专利名称：乙酸阿奈可他用于在年龄相关性黄斑变性患者中保护视力的用途的制作方法
本申请要求2002年8月5日提交的U.S.S.N 60/401,220的优先权。
本发明涉及乙酸阿奈可他用于在年龄相关性黄斑变性(AMD)患者中维持视觉和提供视力保护的用途。
背景技术：
AMD是目前发达国家中年龄在50岁以上的患者功能性失明的主要病因。尽管只在15-20％的AMD人群中存在渗出形式，但渗出性AMD在明显视力丧失中占多数(1)。直至最近，唯一认可的与渗出性AMD相关的CNV的治疗为激光光凝术。在2000年，采用Visudyne的光动力疗法被认可为该患者人群中所选中心凹下病变的治疗方法。然而，已经证实，这种治疗方法在大部分所治疗的患者中只可延迟而不可终止视力丧失(2)。
因为由渗出性AMD所致的不可逆视网膜损害是视网膜和/或视网膜色素上皮(RPE)下异常脉络膜血管生长的直接结果，现在正对许多血管抑制剂进行用于治疗此失明性疾病的临床用途评定。血管生成是许多相互关联的过程的综合结果，有许多可用于进行治疗干预的潜在时机。与旨在特异性抑制由血管内皮生长因子(VEGF)所刺激的血管生成(3，4)的其他AMD实验性疗法形成对比，乙酸阿奈可他是通过抑制血管内皮细胞迁移所需的蛋白酶来抑制血管的生长(5，6)。乙酸阿奈可他的独特之处在于它可以抑制实际的血管生成刺激之后的血管生成(因此与血管生成刺激物无关)，并因此有可能非特异性地抑制各种已知的眼血管生成刺激物所导致的血管生成(7)。乙酸阿奈可他的这种不依赖于初始刺激物而抑制血管生成的能力可为大量的临床前期证据所支持，包括多种新血管生成动物模型(6，8-10)。
发明概述本发明涉及用于预防AMD相关性视力丧失、维持AMD患者的视力以及抑制AMD相关性损害发展的制剂和方法。该制剂和方法涉及巩膜旁施用3-30mg的乙酸阿奈可他或其相应的醇以提供经巩膜的药物释放。
附图概述图例表1本研究所征募患者的合格标准表2本研究所征募患者的基线特性。治疗组间任何参数均未确定出有显著差异。
表3在第6个月时，治疗组间LogMAR视力较基线发生变化，其以视力恶化或改善的logMAR行数表示。表中存在明显有利于单次给以15mg乙酸阿奈可他较安慰剂治疗可更好的预防临床显著的视力丧失的趋势，所述视力丧失定义为较基线相比≥3logMAR视力行数、或15logMAR字母(12％对比30％)的恶化。
表4在第6个月时，各治疗组与基线相比严重视力丧失的分析。对于预防严重视力丧失(定义为≥6logMAR视力行数或30logMAR字母的恶化)，用乙酸阿奈可他15mg治疗有统计学意义的优于用安慰剂治疗(p＝0.0224)。
图1在比较治疗组间第6个月时的基线logMAR视力的平均变化时，使用15mg乙酸阿奈可他治疗与使用安慰剂治疗之间存在有显著的统计学差异(p＝0.0032)。在给以单次15mg乙酸阿奈可他治疗后，第6个月时的平均logMAR视力改变低于1行(4logMAR字母)至+0.08logMAR评分。相反的，在给以单次安慰剂治疗后，其同期平均logMAR视力恶化超过了2行(12logMAR字母)至+0.24logMAR评分。此第6个月时的平均logMAR评分差异有显著的统计学意义(p＝0.0032)图2四个治疗组中，第6个月时所有128名患者所保护视力的比较，其定义为较基线值相比少于3logMAR行数或15logMAR字母的视力降低。尽管此分析未获得显著的统计学意义，但仍存在明显有利于乙酸阿奈可他15mg治疗组优于安慰剂治疗的趋势。
图3第6个月时，基础患有显著典型病变的患者中，比较四个治疗组保护视力效果的亚组分析。对此大规模亚组患者，乙酸阿奈可他15mg治疗组与安慰剂治疗相比较时，存在显著的统计学意义(p＝0.0209)。
