蜂胶滴丸及其制备方法

专利名称：蜂胶滴丸及其制备方法
专利说明蜂胶滴丸及其制备方法 本发明是涉及一种用于抗病原体，抗炎，调节免疫功能，抗肿瘤，抗氧化延缓衰老等多种作用的药物，尤其是对多种癌症均具有良好治疗效果的一种蜂胶制剂及其制备方法。蜂胶(propolis)，又名蜂巢蜡胶，是蜜蜂从植物幼芽或树干上采集的树脂，混入上腭腺分泌物和蜂蜡后加工而成的固体物质，含有大量的生物活性物质和微量元素。早在19世纪以前，一些国家就已将蜂胶用于医学治疗。如今西方及日本等国家，由蜂胶开发的产品琳琅满目。
近年来的药理研究表明，蜂胶对于众多的病症都有着确切的治疗作用，例如蜂胶具有抗病原体作用，抗炎、调节免疫作用，抗肿瘤作用，对中枢神经系统的作用，抗氧化延缓衰老的作用，对心血管系统的作用，以及可促进肝细胞能量代谢，蛋白质及核酸合成和生物膜转运功能，有利生长发育等作用。另有报道说，蜂胶有促进组织再生，加快创伤愈合，可用于创伤和深度烧伤治疗[1]。
另据国内外的研究和临床实践表明，蜂胶有抗癌作用。在蜂胶研究和应用很普遍的日本，关于蜂胶的大量著作几乎都有蜂胶治疗癌症的病例，同时还有蜂胶抗癌的专著。日本临床资料表明，蜂胶可以治疗的癌症有肝癌、膀胱癌、前列腺癌、胃癌、肺癌、乳腺癌、皮肤癌、子宫颈癌、子宫体癌、子宫肌癌、卵巢癌、甲状腺癌、白血病、大肠癌、口腔癌、咽喉癌、脑肿瘤、肾癌、淋巴癌、胆管癌、胰腺癌、肉瘤及其他癌症[2]。
利用现有技术得到的蜂胶制剂以胶囊和口服液为主。然而，由于制备技术等原因，使大多数口服制剂服用后存在着溶散时限长、溶出度低、吸收较差、肝肠首过效应和生物利用度较低等问题，从而影响药效的发挥，也直接影响着治疗的效果，因此有必要研制更多更好的蜂胶制剂，以满足不同患者的治疗要求。本发明的目的，在于弥补现有技术的不足，向广大患者和医务工作者提供一种生物利用度高，快速释药，快速显效，毒副作用小，且使用携带方便的蜂胶滴丸及其制备方法。
以蜂胶为主要原料，按照一定的比例，加入表面活性剂聚乙二醇等基质，再经过特定的工艺、设备加工制备而成。可以通过以下的工艺过程得到本发明所涉及的蜂胶滴丸一.配方蜂胶——又名蜂巢蜡胶，英文名propolis；基质——聚乙二醇1500～20000、硬脂酸、硬脂酸钠、甘油明胶、硬脂酸聚烃氧40酯、虫胶、聚氧乙烯单硬脂酸脂、聚醚、吐温、羧甲基淀粉钠、十二烷基硫酸钠等材料中的任意一种或几种相混合而成；蜂胶与基质的比例按重量份计为1∶(1～8)。
二.制备工艺第一步 按照重量份计，以1∶(1～8)的比例，将蜂胶与基质混合均匀，置于加热容器内边搅拌边加热直至熔融；第二步采用专用的滴丸机(如江苏泰兴第二制药机械厂生产的DW-35型滴丸机)，并调整滴丸机的温度控制系统，使滴丸机的滴头温度保持在(50～100)℃，并使冷凝柱内冷凝剂的温度梯度为(40～10)℃→(5～-15)℃—即冷凝柱上部温度为(40～10)℃，底部温度为(5～-15)℃；第三步待滴丸机滴头和冷凝柱内冷凝剂的温度已经分别稳定处于第二步所要求的温度状态时，将已经熔融的物料通过滴丸机的滴头，以适当的速度滴入冷凝剂中。冷凝剂可以是液体石蜡、甲基硅油、植物油中的任意一种；第四步由滴丸机的出口将收缩成型的滴丸取出，去掉表面的冷凝剂，干燥即得。利用现有技术得到的蜂胶制剂以胶囊和口服液为主。然而，由于制备技术等原因，使大多数口服制剂服用后存在着溶散时限长、溶出度低、吸收较差、肝肠首过效应和生物利用度较低等问题。
