专利名称：治疗慢性和迁延性肝炎的药物组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及天然药物组合物，特别是涉及一种用于治疗慢性或迁延性肝炎的天然药物组合物，以及生产所说的药物组合物的方法。
背景技术：
肝炎通常是指由肝炎病毒感染引起的主要影响肝组织和消化系统的传染性疾病。根据病原体病毒类型的不同，肝炎也分为多种不同的类型，其中流行较广和发病率较高的是甲型、乙型和丙型肝炎。在中国是世界上的人口大国，同时也是肝炎特别是乙型肝炎发病率最多的国家之一。1992年的调查结果显示，中国有6亿人曾感染过乙型肝炎病毒，其中有1.2亿人成为携带乙型肝炎病毒携带者。丙型肝炎在一般人群中感染率为3.1％。1988年上海市甲型肝炎爆发流行34万人患病。1986～1988年间新疆南部曾发生戊型肝炎暴发流行，发病人数超过12万。
虽然急性肝炎可以彻底治愈，但如果肝炎病毒感染的急性期得不到良好的治疗，病人不仅可能成为病毒携带者，而且有可能转化的慢性或迁延性肝炎。由于正常肝组织的大量破坏和纤维或结缔组织的大量增生，以及病毒的长期潜伏、繁殖以及突变，部分病人有可能发展为肝硬化甚至肝癌。因此，必须对慢性或迁延性肝炎进行积极治疗。为了治疗慢性或迁延性肝炎，除了注意休息、加强营养和适当的身体锻炼外，配合某些中草药和化学药物治疗也是必要的。
近年来，中国国内开发了许多宣称可治疗慢性肝炎的天然药物组合物，但这些药物组合物不仅组成成分繁多，而且大多缺少证实其有效性的实验证据。因此，不仅在很大程度上增加了这些天然药物组合物的生产成本，甚至也影响了它们的普遍适用性和临床可靠性。
发明的目的本发明的一个目的是提供一种用于治疗慢性或迁延性肝炎的药物组合物，特征在于该药物组合物是由作为基本活性成分的五味子、灵芝、丹参、猪胆和绿豆，以及一种或多种医药上可接受的载体或赋形剂组成的。
根据本发明的一个优选实施方案，所说的药物组合物制剂中各基本活性成分在总药物组合物中所占的重量百分比分别为五味子50-60％、灵芝15-25％、丹参10-20％、猪胆0.5-1.5％和绿豆5-10％。
本发明的另一个目的是提供一种生产如上限定的药物组合物的方法，该方法包括分别在70-80％乙醇中加热回流预粉碎的五味子并浸泡预粉碎的灵芝，之后将五味子和灵芝的残留物与预定量的丹参混合并加水煎煮适当时间，过滤煎煮液并浓缩至一定浓度后与上述醇提并回收乙醇后的提取液合并，减压至适当浓度后再向其中分别加入预定量粉碎的绿豆和猪胆并干燥所得到的混合物。
发明的具体内容本发明涉及天然药物组合物，特别是涉及一种用于治疗慢性或迁延性肝炎的天然药物组合物，以及生产所说的药物组合物的方法。本发明的药物组合物能够恢复慢性肝损伤造成的肝功能、抑制受损肝组织的纤维化，并促进肝细胞的再生和修复。因此，可有效地治疗慢性或迁延性肝炎。
本发明的药物组合物基本上是有作为活性成分的五味子、灵芝、丹参、猪胆和绿豆，以及一种或多种医药上可接受的载体或赋形剂组成的。
根据本发明的一个优选实施方案，所说的药物组合物制剂中各基本活性成分在总药物组合物中所占的重量百分比分别为五味子50-60％、灵芝15-25％、丹参10-20％、猪胆0.5-1.5％和绿豆5-10％。
作为本发明药物组合物的基本活性成分，其中五味子为木兰科植物五味子的果实，其具有兴奋中枢神经系统、促进糖元异生和刺激机体防御系统等作用。丹参为多年生草本唇科植物丹参的根，主要含有呋喃并菲醌类色素丹参酮或异丹参酮等化学成分。丹参具有降血脂、扩张冠状血管、镇静和抗菌等药理作用。研究证实，丹参能够改善门静脉循环，增加肝细胞营养并抑制肝纤维结缔组织增生，因此可有效地治疗迁延性和慢性肝炎。灵芝为多孔菌科植物紫芝或赤芝的全株，具有抗微生物、保护肝脏和改善心血管功能等药理作用。猪胆是猪科动物猪的干燥胆囊和其内容物。猪胆中胆汁的主要成分包括胆汁酸、胆色素、粘蛋白、脂类和无机盐等。已知猪胆具有镇咳平喘、抑菌消炎、以及镇静抗痉等药理作用。虽然00107729号中国专利申请公开的治疗急慢性肝炎的药物组合物中含有猪胆(膏)，但尚未见关于猪胆具有治疗肝损伤作用的报道。绿豆是豆科植物绿豆的种子，主要具有消渴解毒作用。