图4视力改善患者的百分比，其定义为在第6个月时，较基线值相比，其视力至少增加2logMAR行数或10logMAR字母。对所有征募入此研究的128名患者的总体分析揭示，与安慰剂相比，15mg乙酸阿奈可他对于在第6个月时改善视力有着显著统计学意义的阳性作用(p＝0.025)。
图5第6个月时，较基线相比，病变进展变化百分比的总体分析。与安慰剂相比，15mg乙酸阿奈可他用于抑制总的病变进展、总的CNV成份以及典型CNV成份均有着显著统计学意义的阳性作用，其p值分别为0.0005、0.000l和0.0008。
发明详述乙酸阿奈可他(4，9(11)-孕二烯-17α，21-二醇-3，20-二酮-21乙酸酯)目前正在该项正在进行的多中心试验中进行渗出性中心凹下AMD的单药疗法的临床评定。此处报导了药物单次治疗后首个6个月的安全性和有效性临床资料的中期分析结果。
启动此正在进行的试验是为了比较乙酸阿奈可他对比安慰剂治疗用于保护(维持)视力和抑制CNV病变进展的临床疗效。试验征募了logMAR视力在0.3(等效于20/40Snellen)至1.2(等效于20/320Snellen)并且继发于AMD的初次或复发中心凹下脉络膜新血管生成(CNV)病变大小最大为30.48mm2(12盘区面积)的患者。本研究的入组标准和排除标准列于表1。在基线就诊和随访就诊时，使用早先为早期治疗糖尿病视网膜病变研究所确定的准则获取所有患者的最佳校正logMAR视力。在征募患者和治疗前，于数字血管造影读片中心(DARC)由合格的读片人员(受过训练的视网膜专家)根据经标准化的荧光血管造影片确定此试验患者病变的合格性。DARC也以盲的形式评定病变的荧光血管造影特性相对于基线的变化。每一数据点代表由DARC读片人员所进行的至少两次独立评定的平均值。因为此试验所有的血管造影数据均使用相同的眼底照相机和数码相机系统进行收集，并且以未压缩的数字影像储存，因此实际病变表面面积可更加精密的以mm2估测，而不是要求原先所用于胶片血管造影资料的盘区面积“最佳相配”估计。
此双盲、剂量反应研究征募了128名患者，并在1999年四月至2001年五月于美国和欧洲的18个试验参与现场对患者进行了治疗。在治疗前，征募患者并将其平等的随机使用乙酸阿奈可他无菌注射混悬液30mg(N＝33)、15mg(N＝33)或3mg(N＝32)或安慰剂(赋形剂，N＝30)进行处理。通过两种方法保持临床试验现场对于治疗组别的双盲。将含有试验药物和用于后巩膜旁给药的补充药物的治疗试剂套盒置于只使用患者编号标识的密闭不透明盒子中，以此来保持试验药物的盲性。在每一试验现场，盒子均按顺序编号，同时患者在征募时也分配有效的顺序号。在治疗试剂套盒按顺序编号时已包含了随机化过程，同时将随机化过程限制在每一试验现场内以保持治疗分配的平均分布。在每一试验现场，通过让一未保持对试验组别盲性的研究人员来进行药品注射治疗，同时让一保持对试验组别盲性的研究人员来进行后续的试验评估，以此来维持治疗组别的盲性。在征募每名患者时，使用一种特殊设计的套管，在眼睛后方将乙酸阿奈可他或安慰剂以0.5ml后巩膜旁注射至黄斑附近的巩膜外表面。所述套管记载于共同拥有的U.S专利6,431,245 B1中。
从最佳校正logMAR视力和经标准化荧光血管造影片的评定可获得其临床疗效资料。临床安全性资料可获自一般的体格检查、血液和尿液的实验室检测、以及完整的眼科检查(包括靛氰绿血管造影)，其仍继续由监督此研究的独立安全性委员会对之进行定期评定。此文中报道了患者随机化和治疗后，来自第1-2天、第2周、第6周、第3个月以及第6个月所进行的安全性和疗效评定的临床资料。