本发明所涉及的蜂胶滴丸与目前已有的剂型相比，具有如下有益效果1.本发明所涉及的蜂胶滴丸，利用表面活性剂聚乙二醇等为基质，与蜂胶制成固体分散剂，使药物呈分子、胶体或微晶状态分散于基质中，药物的总表面积增大，且基质为亲水性，对药物具有润湿作用，能使药物迅速溶散成微粒或溶液，因而使药物的溶解和吸收加快。从而提高了生物利用度，发挥高效、速效作用等。
与传统口服制剂的给药方式相比，存在着本质区别。用固体分散技术制备的滴丸，可采用口服和舌下给药，能使药物有效成分与粘膜表面充分接触，通过粘膜上皮细胞吸收，直接进入循环系统。尤其舌下含化给药，可不经胃肠道和肝脏而直接进入循环系统，有效地避免了首过效应，也避免了胃肠道刺激症状，从而具有起效迅速，生物利用度高，副作用小，用药方便等特点。
2.本发明所涉及的蜂胶滴丸，体积小，重量轻，适用于随身携带。含入口腔后，与唾液接触即迅速溶化，并由口腔黏膜吸收，不仅起效快，而且不受进食的影响，即饭前饭后均可含化服用。
3.本制剂每个滴丸所含的药物剂量准确，适于不同疾病、不同病情、不同年龄的患者更灵活准确地掌握用药剂量。
4.制备滴丸的生产工艺、设备简单，操作方便，自动化程度高，劳动强度低，生产效率高。同时生产车间无粉尘，也有利于劳动保护和环保。
5.本制剂是由固体药物与基质加热、熔融成液态后，滴入不相混溶的冷凝液中制成的。因此，药物的稳定性高，不易水解、氧化，且操作是在液态下进行，无粉尘污染，不易受晶型的影响，从而保证了药品的质量，增加了稳定性。
综上所述，使本发明所涉及的蜂胶具有三效(速效、高效、长效)、三小(服用剂量小、毒性小、副作用小)、五方便(生产方便、贮存方便、运输方便、携带方便、使用方便)的优点。
本发明所涉及的蜂胶滴丸，一个具体实施的实例如下一.配方本实例中的蜂胶采用中国农业科学院蜜蜂研究所的产品，蜂胶含量98.6％，总黄酮含量14.0mg/g；本实例中的基质选用料聚乙二醇10000、聚醚、吐温、羧甲基淀粉钠等四种材料，以2∶1∶0.25∶0.25的比例混合而成；蜂胶与基质的比例为1∶3.5。
二.制备工艺第一步 按照重量份计，以1∶2∶1∶0.25∶0.25的比例，分别准确称取蜂胶、聚乙二醇10000、聚醚、吐温、羧甲基淀粉钠，按照顺序依次将聚乙二醇10000、聚醚、吐温、羧甲基淀粉钠置于加热容器内边搅拌边加热直至完全熔融，再逐步逐量的加入蜂胶，搅拌均匀，使形成熔融液或混悬液、乳浊液；第二步采用自制的滴丸机，并调整滴丸机的温度控制系统，使滴丸机的滴头温度保持在(75～80)℃，并使冷凝柱内冷凝剂的温度梯度为(25～15)℃→(5～-5)℃；第三步待滴丸机滴头和冷凝柱内冷凝剂的温度已经分别稳定处于第二步所要求的温度状态时，将已经熔融的物料通过滴丸机的滴头，以适当的速度滴入甲基硅油中(本实例的冷凝剂选用甲基硅油)；第四步由滴丸机的出口将收缩成型的滴丸取出，去掉表面的冷凝剂，干燥即得。
三.试验结果实验一 选择不同基质进行组方的实验实验设计为了观察基质的变化对本发明所涉及产品的影响，将聚乙二醇10000和聚醚分别以0.5∶2.5/1∶2/1.5∶1.5/2∶1/2.5∶0.5的比例进行搭配，再将蜂胶分别于与不同的基质组以1∶3.5的比例混合均匀，其它均按照[具体实施方式
]中规定的步骤，采用电加热的方式将各组配制好的物料分别加热使得到熔融液或混悬液、乳浊液，利用自制的滴丸机，调节其温度控制系统使满足[具体实施方式
]中制备工艺第二步的要求，以甲基硅油为冷凝剂，按照[具体实施方式
]所给出的工艺过程进行制备，可以得到5个蜂胶与不同基质组合的组方实验，并得到5组不同的实验结果见附表一。
