专利名称：一种预防和治疗风湿性关节炎类风湿和坐骨神经痛的药物及其制备方法
技术领域：
本发明涉及一种预防和治疗风湿性关节炎、类风湿和坐骨神经痛药物的透皮给药剂型，具体地说是风湿马钱片由片剂改为巴布剂，本发明尤其涉及该药物巴布剂的制备方法和基质。
背景技术：
本发明的配方来源于中华人民共和国卫生部药品标准《中药成方制剂》第八册中的风湿马钱片。原剂型为糖衣片，其它还有将其研制为胶囊剂的。由于原剂型多为生药入药，制备工艺较简单，更为重要的是本配方中马钱子所占比重较高，超过了全方总药量的一半。而马钱子所含马钱子碱和番木鳖碱(士的宁)既是有效成份，同时也是具有较强毒副作用的一类高活性生物碱，中毒剂量与有效剂量比较接近。人体服用马钱子后，中毒剂量可抑制呼吸中枢，士的宁能增强阻止胆碱脂酶破坏乙酰胆碱的作用，使肠蠕动加强，致腹痛、腹泻。大剂量均能阻断神经肌内传，呈现箭毒样作用，也可直接损害肾小管上皮细胞，导致急性肾功能衰竭、尿毒症。口服士的宁5～10mg/次可发生中毒，30mg/次可致死亡。服用生马钱子粉7g/次可致死亡。。因此含马钱子的内服制剂的安全性较低。而药物作为治疗人体疾病的高活性物质，其安全性始终是第一位的。外用制剂由于药物进入体内不是一次性的，而是“缓释”进入体内，故不会产生血药浓度过高。因此在安全性方面要优于内服制剂，本发明正是基于这一点将风湿马钱片采用透皮给药技术(TTS)改为巴布剂。以达到内病外治、缓释和耙向给药的目的。与其它剂型相比，具有较高科技含量和无可比拟的优势。是风湿马钱片配方的最佳剂型。
透皮给药技术(TTS)是当今药剂学领域的前沿方向。巴布剂系将药物溶解或混合于天然与合成水溶性高分子材料基质中并摊涂于裱背材料上，供贴敷于皮肤的外用制剂。它也属透皮给药技术，其原形为“泥罨剂”。由于现代精细化工和高分子材料科学等领域的迅速发展，为药剂学提供了更多性能优越的辅料。因此巴布剂在上世纪70年代首先由日本研制成功。到如今在欧美日等发达国家有大量巴布剂面市，深受医生和患者的好评。我国在上世纪80年代开始对此剂型进行研究，但其发展一直较缓慢，到现在只有极少量的产品面市。大多处于实验研究阶段，由于西药在巴布剂基质中含量小，故加入药后对巴布剂的基质理化性质影响较小。而中药由于浸膏量大，其成份也十分复杂，加入后对巴布剂基质理化性质影响很明显。因此，中药巴布剂的基质是难点和核心。
巴布剂一般适用于治疗关节炎、软组织损伤、腰椎突出、神经痛、骨质增生、腹腔疾病、自身免疫系统疾病和癌性疼痛等方面，巴布剂基质的组成一般含有以下几类●起骨架作用的粘着剂(又叫黏着剂)优选明胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素及其钠盐、聚丙烯酸及其钠盐(PANA)、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮系列(PVP)、卡波姆等。
●填充剂主要有粘土、滑石粉、微粉硅胶、碳酸钙、高岭土、硅藻土、氧化锌、白陶土、钛白粉、立德粉等。
●保湿剂主要有甘油、聚乙二醇(PEG)、山梨醇、丙二醇、丙三醇等●透皮吸收促进剂优选氮酮、丙二醇、薄荷醇(或薄荷脑)、冰片、樟脑、桉叶油、油酸、二甲基亚砜等●起软化作用的油脂；T-80(药物分散作用)、液体石蜡、蓖麻油、水杨酸甲脂等。
●成胶剂氧化锌、氧化钛等高价金属氧化物。
●交链调节剂实则金属螯合剂，如EDTA，以控制交链反应的速率，使胶体形成延迟至涂布以后。
●其它还有如柠檬酸、亚磷酸、辣椒提取物等。