此正在进行试验的第一疗效结果为最佳校正logMAR视力较基线的平均变化。第二疗效结果为视力得到保护或维持患者的百分比(定义为视力丧失低于3logMAR行数[少于15logMAR字母])；视力临床显著恶化患者的百分比(定义为视力丧失至少3logMAR行数[至少15logMAR字母])；发生严重视力丧失患者的百分比(定义为视力丧失至少6logMAR行数[至少30logMAR字母])；以及CNV病变特征的改变(定义为总病变面积、总CNV和总典型CNV)。
所有的疗效分析基于意向治疗(intent-to-treat)原则。所有患者均接受其所分配的药物治疗，并相应的进行分析。使用后次观察值前推前次观察值(last-obseration-carry-forward)来推测缺失值。使用方差分析(对于连续的结果)和Pearson卡方分析(对于二元结果)检测基线比较。对于6个月的比较，于带有合适对照的重复方差容量分析模型对视力和病变参数较基线的变化进行检测。使用Pearson卡方分析对第6个月时的二元结果比较进行评定。所有眼睛结果的分析均基于研究(即经处理的)眼的变化。
在此正在进行的试验中，如果被保持了盲性的检查研究人员判断患者可能获益，则可由未被保持盲性的注射研究人员再次使用试验药物进行治疗。临床前期的资料证明，以缓释长效制剂邻近后巩膜表面给以乙酸阿奈可他可于邻近脉络膜和视网膜中提供长达6个月的治疗药物水平(本文未展示此资料)，据此为本研究确定了6个月的再次治疗间隔。本试验所征募的128名患者中，有62名患者以6个月的间隔至少接受了3次后巩膜旁乙酸阿奈可他或安慰剂的给药，而同时有16名患者接受了至少5次此种治疗。即使是在2002年八月，在此正在进行的试验中，也还有50名患者继续以6个月的间隔接受保持盲性的试验药物治疗。不过，此文中所提供的疗效结果基于试验药物的单次(最初)给药。
治疗组间，关于年龄、性别、种族、logMAR视力和病变特征方面，其基线值间未有任何明显统计学显著差异(表2)。最初的试验设计只允许治疗显著的典型中心凹下病变，但试验方案后来经修订也可允许征募和治疗极小的典型病变。在本研究的128名患者中，80％(128名中的102名)的患者入组试验时患有显著的典型病变，而20％(128名患者中的26名)的患者入组试验时患有极小的典型病变。显著的典型病变定义为典型CNV占总病变面积的至少50％(对此研究其定义为新血管生成、RPE严重隆起的相关邻近区域、隆起的闭锁荧光、血液和/或晚期染色的血管造影证据)。除本研究中在基线时有更多的患者(80％对比40％)患有显著的典型病变外，此试验的基线患者特征一般与为VisudyneTAP试验所报道的相似(2)。
在第6个月时，对所有的128名患者进行了评定logMAR视力较基线平均变化的中期分析(图1)。在第6个月时，15mg乙酸阿奈可他在统计学上优于安慰剂治疗(p＝0.0032)。同时也存在有利于30mg和3mg乙酸阿奈可他治疗均优于安慰剂治疗的趋势，尽管尚未获得统计学差异。15mg乙酸阿奈可他可显示在四个试验组中具有稳定视力的最好疗效。
作为第二视力结果，在第6个月时分析了视力得到保护患者的百分比。视力得到保护(维持)，定义为视力较基线值降低少于3logMAR行数，其被接受作为疗效的一种临床相关测量，同时也在先前的评定中心凹下AMD治疗的报道中被用作一个第一结果变量(2)。此分析的第6个月结果示于图2。在第6个月时，经15mg乙酸阿奈可他治疗的患者可获得较安慰剂治疗更好的视力保护，尽管此结果还未达到p＝0.05水平的统计学差异。88％的经15mg乙酸阿奈可他治疗的患者可于第6个月时获得视力保护，只有70％的安慰剂治疗患者可显示有相似的阳性视力结果。