悬液的制备(1)混悬液的制备将5克羟丙基甲基纤维素于60ml85℃蒸馏水浸泡4小时，然后加入2克已过200目筛高岭土及140ml95％乙醇，搅拌均匀，200目筛过滤。
(2)包衣混悬液的制备将3.5克爱普列特加入100ml95％乙醇溶解，再加入11ml混悬液，搅拌均匀。(二)控释包衣液的制备将36.5乙基纤维素、1.9克肠溶型III号丙烯酸树脂、9克癸二酸二丁酯、5.5克十六醇、212ml蒸馏水混合，搅拌，以200目筛过滤。(三)含药封闭层的制备30％淀粉和70％蔗糖混合而成的空白丸芯90克50℃下干燥后，将114ml包衣混悬液喷雾包衣于空白丸芯，然后再干燥。(四)不含药封闭层的制备用10ml混悬液继续喷雾包衣，干燥。(五)控释衣层的制备用120ml控释包衣液，继续喷雾包衣，干燥。(六)封闭衣层的制备用13ml混悬液继续喷雾包衣，干燥。即得白色球形小丸，为本发明治疗前列腺良性增生症的控释微丸。
实施例3(一)包衣混悬液的制备(1)混悬液的制备将10克羟丙基甲基纤维素于120ml90℃蒸馏水浸泡8小时，然后加入10克已过200目筛滑石粉及180ml95％乙醇，搅拌均匀，200目筛过滤。
(2)包衣混悬液的制备将8克爱普列特加入160ml95％乙醇溶解，再加入47ml混悬液，搅拌均匀。(二)控释包衣液的制备将65乙基纤维素、3.3克上海罗姆公司的Eudragit L30 D-55丙烯酸树脂、17克三醋酸甘油酯、2克十六醇、3克海藻酸铵、240ml蒸馏水混合，搅拌，以200目筛过滤。(三)含药封闭层的制备70％淀粉和30％蔗糖混合而成的空白丸芯150克50℃下干燥后，将200ml包衣混悬液喷雾包衣于空白丸芯，然后再干燥。(四)不含药封闭层的制备用18ml混悬液继续喷雾包衣，干燥。(五)控释衣层的制备用180ml控释包衣液，继续喷雾包衣，干燥。(六)封闭衣层的制备用18ml混悬液继续喷雾包衣，干燥。即得白色球形小丸，为本发明治疗前列腺良性增生症的控释微丸。
实施例4释放度试验取实施例1、2、3中制得的控释微丸，编号为样品1、样品2、样品3，依照释放度测定法(中国药典1995年版二部附录XD第一法)，采用溶出度测定法第二法装置，以氢氧化钠溶液(0.001mol/L)800ml为溶剂，转速为每分钟80转，依法操作，经1、2、4和8小时时，分别取溶液10ml，并同时补充相同温度、相同体积的氢氧化钠溶液(0.001mol/L)，过滤，取续滤液，照分光光度法(中国药典1995年版二部附录IVA第18页)，在266nm的波长处测定吸收度；另取爱普列特15mg，置100ml容量瓶中，加氢氧化钠溶液(0.001mol/L)约60ml，超声使全部溶解，冷却至室温，用氢氧化钠溶液(0.001mol/L)稀释至刻度，摇匀，滤过；精密量取续滤液2ml，置50ml容量瓶中，用氢氧化钠溶液(0.001mol/L)稀释至刻度，摇匀，同法测定。测定结果如表1所示。
权利要求
1.一种治疗前列腺良性增生症的控释微丸，含有以下组份(以下均为重量百分比)爱普列特2.5％～3.5％空白丸芯70.0％～82.5％乙基纤维素 9.5％～17.5％丙烯酸树脂 0.5％～1.0％表面活性剂 1.3％～2.5％增塑剂 2.2％～4.1％羟丙基甲基纤维素 0.5％～1.1％抗粘剂 0.2％～0.4％
2.如权利要求1所述的控释微丸，其特征在于空白丸芯由30％～70％淀粉和30％～70％蔗糖混合而成。
