专利名称：一种治疗冠心病的中药滴丸的配方及制备方法
技术领域：
本发明涉及一种中药制剂的配方及其制备方法，具体地说，是一种治疗冠心病、心绞痛的中药滴丸制剂，属于中药领域。
背景技术：
心血管疾病在世界范围内一直是威胁人类健康的主要疾病之一，并且已成为第一位的死因。中国冠心病的发病率和死亡率呈增加趋势，中国多中心研究的资料清楚地表明1991年到1999年中国冠心病的发病率和死亡率呈增加趋势，而总死亡率则呈下降趋势。这提示冠心病在中国居民健康中将占有越来越重要的地位。
目前国内外应用于临床治疗冠心病、心绞痛的药物常用的主要为化学药，如硝酸甘油、如普萘洛尔、维拉帕米、及尿激酶等。除此之外也有少数的中药应用于临床，这些中药多以活血化瘀为主，如复方丹参滴丸、苏合香丸、麝香保心丸等最为常用。这些中药在临床上用于预防和治疗冠心病及其引起的心绞痛方面起了很大作用。随着冠心病发病率的增加，社会上迫切需要能治疗此类疾病并见效快、疗效好、副作用小、治疗周期短的治疗冠心病、心绞痛的药物。
众所周知，滴丸剂具有溶出速度快、生物利用度高、药物稳定性高、易于操作等优点。本发明所述的滴丸剂是在民间验方基础上经滴丸制剂工艺研究而成，由于本方服用量较小，且方中冰片、麝香等药材中含有挥发性成分，为保证其稳定性，将其制成滴丸。同时，由于滴丸剂的速效作用，更适于冠心病、心绞痛等疾病的治疗。将本发明所述的民间验方制成滴丸使本药在已有确切功效的基础上，又有剂型上的优势，应用起来更为快捷高效，大大提高中医药治疗冠心病心绞痛的作用和地位。本发明所述的滴丸剂在本发明完成之前未见报道。
发明内容
本发明的目的在于提供一种稳定速效、生物利用度高、便于生产使用的中药滴丸的配方及其制备方法。
本发明的目的可以通过以下措施来实现滴丸的配方按下述重量百分比的原料制成熊胆0.03-0.08g、蟾酥0.30-0.50g、冰片0.50-1.00g、麝香0.03-0.08g、人参1.00-2.00g、珍珠0.50-1.00g、牛黄0.10-0.20g、猪胆膏0.30-0.50g、水牛角浓缩粉0.30-0.50g、聚乙二醇6000 5-25g制备上述滴丸的方法为将聚乙二醇6000在85-90℃水浴中加热熔融，将所述的各原料药材全部粉碎成极细粉混合均匀后加入，搅拌均匀，转移至滴丸装置上，85-90℃密闭保温，用11-13℃液体石蜡作冷却剂，滴制速度为50-80滴/分，除去滴丸表面的液体石蜡，即得成型滴丸。
上述制备方法中可以使用有机溶剂如环己烷、石油醚等清洗液体石蜡。调整滴头的大小，控制滴丸重量为10-50mg。滴制速度优选为60滴/分。
根据本发明制得的滴丸的具有以下特点1、较现有普通剂型药效发挥的速度快，药物的生物利用度高；2、以聚乙二醇6000为基质，由于聚乙二醇6000熔点低、极易与药物熔融成固体分散体，适于药物的溶解、熔融、滴制和成形；3、本发明用环己烷、石油醚等非极性的有机溶剂快速清洗表面的液体石蜡，具有清洗完全、溶剂易挥发等特点。
4、本发明可以根据需要，调整滴头的大小从而得到重量为10-50mg的滴丸。
5、由本发明的工艺制得的滴丸质量可控、稳定性良好。
本发明的滴丸剂具有很好的治疗冠心病、心绞痛的作用，以下实验例进一步说明本发明。
实验例1药效学实验实验动物健康成年杂种犬12.5-17.5kg，雌雄兼用，购自白求恩医科大学实验动物部。
试验药品由吉林天药科技股份有限公司提供。批号20020309。心脑舒通胶囊，市售，由吉林敖东洮南药业股份有限公司生产，批号980205。
1、滴丸对麻醉犬动脉血压、心率及心电图的影响生理盐水对照组对血压、心率及心电图无明显变化，阳性药对照组和给药二个剂量组在给药后血压自身与生理盐水组比较有下降的趋势，但无统计学意义。