专利名称：一种防治糖尿病性视网膜病变的植入剂的制作方法
技术领域：
本发明属于医药技术领域，具体来说，涉及一种防治糖尿病性视网膜病变的植入剂，尤其是涉及含有药物活性组分羟苯磺酸钙的植入剂。
背景技术：
糖尿病是一种终身性疾病，迄今为止无根治方法。糖尿病性视网膜病变是糖尿病的最严重的眼部并发症，糖尿病所致的失明，占盲人总数的25％以上，因此，防治糖尿病性视网膜病变是—全世界关注的技术问题。
目前对于糖尿病性视网膜病变的治疗主要有视网膜光凝术、玻璃体切割术及药物治疗。视网膜光凝术可损害视力和视野，玻璃体切割仅适应伴有严重玻璃体积血者。目前公认较理想的，也是唯一的糖尿病性视网膜病变防治药物，即羟苯磺酸钙，片剂或胶囊的商品名称为Doxium、Debesifar，中文商品名称为导生明、多贝斯。也有学者应用羟苯磺酸钙静脉注射治疗糖尿病性视网膜病变[Guerrini I，“Clin Ter”，129(4)271-285，(1989)]。全身用药由于受血一眼屏障，血浆蛋白结合等多种因素影响，药物进入视网膜内的量很少，疗效有限，并可引起全身副作用。羟苯磺酸钙仅有片剂、胶囊、注射剂，其剂型单一，限制其应用，影响疗效。
植入剂又称为埋植剂，是经手术植入组织的控释药制剂，具有提高局部药物利用度，缓慢恒定释药，药物作用时间长，减少全身副作用，适应于局部慢性疾病。糖尿病性视网膜病变是一种局部、慢性疾病，须长期药物治疗。将含有药物活性组分羟苯磺酸钙的植入剂，植入人体眼部，植入剂中的羟苯磺酸钙缓慢恒定释药，起到防治糖尿病性视网膜病变的目的。登录中国国家知识产权局网站及链接的国外知识产权网站，并登录国内外医学网站，用羟苯磺酸钙(Calcium dobesilate)和植入剂(implant drug)，进行中外文专利和非专利文献检索，未检出文件。
迄今为止，尚无出版物记载由药物活性组分羟苯磺酸钙组成的植入剂。
发明内容
本发明的目的是提供一种由羟苯磺酸钙为药物活性组分的防治糖尿病性视网膜病变的植入剂。
为了实现上述目的，本发明申请提供一种由羟苯磺酸钙为药物活性组分的防治糖尿病性视网膜病变的植入剂。这种植入剂，包含植入剂载体和药物，其技术特征在于药物由羟苯磺酸钙组成，植入剂载体由医用高分子材料组成，羟苯磺酸钙用量占配方总重量的5-95％，植入剂载体用量占配方总重量的95-5％，最优用量羟苯磺酸钙用量占配方总重量的20-50％，每枚植入剂中羟苯磺酸钙用量1-15g，最优用量每枚植入剂中羟苯磺酸钙用量2-6g。植入剂载体由医用高分子材料组成，医用高分子材料可为非生物降解高分子材料或生物降解高分子材料。
这种植入剂可制备成包封型或掺混型，所述的包封型植入剂是指医用高分子材料制备成中间空腔的释药管、囊或袋，将羟苯磺酸钙填充其中的空腔之内。所述的掺混型植入剂是指医用高分子材料与羟苯磺酸钙混合，制备成膜状、柱状、条状、板状、块状、栓状、丸状、片状、海绵状或凝胶状。
这种植入剂为无菌制剂，将这种植入剂通过手术植入至人体的颞部皮肤下、结膜下、眶内、巩膜表层、巩膜层间、脉络膜上腔、前房或玻璃体内，最优植入部位是结膜下、眶内、巩膜表层、巩膜层间，羟苯磺酸钙在制备防治糖尿病性视网膜病变的药物中应用。
下面将本发明的植入剂中所选用的羟苯磺酸钙，作进一步详细阐述。