不过，如图3所示，在患有显著的典型CNV病变患者的大规模亚组中，对这些资料的分析揭示存在有利于15mg乙酸阿奈可他的显著益处在第6个月时，92％的经15mg乙酸阿奈可他治疗的患者可保护其视力，与之相比，安慰剂组中只有65％的患者(p＝0.0209)。15mg乙酸阿奈可他用于保护视力的疗效也可通过比较治疗组间显著视力丧失的资料得到进一步支持(表3)。在第6个月时，与安慰剂相比，15mg乙酸阿奈可他有着保护严重视力丧失的统计学优越性(p＝0.0224)(表4)。
图4显示了在第6个月时，较基线相比其视力至少改善了2logMAR行数患者百分比的分析结果。经15mg乙酸阿奈可他治疗的患者，其有18％的患者视力改善了至少2logMAR行数，而与之相比，3mg乙酸阿奈可他治疗组中只有6％，安慰剂组中则为0％。15mg乙酸阿奈可他和安慰剂之间的差异有显著统计学意义(p＝0.025)。
因为临床前期资料证实，乙酸阿奈可他具有血管抑制疗效，因此本试验对CNV病变表面面积较基线的变化进行了分析。试验测量并比较了治疗组间总病变面积、总CNV面积以及总典型CNV面积。尽管基线时治疗组间的平均病变大小是相似的，但在对各组较基线值的平均变化进行分析时，治疗组内的变异性减低了表明组别差异的敏感性。因此，以较基线值变化的百分比对这些病变特征的变化进行了分析，其证明为用于评定基线时总病变的病变范围在0.28mm2至33.25mm2之间人群的更灵敏的测定方法。如图5所示，在第6个月时，使用15mg乙酸阿奈可他治疗在抑制总病变表面积、总CNV表面积以及总典型CNV表面积方面，在统计学上均优于安慰剂治疗，其p值分别为0.0005、0.0001和0.0008。此外，也存在抑制病变进展方面有利于30mg和3mg乙酸阿奈可他治疗优于安慰剂治疗的趋势。
在所有患者完成第6个月的就诊后，由监督此试验的独立安全性委员会对所收集的安全性资料进行评定。根据此评定，未确定有任何临床有关的药物相关或给药相关的安全性利害关系。所报道最常见的眼睛改变为使用晶体浑浊分级系统(LOCS)II的晶体浑浊度变化，同时也包括核颜色、核浑浊、皮质和后囊下改变。白内障是此患者人群中常见的并发疾病，同时记录存档所有治疗组和对侧(未经治疗)眼中所看到的改变。所报道的白内障被描述是轻度的，并且通常与所作治疗不相关。第二种最常见的眼睛改变是视力的降低(定义为较前次就诊视力降低≥4logMAR行数)，其也是此患者人群中一常见问题。这些视力降低可发生在所有治疗组和对侧眼中。其他的眼睛改变(发生频率大于5％)为上睑下垂、眼睛疼痛、结膜下出血、眼睛瘙痒、眼睛烧灼感/针刺感、瞳孔疾病、异物感、眼睛充血、以及视力异常。这些改变在所有的四个治疗组中、在治疗眼和对侧眼中均有报道，且经检定主要为轻度，一般不是由治疗所致，并且实际上这些改变也很短暂。唯一报道的较基线IOP增加(≥10mmHg)发生于一名使用30mg乙酸阿奈可他治疗的患者，同时这也归因于所并发的疾病所致。在所报道的眼睛改变中，那些最常归因于试验治疗的为上睑下垂、眼睛疼痛、结膜下出血、眼睛瘙痒以及眼睛烧灼/针刺感。这些治疗相关事件大部分是轻度的、短暂的，并且在所有的四个治疗组中均可见到。
此试验所报道的最常见较基线的非眼睛改变为高血压、外周性水肿、抑郁以及关节炎，这些当中没有一种是归于治疗所致。在血液化学、血液学或尿液分析中也未报道任何治疗相关改变。