各组对心率、心电图均无明显影响(见表1，2)表1 滴丸对麻醉犬心率(次/分)的影响 x±SD组别剂量 药前值药后值15 30 60 150 210盐水组 (-) 137.20±14.772 137.80±15.040 135.80±15.222 133.00±12.748 131.80±24.325 129.60±21.571阳性组 20mg/kg 153.80±27.472 153.20±29.098 145.80±31.452 133.00±29.487 126.00±13.820 120.60±16.288药给组 20mg/kg 154.40±49.039 145.40±49.848 148.20±47.578 145.00±47.207 142.00±39.064 139.80±34.974药给组 40mg/kg 139.40±19.321 137.00±16.538 136.20±17.456 133.80±18.647 124.20±17.167 127.40±21.220表2 滴丸对麻醉犬血压(kPa)的影响 x±SD组别剂量 药前值 药后值15 3060150 210盐水组 (-) 13.52±1.527 13.39±1.378 12.80±1.229 12.87±0.403 12.25±1.601 12.21±1.498阳性组 20mg/kg 14.17±2.116 13.25±1.960 13.14±1.604 12.47±2.189 11.78±1.421 11.13±1.823给药组 20mg/kg 12.55±2.904 12.36±2.125 12.58±2.258 11.82±2.375 10.98±1.897 11.13±2.065给药组 40mg/kg 14.76±2.134 14.40±1.715 14.03±1.866 13.79±1.469 13.06±1.656 13.09±1.4772、滴丸对麻醉犬冠脉血流量及冠脉阻力的影响生理盐水对照组给药前后冠脉血流量及冠脉阻力均无明显变化，阳性药对照组在给药后60-120分钟，冠脉血流量由药前103.26±11.312升至138.13±16.41，145.31±24.528和139.10±19.623(P＜0.01)。给药小剂量组在给药后90分钟由药前99.97±30.880升至145.17±33.263(P＜0.05)，给药大剂量组在给药后60-150分钟，由药前105.75±19.470，升到154.36±30.548、167.34±32.309，165.47±23.561，148.85±16.106(P＜0.01)，(见表3)。
表3 滴丸对麻醉犬心肌血流量(ml.100g-1心肌.min-1)的影响 x±SD组别剂量 药前值 药后值15 30 60 180盐水组 (-) 104.16±21.703 108.95±21.426 112.58±24.84 109.10±19.524 97.82±18.679阳性组 20mg/kg 103.26±11.312 101.95±13.480 111.50±11.385 138.13±16.410* 100.75±12.318给药组 20mg/kg 99.97±30.880 104.01±33.638 105.32±25.686 136.18±29.368 93.83±18.059给药组 40mg/kg 105.75±19.570 107.58±25.349 116.93±27.166 154.36±30.548* 101.43±11.697与盐水组比较*P＜0.05，**P＜0.01，***P＜0.0013、滴丸对麻醉犬心肌缺血范围的影响生理盐水组在给药后对N-ST无明显作用，阳性药对照组在给药后60-240分钟，具有明显的统计学意义(P＜0.05)。小剂量组在给药后60-210分钟，具有统计学意义(P＜0.05)。大剂量组在给药后60-240分钟，具有明显的统计学意义(P＜0.01)。见表4。
表4 槐属苷对犬急性心肌缺血范围(N-ST)的影响 (x±SD n＝5)组别剂量药前值 药后值5 3060 180盐水组 (-) 4.40±1.817 18.00±1.871 18.00±1.871 18.00±2.55017.80±3.564阳性组 20mg/kg 4.60±1.673 15.40±1.949 17.20±2.588 13.20±1.643** 10.80±1.643给药组 20mg/kg 3.40±1.517 15.00±2.236 19.20±1.304 14.40±1.140* 12.40±1.517*给药组 40mg/kg 3.80±1.304 17.00±2.000 17.80±1.483 13.60±0.548** 11.00±0.707**与盐水组比较*P＜0.05，**P＜0.01，***P＜0.001通过上述实验，表明了滴丸对麻醉犬具有改善心肌供血及改善心肌代谢的作用，增加心肌血流量，改善冠心病和心绞痛的缺血的症状，使心脏的“泵”功能得到加强，为临床用药提供了理论根据。