羟苯磺酸钙的化学名为2，5-二羟基苯磺酸钙，通用名为羟苯磺酸钙(calcium dobesilate)，分子式C12H10CaO10S2，H2O，分子量436.4，为白色或类白色粉末，无臭、味若、吸湿性，暴露空气中颜色变为粉红色，极易溶于水和乙醇，不溶于乙醚、苯或氯仿，300℃分解。在制备过程中，选择羟苯磺酸钙原料粉。
植入剂载体为医用高分子材料，凡是可以作为人体工程材料或植入剂载体的材料，均可作为这种植入剂载体。下面对这种植入剂载体作进一步描述。
医用高分子材料可为非生物降解高分子材料或生物降解高分子材料。非生物降解高分子材料可选择乙基纤维素、丙烯酸树脂、聚氨酯、聚乙烯、聚丙烯酸酯、聚甲醛、聚四氟乙烯、聚二甲基硅氧烷。最优选择聚二甲基硅氧烷为材料的硅橡胶及聚四氟乙烯。用非生物降解高分子材料制备植入剂，由于所选择的载体材料不能被组织生物降解，残留的植入剂载体须二次手术取除。非生物降解高分子材料作为植入剂载体，药物释放时间较长，可长达4-6年。生物降解高分子材料可为天然或合成生物降解高分子材料。天然生物降解高分子材料可选择明胶、纤维蛋白、磷脂、淀粉、胶原蛋白、白蛋白、海藻酸、甲壳素、壳聚糖和纤维素衍生物。合成生物降解高分子材料可选择聚酯类.聚乳酸、聚糖酸、聚羟基乙酸、聚羟基丁酸酯、丙交酯-乙交酯共聚物、乳酸-聚乙二醇(聚丙二醇)共聚物、聚已内酯、聚氰基丙烯烷基酯、聚乳酸-聚已二醇嵌段共聚物、ε已内酯与丙交酯嵌段共聚物。聚酰胺类聚谷氨酸、氨基酸-聚乙二醇共聚物。聚酸酐类及其它聚原酸酯、聚磷脂、聚氨酯、聚硫酸酯、氨基酸类聚合物。通常选择聚乳酸、聚糖酸、ε聚已内酯、聚乳酸/聚糖酸的共聚物。
这种植入剂可按现有植入剂制备技术，制备成包封型或掺混型植入剂。包封型植入剂的制备，选择非生物降解或生物降解高分子材料制备成中间有空腔的释药管、囊或袋，非生物降解高分子材料中，最优选择聚二甲基硅氧烷为材料的硅橡胶或聚四氟乙烯。生物降解高分子材料中，以聚乳酸、聚糖酸、聚已内酯最为常用。释药管、囊或袋的管壁厚度与药物释放速度有密切关系，释药管壁越薄，药物释放速度越快，释放期越短，反之，释药管壁越厚，药物释放速度越慢，释放期越长。这种植入剂的释药管壁厚度可制成0.1-1mm，通常制成0.3-0.5mm为最优范围，外径制成2-3mm，内径制成1.5-2mm，长度制成20-80mm之间，其中20mm、40mm、60mm和80mm长度是为了固定眼周的1/4、2/4、3/4和全周。释药管、囊或袋的中间空腔为贮药部位，将释药管的一端封闭后，将药物填充释药管的空腔内，另一端用同样方法封闭，也可将一端开放，药物直接释放。非生物降解高分子材料制备的释药管，释药时间长达4-6年，生物降解高分子材料制备的释药管，释药时间在3-4年。由于非生物降解高分子材料不能被组织生物降解，药物完全释放后，须二次手术取除植入剂载体。生物降解高分子材料作为植入剂载体，药物完全释放后，植入剂载体也被组织完全降解，无须二次手术。
在制备释药管的材料中加入固体分散剂，可制备成微孔释药管，这种微孔释药管可加速药物释放。