从中国传统医学理论上看，病毒性肝炎属于“协痛”范畴。协痛久治不愈必然导致肝肾阴虚，肝气不足。血虚不能养肝，致使络脉失常而引发协痛。本发明的药物组合物中，作为君药的五味子具有“益气、补不足、养五脏、明目、壮筋骨、强阴”等多种功能。其酸敛生津、保护肝阴之功能可用于防止因过度肝亢而伤阴。五味子可化阴敛阴，一敛一滋，阴日长而阳亢日消，归于阴阳协调。“阴生于阳”，滋补阴精必配温阳之品，故组合物中辅以灵芝为臣。灵芝补虚，为滋补强壮、扶正培本药物。臣药可助君药，使阳能生阴以收速效。丹参、猪胆汁为佐药。其中丹参能活血，有利于肝病恢复。猪胆(汁)粉则具有清热解毒，清利肝经郁热之功效。绿豆作为使药，其味甘性寒，具有清热解毒之功效。本发明的药物组合物中，诸药共奏养阴生津、舒肝解郁、清热解毒之功能，故而可用于慢性病毒性肝炎、迁延性肝炎的治疗。
可按照下述方法制备本发明的药物组合物。具体地说，首先将预定量的五味子、灵芝、丹参、猪胆和绿豆等原料按常规方法制成粒度为约80目的粉末。然后在70-80％乙醇中将预粉碎的五味子加热回流3次每次约2-3小时。过滤后合并滤液，并在减压下回收乙醇。同时将预先粉碎的灵芝在70-80％乙醇中温浸(40-60℃)24-72小时。过滤后减压回收乙醇。然后将如上提取后的五味子和灵芝的残留物(药渣)与预定量的丹参粉末混合，加水煎煮3次(每次1-3小时)后。过滤收集滤液，并浓缩至相对密度为1-1.5的膏状物。将其与上述提取液混合后，进一步浓缩并与预定量的绿豆粉混合。减压干燥后，加入预定量的猪胆粉并充分混合均匀，即得到所需的药物混合物。
可按照制药工业中已知的方法(参见Remington’s PharmaceuticalScience.15th ed.，Mack Publishing Company，1980)，将如上述颗粒状材料制成各种适于口服给药的药物组合物制剂。
例如，可将本发明的药物组合物配制成适于口服给药的散剂、片剂、颗粒剂、丸剂、悬浮剂、胶囊剂等。本发明中，特别优选的制剂剂型是片剂和胶囊剂。
为了制备适于口服给药的片剂、胶囊剂、散剂、颗粒剂，可以使用蔗糖、乳糖、半乳糖等糖，或甘露醇、山梨醇等六碳多羟基醇，以及玉米淀粉、明胶、脂质、微晶纤维素等作为载体或赋形剂。必要时，也可在这些口服制剂中加入崩解剂、润滑剂、缓冲盐、着色剂、甜味剂、香料、分散剂及表面活性剂。例如，也可以以淀粉及羧甲基淀粉为主要辅料造粒，或使用硬脂酸镁为助流剂进行压片，或使用5％胃溶丙烯酸树脂和2％羟丙基甲基纤维素等为主要辅料，制备胃速溶薄膜包衣片剂。
根据使用目的的不同，本发明的药物组合物除含有上述基本活性成分外，还可含有一种或多种与这些基本成分有相同或相似生物学活性，并有辅助或协同作用的天然或合成的其他药物成份或其混合物。
根据本发明，所说的其他天然药物成分包括但不仅限于选自麦冬、绞股蓝、黄芪、川楝、桃仁、甘草、板兰根、茵陈、当归、香附、川芎、黄芪、桑椹，以及冬虫夏草和齐墩果等的中草药。
为了证实本发明药物组合物的药理活性，本发明中使用慢性肝损伤活体动物(大鼠)实验模型，反复进行了药效学实验。实验结果显示，与空白(阴性)对照组相比，本发明的药物组合物可有效地改善慢性肝损伤模型动物的肝功能，并且可减轻动物肝组织纤维化的程度。
动物(雄性Wistar大鼠)实验结果还显示，较长期(一个月以上)服用本发明的药物组合物，动物体重、进食量、外周血血象(红细胞、分类白细胞血小板计数和血红蛋白含量等)、血液生化参数(血清转氨酶、血糖、尿素氮、总蛋白质、白蛋白、总胆红素、肌酐、总胆固醇等)动物内脏(心、肝、脾、肺、胸腺、肾上腺、脑、睾丸、前列腺等)系数等均未见任何可检测的异常改变。