巴布剂加入薄荷醇(或薄荷脑)、冰片、樟脑为冷型；加入辣椒提取物为热型。巴布剂和其它剂型相比主要有以下优势●与橡胶膏等传统贴膏剂相比巴布剂中的高分子基质材料能更好地吸收和承载包括水溶性和脂溶性成份的中药提取物(浸膏)，并予以“凝胶化”成型。由于药物基质中含有高达40％～60％的水分，这样的结构犹如一个“药库”，能快速、持久地透皮释放基质中所含的有效成份。即巴布剂具有载药量大、含水多、药物易吸收、透气性好、对皮肤刺激性小的优点。
●与口服制剂相比巴布剂药物毒副作用小，安全性大大提高。此外药物不发生肝脏首过效应，不受胃排空和肝功能影响，生物利用度高，近似缓释“注射给药”，终止用药也十分方便，同时巴布剂免除了患者吃药的苦恼，因为吃药总是一件不愉快的事。
●与注射剂相比巴布剂安全性高，属无痛、无创伤给药，给药方便。
●与软膏剂相比巴布剂剂量准确、不污染衣物。
发明内容
风湿马钱片具有祛风、除湿、活血、止痛的功效，临床用于预防和治疗风湿性关节炎、类风湿和坐骨神经痛具有十分显著的疗效，但是由于本配方中马钱子是一味大毒中药，在本配方中所比重很高，目前上市的内服制剂人体服用后会出现严重的毒副反应，为降低风湿马钱片的对人体的副作用，以便更好地为人类服务，本发明将方中马钱子、僵蚕、全蝎、牛膝、苍术、麻黄、甘草经粗碎后用乙醇渗漉或乙醇加热回流提取，药液浓缩成浸膏，再将乳香、没药用乙醇溶解后加入浸膏中，所得浸膏再与合适的基质和其它辅料制成巴布剂。
本发明是通过以下方案予以实施的本发明的风湿马钱巴布剂，其配方配比是(以重量百分含量计)10％～96％马钱子 0.5％～50％僵蚕 0.5％～50％乳香0.5％～50％没药 0.5％～50％全蝎 0.5％～50％牛膝0.5％～50％苍术 0.5％～50％麻黄 0.5％～50％甘草本发明的风湿马钱巴布剂，其配方的最优配比是(以重量百分含量计)10％～96％马钱子 0.5％～50％僵蚕0.5％～50％乳香0.5％～50％没药 0.5％～50％全蝎0.5％～50％牛膝0.5％～50％苍术 0.5％～50％麻黄0.5％～50％甘草本发明的风湿马钱巴布剂，其配方的最优配比是(以重量百分含量计)50.80％马钱子 6.15％僵蚕 6.15％乳香 6.15％没药 6.15％全蝎6.15％牛膝 6.15％苍术 6.15％麻黄 6.15％甘草。
本发明的风湿马钱巴布剂的制备方法，主要是取除乳香、没药外的余药，经粗碎后用乙醇渗漉或乙醇加热回流提取，药液浓缩成浸膏，再将乳香、没药用乙醇溶解后加入浸膏中，所得浸膏再与合适的基质和其它辅料制成巴布剂药剂。
本发明的风湿马钱巴布剂的制备方法，具体步骤是如下1.按上述比例称取经粗碎后的马钱子、僵蚕、全蝎、牛膝、苍术、麻黄、甘草粗粉，用40％～98％乙醇渗漉或加热回流提取，所得药液减压回收乙醇并浓缩成相对密度为1.10～1.40(40℃～80℃)的浸膏；2.另将上述比例的乳香和没药分别用适量70％～95％乙醇溶解后加入所得浸膏中；搅拌均匀。
3.所得浸膏还可加入以下油脂和透皮吸收促进剂等膏药常用物质薄荷醇、薄荷脑、冰片、樟脑、氮酮、油酸、桉叶油、二甲亚基砜、T-80、蓖麻油、白矿油、水杨酸甲酯、辣椒提取物中的一种或几种物质。以提高巴布剂的柔软性、耐寒性或起透皮吸收促进剂作用；4.最后所得浸膏再与基质按1∶4～10的比例混合，搅拌15～40分钟，涂布，切割，合膜切片，包装即得巴布剂。
本发明所述基质是指任何一种药剂学上所说的巴布剂辅料组成的基质。
本发明的基质可以是由含有下述天然及合成的高分子聚合物按重量比混合而成的聚丙烯酸钠1～11份、聚乙烯醇1～17份、羧甲基纤维素钠1～7份、明胶1～11份、柠檬酸0.1～1份、硫酸铝钾0.1～1份、高岭土5～20份、立德粉1～11份、山梨醇4～11份、水25～80份。