实验二 蜂胶与基质不同配比的实验实验设计为了观察蜂胶和基质以不同的比例进行组方对本发明所涉及产品的影响，分别以1∶1/1∶2/1∶3/1∶4/1∶5/1∶6/1∶7/1∶8的比例，将蜂胶与基质混合均匀，基质选用聚乙二醇10000、聚醚、吐温、羧甲基淀粉钠等四种材料，以2∶1∶0.25∶0.25的比例混合而成。其它均按照[具体实施方式
]中规定的条件与步骤，采用电加热的方式将各组配制好的物料分别加热至熔融，利用自制的滴丸机，调节其温度控制系统使满足[具体实施方式
]中制备工艺第二步的要求，以甲基硅油为冷凝剂，按照[具体实施方式
]所给出的工艺过程进行制备，可以得到8个蜂胶与不同基质组合的组方实验，并得到8组不同的实验结果见附表二。
实验三 制备过程中选择不同滴头温度的实验实验设计为了观察制备过程中选择不同的滴头温度对本发明所涉及产品的影响，利用自制的滴丸机，调节其温度控制系统，使滴头温度分别保持在50℃，60℃，70℃，80℃，90℃，100℃，温度误差＜2％，并使冷凝液温度满足[具体实施方式
]中制备工艺第二步的要求，其它均按照[具体实施方式
]中规定的条件与步骤，基质选用聚乙二醇10000、聚醚、吐温、羧甲基淀粉钠等四种材料，以2∶1∶0.25∶0.25的比例混合而成，将蜂胶与基质以1∶3.5的比例混合均匀，采用电加热的方式将配置好的物料加热至熔融，以甲基硅油为冷凝剂，按照前面[具体实施方式
]所给出的工艺分别进行制备，可以得到6个不同滴头温度的实验，并得到6组不同的实验数据见附表三。
实验四制备过程中选择不同冷凝剂的实验实验设计为了观察制备过程中选择不同冷凝剂对本发明所涉及产品的影响，分别以液体石蜡、甲基硅油、植物油作为冷凝剂，其它均按照[具体实施方案]中规定的条件和步骤，基质选用聚乙二醇10000、聚醚、吐温、羧甲基淀粉钠等四种材料，以2∶1∶0.25∶0.25的比例混合而成，将蜂胶与基质以1∶3.5的比例混合均匀，采用电加热的方式将配置好的物料加热至熔融，利用自制的滴丸机，调节其温度控制系统使满足[具体实施方式
]中制备工艺第二步的要求，再按照前面[具体实施方式
]所给出的工艺分别进行制备，可以得到3个选用不同冷凝剂的实验，并得到3组不同的实验数据见附表四。
实验五 制备过程中选择不同冷凝剂温度的实验实验设计为了观察制备过程中选择不同冷凝剂温度对本发明所涉及产品的影响，调节滴丸机的制冷控制系统，使冷凝柱内冷凝剂的温度梯度分别保持在20℃→-5℃，30℃→-10℃，40℃→-15℃，温度误差＜5％，其它均按照[具体实施方案]中规定的条件和步骤，基质选用聚乙二醇10000、聚醚、吐温、羧甲基淀粉钠等四种材料，以2∶1∶0.25∶0.25的比例混合而成，将蜂胶与基质以1∶3.5的比例混合均匀，采用电加热的方式将配置好的物料加热至熔融，利用自制的滴丸机，调节其温度控制系统使滴丸机滴头的温度满足[具体实施方式
]中制备工艺第二步的要求，以甲基硅油为冷凝剂，再按照前面[具体实施方式
]所给出的工艺分别进行制备，可以得到3个不同冷凝剂温度的实验，并得到3组不同的实验数据见附表五。
表一 蜂胶与不同基质组合相混合的实验
由表一的结果可以看到在实施例中，当选择不同的基质或基质组合时，对圆整率、丸重差异、硬度、溶散时限等指标均有较为明显的影响。
表二 蜂胶与基质不同配比的实验
由表二的结果可以看到在实施例中，当原料与基质的混合比例为1∶2时，圆整率指标达到了较好的水平，而其它指标也相应的进入一个较佳的范围。
表三 选择不同滴头温度的实验
