专利名称：桂利嗪自微乳化软胶囊及其制备方法
技术领域：
本发明涉及医药技术领域，确切地说它是一种桂利嗪自微乳化软胶囊及其制备方法。
背景技术：
桂利嗪为哌嗪类钙通道阻滞剂，可阻滞血管平滑肌的钙内流，引起血管扩张，能显著性改善脑循环及冠脉循化，对脑血管有一定选择性作用，解除脑血管痉挛。作用持续时间也很长。主要用于脑动脉硬化，脑梗塞，高血压脑病，脑血栓形成，脑出血恢复期及蛛网膜下腔出血恢复期，脑外伤后遗症，内耳眩晕症及周围血管病如雷诺病等。亦用于耳鸣、头晕及听觉障碍。
桂利嗪具有抗组胺、抗5-羟色胺、抗激肽活性及抑制补体C4活化的作用。对过敏性皮肤病如慢性荨麻疹、湿疹、神经性皮炎、结节性痒疹、老年性痒疹和遗传性血管性水肿有一定疗效。
口服桂利嗪3～7小时达血药峰值浓度，t1/2为3～24小时，72小时经尿排泄23％，粪排泄66％。用药后可增加脑血流约为10％～29％；静注，2～7分钟，可使脑血流量增加10％。
现有的桂利嗪口服制剂有片剂、硬胶囊等制剂，据国外文献报道，桂利嗪的生物利用度取决于其在胃中的溶解量，而人的胃酸度由于受食物或生理因素的影响，经常发生变化，特别是桂利嗪制剂的使用对象通常是老年人，大都患有胃酸缺乏症，使药物在胃中的溶解量减少，导致生物利用度降低，从而使桂利嗪的生物利用度存在明显的个体差异性。
发明内容
本发明的目的是提供一种桂利嗪自微乳化软胶囊及其制备方法，它采用自微乳化技术将其制成自微乳化胶囊，口服后在胃中可迅速形成微乳，显著提高了桂利嗪的溶出度，从而改善了胃酸分泌少的患者的生物利用度，大大降低了桂利嗪在患者体内的个体差异性。自乳化药物传递系统(Self-Emulsifying DrugDelivery System，SEDDS)是由油相、乳化剂和助乳化剂形成的均一透明的溶液，在环境温度(通常指37℃左右)和温和的搅拌的情况下，由于乳化剂的存在，自发乳化形成粒子在5微米左右的乳剂。随着乳化剂用量的增多，这种自乳化系统可在胃肠道内自发形成微乳，被称之为自微乳化药物传递系统(Self-Microemulsifying Drug Delivery System，SMEDDS)。药物存在于这些细小的油滴中，快速分布于整个胃肠道中，药物在油/水两相之间分配，依靠细小油滴的巨大比表面积大大提高了水不溶性药物的溶出，提高了药物的生物利用度。
油相在SEDDS中的质量分数(w/w)一般为20％～70％，作为SEDDS的油相，要求能以较少的用量溶解处方量的药物，并在低温储藏条件下也不会有药物析出，同时遇水后容易被处方中的乳化剂乳化。SEDDS最早使用的油是天然植物油，但是这些油溶解脂溶性药物的能力和自乳化性能不强。经过结构改造和水解后的植物油在可口服的非离子表面活性剂存在下易形成SEDDS，如改良后的大豆油、花生油、红花油、橄榄油等。脂肪酸酯的流动性、溶解性和自乳化性较好，尤其是链长在C8～C10之间的中等链长脂肪酸甘油酯(medium-chainglyceride，简称MCT)，常在SEDDS中被优先使用，其安全、稳定，可与多种成分在不同温度下制成乳剂，MCT还可促进药物的小肠吸收。目前常采用长链和中链的有不同程度饱和度的甘油三酯油类来设计自乳化剂型。除常用的可口服的植物油外，下列油类对难溶性药物溶解性好，自乳化性能优良Arlacel 80(HLB＝4.3) 油酸山梨醇酯Arlacel 86(HLB＝2.8) 油酸甘油酯∶丙二醇(90∶10)Capmul MCM(HLB＝5.5～6.0) 椰子油C8/C10甘油单酯或双酯Captex 200(oil)椰子油C8/C10丙二醇双酯Captex 355(oil)椰子油C8/C10甘油三酯Miglyol 812(oil) 椰子油C8/C10甘油三酯Myvacet(oil) 纯化乙酰化的单甘油酯Myverol 18-92(HLB＝3～7) 纯化向日葵油单甘油酯(含90％亚油酸甘油酯)Soybean oil主要是含油酸(25％)和亚油酸(54％)的甘油三酯Peceol(HLB＝3) 油酸甘油酯Maisine(HLB＝3)亚油酸甘油酯Gelucire 44/14(HLB＝14)聚乙二醇月桂酸甘油酯SEDDS中的乳化剂一般采用高HLB的非离子乳化剂。