此处所报道的资料为来自一项正在进行的研究的首个6个月的中期分析结果，该研究评定了乙酸阿奈可他用作治疗渗出性AMD的单药疗法。此分析证实，后巩膜旁单次给以15mg乙酸阿奈可他用以保护或改善视力以及预防严重的视力丧失是非常安全有效的治疗。这些数据同时表明，在患有继发于AMD的中心凹下CNV的患者中，乙酸阿奈可他可抑制病变进展。虽然在三种乙酸阿奈可他浓度中，单次给以每种浓度的乙酸阿奈可他均有优于安慰剂治疗的趋势，但只有单次给以15mg乙酸阿奈可他在临床疗效的功能性和解剖学测定上均统计学优于安慰剂治疗。
乙酸阿奈可他是一种开发用于抑制眼睛新血管生成的血管抑制剂。乙酸阿奈可他是对基本的皮质醇结构进行特定化学修饰的结果。这些修饰导致形成了一种可抑制血管的“皮质烯(cortisene)”，其可抑制血管生长，但又不会产生糖皮质激素受体介导的甾体类副作用。临床前期资料表明，乙酸阿奈可他不显示任何可测量的皮质类固醇活性(8，9)，同时在此处所报道试验中也没有任何其眼睛的皮质类固醇副作用(比如眼内压升高或加速白内障进展)的临床证据。在对至少暴露于乙酸阿奈可他6个月的患者进行安全性资料评定后，独立安全性委员会认定没有任何临床有关的药物相关或操作相关的安全性问题。
乙酸阿奈可他是一种独特的血管抑制剂，其可上调纤溶酶原激活物抑制剂1并同时抑制类尿激酶的纤溶酶原激活物和基质金属蛋白酶-3，而这是血管生长过程中血管上皮细胞迁移所需的两种酶(5，6)。角膜、视网膜和脉络膜新血管生成模型中的临床前期资料也支持此药剂抑制血管生长的疗效(5，6，8-10)。
根据DARC(用于本试验的中央读片中心)对标准化荧光血管造影片所作的盲性评定，此处所报道的临床资料中期分析证实了单次后巩膜旁给药后第6个月时的血管抑制疗效。此分析表明，在第6个月时，15mg乙酸阿奈可他在抑制病变进展方面在统计学上优于安慰剂治疗，不只是总病变进展得到了抑制，并且其CNV成份和典型CNV病变成份也得到了抑制。
第6个月资料的分析证实，在总体分析中存在有利于15mg乙酸阿奈可他在保护视力方面优于安慰剂治疗的趋势，同时也存在患有显著典型病变患者的大规模亚组中的保护视力的统计学优越性。15mg乙酸阿奈可他在改善视力方面也统计学优于安慰剂，其定义为logMAR视力改善2或多行。与安慰剂治疗相比，相反的，使用15mg乙酸阿奈可他的单次治疗均可抑制临床显著视力丧失和严重视力丧失。
与安慰剂相比，15mg乙酸阿奈可他稳定视力的优越性可通过第6个月时对较基线logMAR视力平均变化的分析进行证实。尽管15mg乙酸阿奈可他组和安慰剂组的平均基线logMAR视力是非常相似的(分别是0.73对0.76，或等效于20/100Snellen)，但两治疗组第6个月时的视力结果却截然不同。在单次给药15mg乙酸阿奈可他治疗后，在第6个月时其平均视力改变只为4logMAR字母，结果得到平均最终logMAR值为0.81(等效于20/125Snellen)。不过，相同时期的安慰剂组视力恶化了超过12logMAR字母，结果得到平均最终值为1.01(等效20/200Snellen)。此组间logMAR视力的2行差异或许可以暗示中心凹下AMD患者的日常活动。
此处表明，所有三种剂量的乙酸阿奈可他均是安全的，并且在单次给药后，第6个月时均存在有利于其抑制病变进展、保护视力以及预防严重视力丧失的趋势。此处所报道的临床资料提示，15mg剂量正位于或接近此分子的生物学剂量反应曲线的顶点，更高的浓度不太可能与体内更高的疗效相关。或者，由本研究中所评定的不同浓度的药物混悬液在后巩膜表面产生的缓释药物长效制剂的形成和物理结构上可存在差异，而这些差异可能会以某种方式影响乙酸阿奈可他至覆盖的脉络膜和视网膜中的吸收。