为了表明本发明药物对心血管疾病的治疗效果，本发明经30例患者系统临床观察，并选择病史、病情、年龄、性别及原治疗方法相当的心血管患者30例为对照组，进行了疗效比较。
两组心绞痛症状疗效经检验，有显著性差异(P＜0.01＝，见表5和表6。
表5 临床观察心绞痛症状疗效比较
表6 临床观察心电图疗效比较
统计表明本发明药物对心血管疾病具有治疗作用。
实验例2制备工艺研究本发明的工艺参数我们是通过正交试验和一些验证试验进行确定的，具体如下。在本试验中，我们着重考虑了基质与药粉的配比、药液温度、冷凝液温度及滴速等四因素对滴丸制备的影响，采用正交试验法，选择L9(34)正交表，以丸重变异系数、溶散时限和外观质量为考察指标，优选最佳工艺条件。在试验中，每个因素选取三个水平进行。试验方法是称取粉碎后混合均匀的药物粉末20g，按正交表安排试验，试验表头设计及试验结果见表7-12。
实验具体操作如下将一定量基质置水浴上熔化后加入药物粉末搅拌均匀，置简易滴丸制备装置(自制)上保温滴制成丸(在滴制中滴口内外径分别为1.5mm和2.5mm)，将制得的滴丸吸除表面的冷凝液即得熊胆救心滴丸样品。丸重变异系数(20粒滴丸)、溶散时限分别按《中国药典2000年版》有关规定进行测定和计算，用10分制对包括滴制成形性、外形、圆整度和硬度在内的外观质量评分。
表7 滴丸制备正交试验因素水平表
表8 正交安排及结果表试验结果序号 ABCD丸重变异系溶散时限外观质量数(％) (min) (10分制)1 1111 3.85 10 6.52 1222 4.74 10 8.03 1333 5.14 9 9.04 2123 5.73 14 7.55 2231 4.51 14 8.56 2312 6.33 13 7.07 3132 3.72 15 7.08 3213 4.18 15 6.09 3321 7.19 16 7.5K1113.7313.3014.3615.55K1216.5713.4317.6614.79K1315.0918.6613.3715.05K114.58 4.43 4.79 5.18K125.52 4.48 5.89 4.93K135.03 6.22 4.46 5.02R10.95 1.79 1.43 0.25K2129 39 38 40K2241 39 40 38K2346 38 38 38K219.67 13 12.6713.33K2213.6713 13.3312.37K2315.3312.6712.6712.67R25.67 0.33 0.67 0.67K3123.5021.0019.5022.50K3223.0022.5023.0022.00K3320.5023.5024.5022.50K317.83 7.00 6.50 7.50K327.67 7.50 7.67 7.33K336.83 7.83 8.17 7.50R310.83 1.67 0.17
表9 丸重变异系数方差分析结果方差来源离差平方和自由度均方F值 P值A 1.35 2 0.6813.5B 6.23 2 3.1262.3P＜0.05C 3.36 2 1.6833.6P＜0.05D 0.10 2 0.051.0F0.05(2，2)＝19，F0.01(2，2)＝99表10 溶散时限方差分析结果方差来源离差平方和自由度均方 F值 P值A 50.89 2 25.45228.9P＜0.05B 0.22 2 0.11 1.0C 0.89 2 0.45 4.0D 0.89 2 0.45 4.0F0.05(2，2)＝19，F0.01(2，2)＝99表11 外观质量方差分析结果方差来源离差平方和自由度均方F值 P值A 1.72 2 0.8628.7P＜0.05B 1.06 2 0.5317.7C 4.39 2 2.2073.3P＜0.05D 0.06 2 0.031.0F0.05(2，2)＝19，F0.01(2，2)＝99由表8中直观分析结果可见各指标下影响因素的主次，若选用各因素不同水平下，滴丸丸重变异系数最小、溶散时限最短、外观质量分值最高为最佳条件，将此三个指标下可供选择的最佳工艺归纳于表12中，结果如表12所示。