3.如权利要求1所述的控释微丸，其特征在于丙烯酸树脂优选肠溶型I号丙烯酸树脂乳胶液、肠溶型II号丙烯酸树脂、肠溶型III号丙烯酸树脂。
4.如权利要求1所述的控释微丸，其特征在于表面活性剂为十二烷基硫酸钠、十六醇、一价铵皂或它们的混合物。
5.如权利要求1所述的控释微丸，其特征在于抗粘剂为滑石粉或高岭土。
6.如权利要求1所述的控释微丸，其特征在于增塑剂为柠檬酸三乙酯、癸二酸二丁酯、邻苯二甲酸二乙酯、醋酸单甘油酯、柠檬酸三丁酯、蓖麻油、三醋酸甘油酯、精制椰子油或油酸。
7.如权利要求1所述的控释微丸，其特征在于各组份从内到外组成空白丸芯、含药封闭层、不含药封闭层、控释衣层和封闭衣层。
8.如权利要求7所述的控释微丸，其特征在于含药封闭层由以下组份组成爱普列特 85％～95％羟丙基甲基纤维素 4％～10％抗粘剂 1％～5％
9.如权利要求7所述的控释微丸，其特征在于不含药封闭层由以下组份组成羟丙基甲基纤维素 60％～80％抗粘剂 20％～40％
10.如权利要求7所述的控释微丸，其特征在于控释衣层由以下组份组成乙基纤维素 50％～90％丙烯酸树脂 1％～8％表面活性剂 3％～16％增塑剂 6％～26％
11.如权利要求7所述的控释微丸，其特征在于封闭衣层由以下组份组成羟丙基甲基纤维素 55％～90％抗粘剂 10％～45％
12.一种制备权利要求1所述控释微丸的方法，依次由以下步骤组成(一)包衣混悬液的制备(1)混悬液的制备将2～10克羟丙基甲基纤维素于20～120ml80～90℃蒸馏水浸泡2～8小时，然后加入0.2～10克抗粘剂及100～180ml95％乙醇，搅拌均匀，200目筛过滤。(2)包衣混悬液的制备将2～6.5克爱普列特加入55～160ml95％乙醇溶解，再加入6.0～47ml混悬液，搅拌均匀。(二)控释包衣液的制备将13～65克乙基纤维素、1.3～3.3克丙烯酸树脂、3.8～17克增塑剂、1.8～9.2克表面活性剂、181～240ml蒸馏水混合，搅拌，以200目筛过滤。(三)含药封闭层的制备空白丸芯50～150克干燥后，将63～215ml包衣混悬液喷雾包衣于空白丸芯，然后再干燥。(四)不含药封闭层的制备用5～18ml混悬液继续喷雾包衣，干燥。(五)控释衣层的制备用80～180ml控释包衣液，继续喷雾包衣，干燥。(六)封闭衣层的制备用5～18ml混悬液继续喷雾包衣，干燥。
13.如权利要求12所述的制备方法，其特征在于抗粘剂已过200目筛。
14.如权利要求12所述的制备方法，其特征在于喷雾包衣在沸腾床包衣机中进行。
15.如权利要求12所述的制备方法，其特征在于沸腾床包衣机的工作条件为干燥温度40～60℃，喷雾压力为0.8～3.0bar，蠕动泵速为0.2～5ml/min。
全文摘要
本发明公开了一种治疗前列腺良性增生症的控释微丸,它由爱普列特、空白丸芯、乙基纤维素、丙烯酸树酯、表面活性剂、增塑剂、羟丙基甲基纤维素抗粘剂组成。本发明还公开该控释微丸的制备方法。本发明的控释微丸在体外试验中能有效维持12小时以上,与爱普列特相比,能适当控制药剂的释放速率,可延长该药在老年人体内血药有效浓度的维持,提高该药的治疗效果。
文档编号A61K9/16GK1255332SQ9911721
公开日2000年6月7日 申请日期1999年11月15日 优先权日1999年11月15日
发明者潭载友, 易军, 张蜀 申请人:广东药学院药物研究所