非离子乳化剂比离子乳化剂毒性低，它们只引起胃肠道壁渗透性的可逆性转变。高HLB乳化剂的强亲水性是立即形成水包油乳滴和自乳化液在水溶性环境中扩散所必要的，它能使自乳化过程更快。乳化剂是双亲性的，它们本身也能溶解相对大量的疏水性药物，可以防止药物在胃肠道内沉积和延长药物分子的溶解状态，这对有效吸收非常重要。当乳化剂含量高到一定程度的时候，将会导致自微乳化体系的形成。不同种类的液体或固体乙氧基聚氧乙烯甘油酯、聚氧乙烯油酸酯、Tween80是最常用的乳化剂。为了达到好的乳化效果，通常采用30％以上的乳化剂。以下是制备自乳化制剂常用的一些乳化剂Ophase 31(HLB＝4.0) 液态卵磷脂Cremophor EL(HLB＝13.5) 聚氧乙烯蓖麻油Labrafac CM10(HLB＝10) 椰子油C8/C10聚乙二醇甘油酯Labrafil M1944 CSD(HLB＝3～4) 主要是杏仁油酸聚乙二醇甘油酯Labrafil M2125 CS(HLB＝3～4)主要是杏仁油酸聚乙二醇甘油酯Tagat TO(HLB＝11.3) 聚氧乙烯(25)甘油三油酸酯Tween 80(HLB＝11.0) 聚氧乙烯(20)山梨醇油酸酯Labrasol(HLB＝14) 聚乙二醇-8-甘油辛酸/癸酸酯SEDDS中的助乳化剂剂，它既有亲水性也有亲油性。助乳化剂有助于活性成分形成均匀的乳剂和保持乳剂在贮存过程中的稳定性。在该发明中可使用的辅助表面活性剂有乙醇、丙二醇、聚乙二醇(分子量在200-600)、丙烯碳酸酯(propylene carbonate)、乙二醇单乙基醚(transcutol)、甘油糠醛、二甲基异山梨酯或者以上的混合物。
本发明的优点是本发明可以显著提高桂利嗪个体生物利用度，溶出受PH影响很小，可减小了生物利用度的个体差异性，因而提高了药物的疗效。
图1为本发明桂利嗪自微乳化胶囊与市售片剂、胶囊的溶出度曲线图。
具体实施例方式实施例1处方组成如下 (g)桂利嗪 25二甲基异山梨酯 100油酸 50Tween 80 185维生素E 5共制成1000粒软胶囊制备工艺桂利嗪自微乳化胶囊制备方法称取适量的桂利嗪，加入处方量的二甲基异山梨酯、吐温80、油酸，在40C，100转/分恒温振荡浴中振荡1.5小时左右使其溶解，再加入抗氧剂搅拌均匀，待药液降至室温后，压制成胶囊。
按照实施例1制得的桂利嗪自微乳化胶囊与市售片剂、胶囊溶出度进行了比较将制得的均一溶液按处方量装入硬胶囊中，将市售的桂利嗪片剂、胶囊进行溶出度试验，结果见附图1。
溶出度测定方法取本品，照溶出度测定法(中国药典2000年版二部附录XC第一法)，分别以蒸馏水、0.1mol/L盐酸、pH6.8缓冲盐溶液900mL为溶剂，转速为100r/min，依法操作，分别在5、10、20、30、45、60min时，取溶液适量(同时补充同温同体积的新鲜介质)，滤过，取续滤液8ml，再从中取出5ml用流动相稀释至10ml，照高效液相色谱法(中国药典2000年版二部附录VD)，在253nm的波长处测定峰面积，另取桂利嗪对照品适量，用流动相配成浓度约为15μg/mL的桂利嗪溶液，同法测定，计算出每粒胶囊的累积溶出量。
由附图1可见，在水、人工肠液介质中自制的桂利嗪SMEDDS胶囊比市售桂利嗪片剂、胶囊溶出度明显提高。
实施例2处方组成如下 (g)桂利嗪 25二甲基异山梨酯 130油酸55Tween 80185维生素E 5共制成1000粒软胶囊制备工艺同例1。