与安慰剂相比，在第6个月时，15mg乙酸阿奈可他在预防临床显著视力丧失(定义为视力丧失等于或超过15logMAR字母)和严重视力丧失(定义为视力丧失等于或超过30logMAR字母)方面，均至少与为VisudyneTAP试验所报道的类似的第6个月数据相当(2)。鉴于与安慰剂处理相比，单次给以15mg乙酸阿奈可他有保护视力和抑制病变进展的一贯优越性，因而启动了一项关键性研究来比较15mg乙酸阿奈可他与VisudynePDT。此试验目前正在征募患者，同时其包括了在北美、澳大利亚和欧共体的40-50临床现场。
还应认识到，乙酸阿奈可他或其相应的醇(4，9(11)-孕二烯-17α，21-二醇-3，20-二酮)也可通过如以下文献所描述的巩膜旁植入物给药，例如下列共同拥有的专利和专利申请中所描述的US 6,413,540 B1；US 6,416,777 B1；WO 03/009784；和WO 03/009774。通过长效制剂或其他方法所进行的巩膜旁给药可提供跨巩膜的药物释放。也可以通过玻璃体内注射或植入物给药，例如在共同未决的US申请序号10/385,791中所描述的方法。
此文中所涉及的所有专利和其他参考文献均以参考的方式并入本文。
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本发明通过参照某些优选的实施方案进行了说明；但应当理解，本发明可以以其他特定形式或改变形式进行实施而不背离其特定或本质特征。因此，上述实施方案应被认为是说明性而非限制性的，同时，本发明的范围如所附权利要求而非前述的说明书所示。
权利要求
1.一种预防AMD相关性视力丧失的方法，该方法包括巩膜旁施用药学有效量的化合物乙酸阿奈可他或其相应的醇。
2.权利要求1所述的方法，其中，该化合物以巩膜旁长效制剂的形式给药。
3.权利要求2所述的方法，其中，该长效制剂包含3mg-30mg所述化合物。
4.权利要求3所述的方法，其中，该长效制剂包含15mg所述化合物。
5.一种在患有AMD的患者中维持视力的方法，该方法包括巩膜旁施用药学有效量的化合物乙酸阿奈可他或其相应的醇。
6.权利要求5所述的方法，其中，该化合物以巩膜旁长效制剂的形式给药。
7.权利要求6所述的方法，其中，该长效制剂包含3mg-30mg所述化合物。
8.权利要求7所述的方法，其中，该长效制剂包含15mg所述化合物。
9.一种抑制AMD相关性损害进展的方法，该方法包括巩膜旁施用药学有效量的化合物乙酸阿奈可他或其相应的醇。
10.权利要求9所述的方法，其中，该化合物以巩膜旁长效制剂的形式给药。
11.权利要求10所述的方法，其中，该长效制剂包含3mg-30mg所述化合物。
12.权利要求11所述的方法，其中，该长效制剂包含15mg所述化合物。
13.权利要求1、5或9所述的方法，其中，该化合物以巩膜旁植入物的形式给药。
14.乙酸阿奈可他或其相应的醇在制备用于预防AMD相关性视力丧失的药物中的用途。
15.乙酸阿奈可他或其相应的醇在制备用于在患有AMD的患者中维持视力的药物中的用途。
16.乙酸阿奈可他或其相应的醇在制备用于抑制AMD相关性损害进展的药物中的用途。
17.根据权利要求14-16所述的用途，其中，该药物以巩膜旁长效制剂的形式给药。
18.权利要求17所述的用途，其中，该长效制剂包含3mg-30mg乙酸阿奈可他或其相应的醇。
19.权利要求18所述的用途，其中，该长效制剂包含15mg乙酸阿奈可他或其相应的醇。
20.根据权利要求14-16所述的用途，其中，该药物以巩膜旁植入物的形式给药。
全文摘要
本发明涉及乙酸阿奈可他或其醇用于在患有年龄相关性黄斑变性的患者中保护视力的用途。
文档编号A61K31/56GK1674913SQ03818826
公开日2005年9月28日 申请日期2003年6月26日 优先权日2002年8月5日
发明者J·A·耶丹, P·奇利奥克斯, S·M·罗伯特松 申请人:爱尔康公司