常用的植入剂制备方法有熔融法和溶液法。熔融法是将高分子材料加温，熔化至粘流态时，加入药物，利用现有的植入剂注模、压模、铸造和挤压技术成型植入剂。也可将药物与高分子材料混匀后，共同加温制备。溶液法是指将高分子材料溶于二氯甲烷、三氯甲烷、三氯乙烯、丙酮、乙睛及四氢呋喃中任何一种有机溶剂中，当高分子材料完全溶解后，加入药物，也可将药物与高分子材料混合后，共同溶于有机溶剂中，挥发溶液后，成型植入剂。
在临床上，为了简便植入剂的制备方法，也可选用天然或合成医用高分子材料制备的医用成品，简便制备，制备后可随时植入。下面介绍利用医用生物蛋白胶、医用明胶海绵和医用可吸收缝线作为植入剂载体的简便制备方法。
医用生物蛋白胶又称为纤维蛋白粘合剂，主要成份为纤维蛋白原和凝血酶，应用时将纤维蛋白原与凝血酶混合后，即可形成凝固膜，用于组织粘合，也可作为植入剂载体。在制备植入剂时，可选择医用成品的生物蛋白胶，也可以从病人自身血，利用现有的纤维蛋白冷沉淀提取技术提取纤维蛋白，用其自身纤维蛋白作为植入剂载体。利用医用生物蛋白胶制备植入剂时，先将药物与凝血酶混匀，再加入纤维蛋白原，混合均匀后，即凝固成植入剂。此法简便，但药物释放时间短，植入剂在体内约6-8周内完全被自身吸收。
医用明胶纤维网、明胶海绵、明胶止血敷料以明胶为主要成份的医用止血剂，主要用于人体止血，也可作为植入剂载体。将医用明胶纤维网或者明胶海绵、明胶止血敷料浸泡于含有药物溶液中，达到吸附平衡后，干燥脱水，即得含有药物的明胶海绵状植入剂，体内完全降解时间为4-6周。
医用可吸收缝线是由天然或合成生物降解高分子材料制备的外科用缝线。天然生物降解高分子材料为羊肠蛋白或骨胶原，合成生物降解高分子材料可为聚甘醇酸，聚甘醇碳酸，聚乙交酯-丙交酯，聚乙醇酸，聚对二氧环已酮。医用可吸收缝线也可作为植入剂载体。将医用可吸收缝线浸泡于含有药物溶液中，达到吸附平衡后，脱水干燥，即得含有药物的医用可吸收缝线，体内完全降解时间为3-5周。
这种植入剂为无菌制剂，制备的植入剂经环氧乙烷或辐射灭菌消毒后备用。
这种植入剂中所选择的药物羟苯磺酸钙，是一种微血管保护剂，对微血管具有营养作用，可改善和调节微血管功能，对糖尿病性视网膜病变血液流变学上的“三高现象”即毛细血管的高通透性、血液的高粘滞性和血小板的高凝聚性有明显的抑制作用，能减少毛细血管基底膜厚度，抑制醛糖转换酶，减少细胞内山梨醇的含量，降低山梨醇对血管内皮的损伤，改善视网膜屏障，减低毛细血管的高通透性，对糖尿病性视网膜病变有明显抑制和转逆作用，从而达到防治糖尿病性视网膜病变。这种含有羟苯磺酸钙的植入剂，植入眼部，药物缓慢恒定释放，减少全身副作用，提高局部药物浓度，安全有效，便于推广应用。
本专利申请是一种药物组合物、医疗用途的新技术方案。配方独特、创新，在糖尿病性视网膜病变的治疗领域中，产生突出的实质性变化，具有突出的实质性特点和显著的进步，明显提高了疗效。
这种植入剂，所选择的载体不同，其制备方法也相应不同，但是，由羟苯磺酸钙作为药物组分的植入剂，其功能等效，用途相同的产品，显而易见的落入此描述的本发明保护范围之内。
具体实施例方式
以下是本发明的具体实施例，所述的实施例是用于描述本发明的，而不是限制本发明的权利要求范围。
实施例1非生物降解高分子材料制备的释药管植入剂。