本发明的基质优化组合是(按重量比混合而成的)聚丙烯酸钠5份、聚乙烯醇1.5份、羧甲基纤维素钠2.5份、明胶4份、柠檬酸0.3份、硫酸铝钾0.15份、高岭土10份、立德粉4份、山梨醇20份、水50份。
本发明的基质的制备工艺是1.将明胶加水8～16份，在40℃～60℃下溶解，然后加入柠檬酸、硫酸铝钾、高岭土、立德粉。
2.将聚丙烯酸钠分散于山梨醇中，再加水11～22份，使溶解成透明胶体。
3.聚乙烯醇加水11～22份，加热至60℃～75℃溶解后加入羧甲基纤维素钠，搅拌均匀。
4.将步骤1.和3.所得组份在40℃～60℃下混合，搅拌均匀，再加入2所得组份，在40℃～60℃下混合搅拌均匀即得巴布剂基质。
本发明经药效学试验研究—用大鼠角叉菜胶足肿胀试验，结果表明致炎前后本发明膏料组足肿胀度与阴性对照组比较有显著性差异；用小鼠耳肿胀试验，结果表明本发明有抗炎作用；下面举例制备方面的实施例进一步说明本发明，该实施例仅用于说明本发明而对本发明并没有任何限制。
具体实施例方式
实施实例按下述方法制备浸膏称取足量昆明山海棠药材，粗碎，用50％的乙醇加热回流提取三次，过滤，合并滤液，滤液回收乙醇浓缩成相对密度为1.25的浸膏。
再按下述方法制备基质将明胶加水8～16份，在40℃～60℃下溶解，然后加入0.3份亚磷酸、0.15份硫酸铝钾、10份高岭土、4份立德粉，得组份一。
将6份聚丙烯酸钠分散于16份山梨醇和4份丙二醇中，然后加水11～22份，使溶解成透明胶体，得组份二。
1.5份聚乙烯醇加水11～22份，加热至60℃～75℃溶解后加入2.5份羧甲基纤维素钠，搅拌均匀，得组份三。
将组份一和组份三在40℃～60℃下混合，搅拌均匀，再加组份二，在40℃～60℃下混合搅拌均匀即得巴布剂基质。
再按下述方法制备昆明山海棠巴布剂取1份上述浸膏，向浸膏中加入0.05倍量的蓖麻油，0.01倍量的T-80，0.01倍量薄荷醇，0.01倍量冰片、0.01倍量樟脑，再加入0.03倍量的氮酮。搅拌均匀。再将此浸膏加入5份按上述方法制备好的基质中混合，搅拌20分钟，涂布，切割，合膜切片，包装即得巴布剂。
权利要求
1.一种预防和治疗风湿性关节炎、类风湿和坐骨神经痛的药物，其特征在于它是由含有下述重量配比的原料制成的药剂。10.0％～96.0％马钱子 0.5％～50.0％僵蚕0.5％～50.0％乳香0.5％～50.0％没药0.5％～50.0％全蝎0.5％～50.0％牛膝0.5％～50.0％苍术0.5％～50.0％麻黄0.5％～50.0％甘草
2.根据权利要求1.所述的预防和治疗风湿性关节炎、类风湿和坐骨神经痛的药物，其中各原料的重量配比是45.0％～55.0％马钱子5.5％～6.5％僵蚕5.5％～6.5％乳香5.5％～6.5％没药5.5％～6.5％全蝎5.5％～6.5％牛膝5.5％～6.5％苍术5.5％～6.5％麻黄5.5％～6.5％甘草
3.根据权利要求1.所述的预防和治疗风湿性关节炎、类风湿和坐骨神经痛的药物，其中各原料的重量配比是50.80％马钱子 6.15％僵蚕 6.15％乳香 6.15％没药 6.15％全蝎6.15％牛膝 6.15％苍术 6.15％麻黄 6.15％甘草。