另外，我们在中国中医研究院对150例临床确诊为迁延性或慢性肝炎的病人所作的临床试用结果显示，使用本发明的药物组合物可明显地改善病人的肝淤脾虚症候群，降低血清丙氨酸转氨酶(ALT)水平并减轻肝组织损伤导致的其他相关症状。与对照药物(有效率74.3％)相比，本发明的药物组合物(有效率83.9％)显示有更好的治疗效果。
实施例以下实施例旨在进一步举例说明，而不是限制本发明。在不违背本发明的精神和原则前提下，对发明个别技术步骤进行的任何改动和改变都将落入本发明待批权利要求范围内。
实施例1本发明的药物组合物对实验大鼠胆汁分泌量的影响随机选择平均体重约250克的健康雄性Wistar大鼠30只，随机分为五组(每组6只)并于实验前禁食16小时。禁食后，用20％乌拉坦静脉注射麻醉动物，剖开腹腔用聚氯乙烯塑料细管进行总胆管插管导出并收集胆汁。30分钟后，经十二指肠灌入本发明的药物组合物或阳性对照药物“肝复胶囊”。灌药后，于30、60、90、120分钟各时间点纪录胆汁的收集量，并计算各时间点胆汁增加的百分数。小鼠胆汁分泌实验的结果如下列表1所示。
表1本发明的药物组合物对实验大鼠胆汁分泌量的影响组别 剂量 动物数胆汁分泌增加值(％) (平均值±SD)(mg/kg) 30分钟 60分钟 90分钟 120分钟空白对照组 - 10 -8.7±4.1-12.4±7.1 -5.5±13.9 -1.1±15.7阳性对照组 100 5 45.9±9.4**35.6±15.8***41.1±13.7***14.9±17.7实验组 2 5 21.1±18.1***14.9±29.3 21.0±37.6 13.8±28.94 5 39.8±26.7***14.1±15.9**23.6±18.7*26.7±21.5*8 5 51.5±20.1***37.2±27.8***54.1±28.9***48.1±24.1**与模型对照组比较P＜0.05.*P＜0.01，***P＜0.001。
由以上表1所示的结果可以看出，本发明的药物组合物能够以剂量依赖方式有效地促进被试动物的胆汁分泌。
实施例2本发明的药物组合物对慢性肝损伤模型小鼠肝功能的保护作用选择平均体重19-22克的健康雄性昆明种小鼠60只，随机分为五组空白对照组(模型组)、阴性对照组(等体积生理盐水)和不同给药剂量的三个实验组。每组10只动物。给阳性对照组动物投用对照药物肝复胶囊(100mg/kg体重)；实验组动物分别投用小(2mg/kg)和大剂量(8mg/kg)本发明的药物组合物。每天给药一次，连续三天。末次给药后，除空白对照组外，其余各组动物均腹腔内注射0.1％四氯化碳的橄榄油溶液(0.2mg/kg体重)。16小时后，采集动物静脉血并使用丙氨酸氨基转换酶(ALT/GPT)试剂盒(北京北化精细化学品有限公司)检测血清谷丙转氨酶水平。结果如下列表2所示。
表2本发明的药物组合物对实验大鼠胆汁分泌量的影响组别剂量 动物数 血清谷丙转氨酶水平(μg/ml)(g/kg)空白对照组 - 10 31.7±6.4阴性对照组 - 10 58.3±5.9阳性对照组 10010 36.9±3.1*实验组 2 10 34.7±3.5**8 10 44.7±6.2***与空白(阴性)对照组比较P＜0.01，*P＜0.05，***P＞0.05。
由表2所示的结果可以看出，在使用较大剂量时，本发明的药物组合物可显著地抑制慢性肝损伤动物地血清转氨酶水平。
实施例3本发明的药物组合物对小鼠免疫功能的影响(1)小鼠免疫器官重量实验随机选择平均体重约18-20克的健康雄性Balb/C小鼠60只，随机分为四组正常对照组、阳性药物雷公藤(0.06mg/)对照组、小(10g/kg)和大(20g/kg)剂量本发明药物组合物实验组，每组15只动物。各组动物分别给予自来水(正常对照)和相应的药物溶液(0.4ml/20g体重)。每天一次，连续10天。末次给药后24小时称体重，然后处死动物，分离胸腺和脾脏并分别计算胸腺指数和脾脏指数(器官重/体重，mg/g)。实验后，处死并解剖动物，分离动物的肝脏组织并进行常规组织学检查。结果如下列表3所示。