表12 最佳工艺搭配表指标 丸重变异系数 溶散时限外观质量因素主次 B＞C＞A＞D A＞C＞D＞B C＞A＞B＞D最佳工艺搭配 A1B1C3D2A1B3C1D2A1B3C3D1药液温度(℃) 85-9085-90 85-90冷凝液温度(℃)5-7 11-13 11-13基质/药粉 53 5滴速(滴/分) 60 60 50
综合表12各指标下最佳工艺搭配，选择两个或两个以上指标中均为较佳的工艺条件，得优选工艺为A1B3C3D2。
以下实施例均能达到上述实验例的效果。
具体实施例方式
(实施例)滴丸配方熊胆0.056g蟾酥0.468g 冰片0.561g麝香0.056g人参1.878g 珍珠0.953g牛黄0.140g猪胆膏0.420g水牛角浓缩粉0.468g聚乙二醇6000 25g按上述配方，称取聚乙二醇6000在85℃水浴上加热熔融，再称取处方量的药材粉末(极细粉)加入到熔融的聚乙二醇6000中，充分搅匀，转移到滴制装置中，在85℃的条件下保温将混合物滴入到冷凝液液体石蜡中(冷凝液温度为11-13℃)冷凝固化成丸，滴速为70滴/分，用石油醚洗去表面的液体石蜡即得滴丸。
权利要求
1.一种治疗冠心病的中药滴丸，其特征在于它是由下述原料制成熊胆0.03-0.08重量份、蟾酥0.30-0.50重量份、冰片0.50-1.00重量份、麝香0.03-0.08重量份、人参1.00-2.00重量份、珍珠0.50-1.00重量份、牛黄0.10-0.20重量份、猪胆膏0.30-0.50重量份、水牛角浓缩粉0.30-0.50重量份、聚乙二醇6000 5-25重量份。
2.根据权利要求1所述的中药滴丸的制备方法其特征在于它是由下述重量配比的原料制成熊胆0.056重量份 蟾酥0.468重量份 冰片0.561重量份 麝香0.056重量份 人参1.878重量份 珍珠0.953重量份牛黄0.140重量份 猪胆膏0.420重量份 水牛角浓缩粉0.468重量份聚乙二醇6000 25重量份。
3.根据权利要求1或2所述的中药滴丸的制备方法，其特征在于将聚乙二醇6000在85-90℃水浴中加热熔融，将所述的各原料药材全部粉碎成极细粉混合均匀后加入，搅拌均匀，转移至滴丸装置上，85-90℃密闭保温，用10-13℃液体石蜡作冷却剂，滴制速度为50-80滴/分，除去滴丸表面的液体石蜡，即得成型滴丸。
4.如权利要求3所述的制备工艺，其特征在于用环己烷、石油醚非极性的有机溶剂快速清洗表面的液体石蜡。
5.如权利要求3所述的滴丸的制备方法，其特征在于所有中药材和天然药物都是在净制粉碎后加入。
6.如权利要求3所述的滴丸的制备方法，其特征在于丸重为10-50毫克。
7.如权利要求3所述的滴丸的制备方法，其特征在于滴制速度为60滴/分。
全文摘要
本发明公开了一种治疗冠心病、心绞痛等疾病的中药滴丸剂的配方及其制备方法。该中药由熊胆、蟾酥、冰片、麝香、人参、珍珠、牛黄、猪胆膏、水牛角浓缩粉、聚乙二醇6000配制而成。其制备方法为将聚乙二醇6000加热熔融，再将处方中所述药材全部粉碎成极细粉，加入到熔融的聚乙二醇6000中搅拌均匀，使药物有效成分呈分散状态，在保温条件下转移至滴丸装置上，保温将熔融的混合物滴入到液体石蜡中，冷凝固化成丸，洗去液体石蜡。本发明提高了药物的生物利用度，具有工艺稳定、操作方便的特点，能较好地满足产业化生产的要求。
文档编号A61P9/00GK1640417SQ20041000013
公开日2005年7月20日 申请日期2004年1月6日 优先权日2004年1月6日
发明者赵全成, 赫玉芳, 南敏伦 申请人:吉林天药科技股份有限公司