4.根据权利要求1.、2.或3.所述的预防和治疗风湿性关节炎、类风湿和坐骨神经痛的药物的制备方法，其特征在于它是采取如下步骤制成的任何药剂学所述的巴布剂步骤一将马钱子、僵蚕、全蝎、牛膝、苍术、麻黄、甘草粗碎，用40％～98％乙醇渗漉或加热回流提取，得药液；步骤二将步骤一所得药液减压回收乙醇并浓缩成相对密度为1.10～1.40的浸膏；步骤三另将乳香和没药分别用适量70％～95％乙醇溶解后加入步骤二所得浸膏中；步骤四步骤三所得浸膏还可加入油脂和透皮吸收促进剂等膏药常用辅料；步骤五将步骤三或步骤四所得浸膏再与基质按1∶4～10的比例混合，搅拌15～40分钟，涂布，切割，合膜切片，包装即得巴布剂。
5.根据权利要求4.所述的预防和治疗风湿性关节炎、类风湿和坐骨神经痛的药物的制备方法，其特征在于步骤一所述乙醇渗漉或加热回流提取中乙醇的浓度为65％～95％。
6.根据权利要求4.所述的预防和治疗风湿性关节炎、类风湿和坐骨神经痛的药物的制备方法，其特征在于步骤二所述浸膏的相对密度为1.20～1.30。
7.根据权利要求4.所述的预防和治疗风湿性关节炎、类风湿和坐骨神经痛的药物的制备方法，其特征在于步骤五所述基质可以为药剂学上所述的制备巴布剂的任何辅料组成的基质。
8.根据权利要求4.所述的预防和治疗风湿性关节炎、类风湿和坐骨神经痛的药物的制备方法，其特征在于步骤一中所说油脂和透皮吸收促进剂等膏药常用物质是指薄荷醇、薄荷脑、冰片、樟脑、氮酮、油酸、桉叶油、二甲亚基砜、T-80、蓖麻油、白矿油、水杨酸甲酯、辣椒提取物中的一种或几种物质。以提高巴布剂的柔软性、耐寒性或起透皮吸收促进剂作用
9.根据权利要求4.所述的预防和治疗风湿性关节炎、类风湿和坐骨神经痛的药物的制备方法，其特征在于步骤五所述基质是由含有下述天然及合成的高分子聚合物按重量比混合而成的聚丙烯酸钠1～11份 聚乙烯醇1～17份 羧甲基纤维素钠1～7份明胶1～11份柠檬酸0.1～1份硫酸铝钾0.1～1份高岭土5～20份 立德粉1～11份 山梨醇4～11份水25～80份
10.根据权利要求4.所述的预防和治疗风湿性关节炎、类风湿和坐骨神经痛的药物的制备方法，其特征在于步骤五所述基质是由含有下述天然及合成的高分子聚合物按重量比混合而成的聚丙烯酸钠5份聚乙烯醇1.5份羧甲基纤维素钠2.5份明胶4份 柠檬酸0.3份 硫酸铝钾0.15份高岭土10份 立德粉4份山梨醇20份水50份。
11.用于权利要求8.和9.所述巴布剂的基质的制备工艺，其特征在于步骤一将明胶加水8～16份，在40℃～60℃下溶解，然后加入柠檬酸、硫酸铝钾、高岭土、立德粉。步骤二将聚丙烯酸钠分散于山梨醇中，然后加水11～22份，使溶解成透明胶体。步骤三聚乙烯醇加水11～22份，加热至60℃～75℃溶解后加入羧甲基纤维素钠，搅拌均匀。步骤四将步骤一和步骤三所得组份在40℃～60℃下混合，搅拌均匀，再加入步骤二所得组份，在40℃～60℃下混合搅拌均匀即得巴布剂基质。
全文摘要
本发明公开了一种风湿马钱巴布剂方配比和制造方法，它是由含有下述重量配比的原料制成的巴布剂10％～96％马钱子、0.5％～50％僵蚕、0.5％～50％乳香、0.5％～50％没药、0.5％～50％全蝎、0.5％～50％牛膝、0.5％～50％苍术、0.5％～50％麻黄、0.5％～50％甘草。主要用于预防和治疗风湿性关节炎、类风湿和坐骨神经痛。制备方法是将以上除乳香、没药外的各原料粗碎，40％～98％乙醇渗漉或加热回流提取，药液回收乙醇并浓缩成相对密度为1.10～1.40的浸膏，另将乳香和没药分别用适量70－95％乙醇溶解后加入上述浸膏中。所得浸膏再与辅料制成巴布剂。
文档编号A61P19/02GK1569148SQ200410022409
公开日2005年1月26日 申请日期2004年4月27日 优先权日2004年4月27日
发明者陈铭, 陈明元 申请人:陈明元