(2)小鼠抗体生成实验随机选择平均体重约18-20克的健康雄性Balb/C小鼠60只，随机分为四组正常对照组、阳性药物雷公藤(0.06g/kg)对照组、小(10g/kg)和大(20g/kg)剂量本发明药物组合物实验组，每组15只动物。给药第七天，每只动物腹腔内注射羊红细胞0.2ml以使动物致敏.致敏后第5天，放血处死动物，摘取脾脏并在1640培养液重制成脾细胞悬液。试管内加入脾细胞悬液1ml、0.2％羊红细胞，和1∶10补体各0.5ml。混匀后37℃水浴1小时，3000转/分离心5分钟后，取上清液用水适当稀释并检测405nm波长，进行比色并通过溶红细胞后的光密度(OD)值判定脾细胞的抗体生成水平。结果如下列表4所示。
表3本发明的药物组合物对小鼠免疫组别 剂量(g/kg) 胸腺指数(X±SD)脾脏指数(X±SD)阴性对照组 - 1.85±0.1 1.85±0.1阳性对照组 0.062.89±0.64**5.86±0.41**实验组 10 1.91±0.41 5.31±0.6920 1.85±0.1 4.64±0.59与空白(阴性)对照组比较P＜0.05.*P＜0.01，***P＜0.001。
表4本发明的药物组合物对致敏小鼠体内抗体生成组别 动物数剂量(g/kg) 溶血OD值(X±SD)阴性对照组15- 0.938±0.11阳性对照组150.06 1.911±0.41***实验组1510 1.027±0.25*1520 0.979±0.25与空白(阴性)对照组比较P＜0.05.*P＜0.01，***P＜0.001。
由表3和表4所示的结果可以看出，特别是在使用较大剂量的情况下，本发明的药物组合物可明显地减低正常小鼠的免疫器官胸腺和脾脏的重量，并且可以在一定程度上提高被致敏小鼠体内抗体生成细胞的抗体生成能力。这些结果表明本发明的药物组合物具有某些免疫活化因子的相似作用。另外，对实验小鼠的组织学检查结果显示，灌服本发明的药物组合物后，可见动物肝小叶内的纤维化程度略轻于对照组动物(组织切片检查结果未示出)。
权利要求
1.一种用于治疗慢性或迁延性肝炎的药物组合物，特征在于该药物组合物是由作为基本活性成分的五味子、灵芝、丹参、猪胆和绿豆，以及一种或多种医药上可接受的载体或赋形剂组成的。
2.根据权利要求1的药物组合物，、特征在于该药物组合物中各基本活性成分在总药物组合物中所占的重量百分比分别为五味子50-60％、灵芝15-25％、丹参10-20％、猪胆0.5-1.5％和绿豆5-10％。
3.一种生产根据权利要求1的的药物组合物的方法，该方法包括分别在70-80％乙醇中加热回流预粉碎的五味子并浸泡预粉碎的灵芝，之后将五味子和灵芝的残留物与预定量的丹参混合并加水煎煮适当时间，过滤煎煮液并浓缩至一定浓度后与上述醇提并回收乙醇后的提取液合并，减压至适当浓度后再向其中分别加入预定量粉碎的绿豆和猪胆并干燥所得到的混合物。
全文摘要
本发明涉及天然药物组合物，特别是涉及一种用于治疗慢性或迁延性肝炎的天然药物组合物以及生产所说的药物组合物的方法。特征在于该药物组合物是由作为基本活性成分的五味子、灵芝、丹参、猪胆和绿豆，以及一种或多种医药上可接受的载体或赋形剂组成的。本发明的药物组合物能够恢复慢性肝损伤造成的肝功能、抑制受损肝组织的纤维化，并促进肝细胞的再生和修复。
文档编号A61P1/16GK1557462SQ200410015818
公开日2004年12月29日 申请日期2004年1月14日 优先权日2004年1月14日
发明者鞠洪福 申请人:上海方大药业股份有限公司, 鞠洪福