由表三的结果可以看到在实施例中，当选择不同的滴头温度时，对圆整率、丸重差异和硬度指标影响较大，而对溶散时限无明显影响。
表四 选择不同冷凝剂的实验
由表四的结果可以看到在实施例中，当选择不同的冷凝剂时，对圆整率指标影响较大，对丸重差异和硬度有一定影响，而对溶散时限无明显影响。
表五 选择不同冷凝剂温度的实验
由表五的结果可以看到在实施例中，当选择不同冷凝剂温度时，对圆整率、溶散时限、丸重差异和硬度等指标均有一定影响。
(注附表中的硬度表示方法，采用将滴丸置于玻璃板上，用手指按之，观察其形态变化。“+”表示轻按即变形，“++”表示用力按之变形，“+++”表示按之不变形。)部分参考资料如下1.张大禄，陈百泉，杨珂.蜂胶的现代药理研究.云南中医中药杂志2002，23(5)P.39-422.郭芳彬.蜂胶的抗癌作用.蜜蜂杂志(月刊)2003，9P.10-1权利要求
1.一种蜂胶滴丸，由蜂胶与作为基质的非离子表面活性剂相混合，再经过特定的工艺制备而成，其特征在于基质可以选用聚乙二醇1500～20000、硬脂酸、硬脂酸钠、甘油明胶、单硬脂酸甘油脂、虫胶、硬脂酸聚烃氧40酯、聚醚、吐温、羧甲基淀粉钠、十二烷基硫酸钠等非离子表面活性剂中的任意一种或两种以上的混合物，蜂胶与基质的比例按重量份计为1∶(1～8)。
2.根据权利要求1所述的蜂胶滴丸，其特征在于蜂胶与所述基质的比例更为优选的范围是1∶2～6。
3.根据权利要求1所述的蜂胶滴丸，其特征在于在所述及的基质中，更为优选的是聚乙二醇6000～20000、硬脂酸钠、硬脂酸聚烃氧40酯、聚醚、吐温、羧甲基淀粉钠、十二烷基硫酸钠等非离子表面活性剂中两种以上的混合物。
4.用于权利要求1所述蜂胶滴丸的制备方法，其特征在于该制备方法由以下几个步骤构成第一步按照重量份计，以1∶(1～8)的比例，将蜂胶与基质混合均匀，置于加热容器内边搅拌边加热直至熔融；第二步采用专用的滴丸机(如江苏泰兴第二制药机械厂生产的DW-35型滴丸机)，并调整滴丸机的温度控制系统，使滴丸机的滴头温度保持在(50～100)℃，并使冷凝柱内冷凝剂的温度梯度为(40～10)℃→(5～-15)℃—即冷凝柱上部温度为(40～10)℃，底部温度为(5～-15)℃；第三步待滴丸机滴头和冷凝柱内冷凝剂的温度已经分别稳定处于第二步所要求的温度状态时，将已经熔融的物料通过滴丸机的滴头，以适当的速度滴入冷凝剂中。冷凝剂可以是液体石蜡、甲基硅油、植物油中的任意一种；第四步由滴丸机的出口将收缩成型的滴丸取出，去掉表面的冷凝剂，干燥即得。
5.按照权利要求4所述制备方法的第二步，其特征在于滴制过程中滴丸机滴头的温度更优选的范围是(65～95)℃。
6.按照权利要求4所述制备方法的第二步，其特征在于滴制过程中冷凝剂的温度梯度是(20→-5)℃。
全文摘要
本发明公开了一种具有抗病原体，抗炎，调节免疫功能，抗肿瘤，抗氧化延缓衰老等多种作用的药物蜂胶滴丸及其制备方法。本发明的目的，在于弥补现有技术的不足，向广大患者和医务工作者提供一种生物利用度高，快速释药，快速显效，毒副作用小，且使用携带方便的蜂胶滴丸及其制备方法。以蜂胶为原料，按照一定的比例，加入表面活性剂聚乙二醇等基质混合均匀，将混合物料加热至熔融，搅拌均匀，置入专用的滴丸机，以适当的速度，滴入冷凝剂中而成。
文档编号A61P31/00GK1555812SQ20041000008
公开日2004年12月22日 申请日期2004年1月12日 优先权日2004年1月12日
发明者曲韵智 申请人:北京正大绿洲医药科技有限公司