取医用硅橡胶空心管，硅橡胶空心管的外径2.5mm，内径2.2mm，管壁厚0.3mm，长30mm，硅橡胶空心管经福尔马林熏蒸消毒12小时，在无菌条件下，将硅橡胶空心管的一端用医用硅橡胶粘合剂封闭，将羟苯磺酸钙3g装入硅橡胶空心管内，硅胶管空心管的另一端用同样方法封闭，硅橡胶空心管的有效释放长度为26mm，装入塑料袋内，环氧乙烷灭菌48小时后备用。
实施例2生物降解高分子材料制备的释药管植入剂。
取医用聚乳酸空心管，聚乳酸空心管的外径2.5mm，内径2.2mm，管壁厚0.3mm，长30mm。聚乳酸空心管经福尔马林熏蒸消毒12小时，在无菌条件下，将聚乳酸空心管的一端热封闭，将羟苯磺酸钙3g装入聚乳酸空心管内，聚乳酸空心管的另一端用同样方法封闭，装入塑料袋内，环氧乙烷灭菌48小时后备用。
实施例3生物降解高分子材料和药物混合，熔融法制备植入剂。
将聚乳酸装入玻璃皿中，在水溶中加热，加热并不断搅拌至完全熔融，聚乳酸熔化至粘流态，再将羟苯磺酸钙加入聚乳酸之中，迅速搅拌，使药物均匀地分散在聚乳酸之中，稍冷，倒入模具之上，平淌流涎成膜，干燥后，将植入剂装入塑料袋内，环氧乙烷灭菌后备用。
实施例4生物降解高分子材料和药物混合，溶液法成型植入剂。
先将聚乳酸加入二氯甲烷溶液中，按1∶8比例配制。再将羟苯磺酸钙，按载药量50％比例加入聚乳酸-二氯甲烷溶液之中，经溶胀、搅拌、溶解及脱泡后，倒入模具之上，平淌流涎成膜，置于干燥器之中，4℃干燥去除有机溶液，成膜后剪成膜状植入剂，装入塑料袋内，环氧乙烷灭菌后备用。
实施例5生物降解高分子材料和药物混合，挤压技术制备植入剂，此工艺可制备大量成品。
取聚乳酸和羟苯磺酸钙，按1∶1比例混制，将聚乳酸与羟苯磺酸钙混匀后，装入塑料挤压机的进料口内，调节塑料挤压机管材尺寸，挤出管材外经定为2.5mm，开动挤压机，聚乳酸和羟苯磺酸钙在挤压机内经加温熔融，挤压冷却后切割成植入剂长80mm，装入塑料袋内，灭菌后备用。
权利要求
1.一种防治糖尿病性视网膜病变的植入剂，包含植入剂载体和药物，其技术特征在于药物由羟苯磺酸钙组成，植入剂载体由医用高分子材料组成。
2.按权利要求1所述的植入剂，其特征在于羟苯磺酸钙用量占配方总重量的5-95％，植入剂载体用量占配方总重量的95-5％。
3.按权利要求2所述的植入剂，其特征在于羟苯磺酸钙用量占配方总重量的20-50％。
4.按权利要求1所述的植入剂，其特征在于每枚植入剂中羟苯磺酸钙用量1-15g。
5.按权利要求4所述的植入剂，其特征在于每枚植入剂中羟苯磺酸钙用量2-6g。
6.按权利要求1所述的植入剂，其特征在于包封型植入剂是指医用高分子材料制备成中间空腔的释药管、囊或袋，将羟苯磺酸钙填充其中的空腔之内。
7.按权利要求1所述的植入剂，其特征在于掺混型植入剂是指医用高分子材料与羟苯磺酸钙混合，制备成膜状、柱状、条状、板状、块状、栓状、丸状、片状、海绵状或凝胶状。
全文摘要
本发明提供一种防治糖尿病性视网膜病变的植入剂，这种植入剂包含植入剂载体和药物，药物由羟苯磺酸钙组成，将这种植入剂植入到眼部，可有效的防治糖尿病性视网膜病变，安全有效，便于推广应用。
文档编号A61P3/00GK1757389SQ200410011109
公开日2006年4月12日 申请日期2004年10月8日 优先权日2004年10月8日
发明者段亚东 申请人:段亚东