实施例3处方组成如下(g)桂利嗪25二甲基异山梨酯150油酸 38Tween 80 190维生素E 5共制成1000粒软胶囊实施例4处方组成如下(g)桂利嗪25二甲基异山梨酯85Miglyol 812 17油酸 51Tween 80 170维生素E 5共制成1000粒软胶囊制备工艺同例1。
实施例5处方组成如下(g)桂利嗪25二甲基异山梨酯110油酸 38油酸乙酯 37Tween 80 190维生素E 5共制成1000粒软胶囊制备工艺同例1。
实施例6处方组成如下(g)桂利嗪25二甲基异山梨酯180油酸 45油酸乙酯 45Tween 80 185维生素E 5共制成1000粒软胶囊实施例7处方组成如下(g)桂利嗪25二甲基异山梨酯150油酸 38Tween 80 190维生素E 5共制成1000粒软胶囊
权利要求
1.桂利嗪自乳化胶囊，其特征在于它是由油相、乳化剂和助乳化剂形成的均一透明的溶液，在环境温度和温和的搅拌的情况下，由于乳化剂的存在，自发乳化形成粒子在5微米左右的乳剂，其中桂利嗪、助乳化剂、乳化剂和一种油相的比例为1∶1～10∶1～20∶0.5～5；桂利嗪、助乳化剂、乳化剂和两种油相的比例为1∶1～10∶1～20∶0.5～5∶0.5～5。
2.根据权利要求1所述的桂利嗪自乳化胶囊，其特征在于自微乳化药物传递系统中的助乳化剂为既有亲水性也有亲油性的助乳化剂，助乳化剂有助于活性成分形成均一透明的药液和保持药液在贮存过程中的稳定性，可使用的助乳化剂有乙醇、丙二醇、分子量在200-600的聚乙二醇、碳酸丙二酯、乙二醇单乙基醚、甘油糠醛、二甲基异山梨酯或者上述的混合物。
3.根据权利要求1所述的桂利嗪自乳化胶囊，其特征在于自微乳化药物传递系统中的油相可以是天然植物油或经过结构改造和水解后或改良后的大豆油、花生油、红花油、橄榄油等。
4.根据权利要求3所述的桂利嗪自乳化胶囊，其特征在于油相可以是链长在C8～C10之间的中等链长脂肪酸甘油酯，可使用的油相有Arlacel 80、Arlacel86、Capmul MCM、Captex 200(oil)、Captex 355(oil)、Miglyol 812(oil)、Myvacet(oil)、Myverol 18-92、油酸甘油酯、亚油酸甘油酯、聚乙二醇月桂酸甘油酯、油酸乙酯、亚油酸乙酯等，其中Miglyol 812或油酸乙酯必须与油酸联合使用或油酸单独使用作为油相。
5.根据权利要求1所述的桂利嗪自乳化胶囊，其特征在于自微乳化药物传递系统中的乳化剂采用高HLB的非离子乳化剂，可使用的乳化剂有液态卵磷脂、氢化聚氧乙烯、蓖麻油、Labrafac CM 10、Labrafil M 1944 CSD、Labrafil M2125 CS、Tagat TO、Tween 80、Labrasol等。
6.一种如权利要求1所述的桂利嗪自乳化胶囊的制备方法，其特征在于桂利嗪自微乳化胶囊制备方法称取适量的桂利嗪，加入处方量的油相、助乳化剂、乳化剂，在40℃，100转/分恒温振荡浴中振荡1.5小时左右使其溶解，再加入抗氧剂搅拌均匀，待药液降至室温后，压制成胶囊。
全文摘要
本发明涉及桂利嗪自乳化胶囊及其制备方法，桂利嗪为哌嗪类钙拮抗药，主要用于脑梗死、脑动脉硬化、脑外伤后遗症及内耳性眩晕症等。但桂利嗪的溶出受pH影响很大，而人本身分泌胃酸的差异亦大，所以导致桂利嗪个体生物利用度差异很大。它是由油相、乳化剂和助乳化剂形成的均一透明的溶液，在环境温度和温和的搅拌的情况下，自发乳化形成粒子在5微米左右的乳剂，其中桂利嗪、助乳化剂、乳化剂和一种油相的比例为1∶1～10∶1～20∶0.5～5；桂利嗪、助乳化剂、乳化剂和两种油相的比例为1∶1～10∶1～20∶0.5～5∶0.5～5。本发明溶出受pH影响很小，减小了生物利用度的个体的差异性，可显著提高生物利用度。
文档编号A61P9/12GK1555802SQ20041002100
公开日2004年12月22日 申请日期2004年1月5日 优先权日2004年1月5日
发明者何仲贵, 殷静, 唐星, 张天虹 申请人:沈阳药科大学