本发明涉及一种治疗骨关节病变的药物组合物及其制备方法和用途。
背景技术：
骨关节疾病是临床上常见病多发病，包括退行性关节炎、滑膜炎、滑囊炎、腰椎病、风湿性关节炎、类风湿性关节炎、股骨头坏死等。滑膜炎是滑膜受到刺激产生炎症，造成分泌液失调形成积液的一种关节病变。随着生活节奏的加快，滑膜炎患者人数也越来越多。如果不及时治疗患者就会出现关节积液红肿、变形，肢体沉重酸麻、怕冷多痛等症状，而且还会导致膝关节水肿、疼痛、关节变形，甚至是残疾。在治疗时由于部分患者关节积液较多，故需要穿刺抽液，同时口服止痛消炎的药物进行对症治疗。
类风湿性关节炎是一种常见的以慢性多关节炎症为主要表现的疾病，其特征为慢性、进行性、对称性及侵蚀性的外周关节损害，病理变化为关节滑膜细胞增生、扩张、充血，血管壁肥厚，炎细胞浸润，纤维组织增生、透明、变性等，可伴有关节外的系统性损害。典型的非甾体抗炎药(NSAIDs)是当前治疗关节炎的主要药物，在关节炎的早期阶段能有效地通过抑制环氧化酶(COX)抑制前列腺素的合成而迅速产生抗炎止痛作用，对减轻急性关节炎的症状和体征有较好效果，但不能改变疾病的病程。鉴于此，医学技术领域还需要继续开发新的有针对性的治疗药物。
技术实现要素：
本发明的目的在于解决现有技术的不足，提供一种由天然药用原料组合而成的具有治疗滑膜炎、关节炎的药物组合物。该药物组合物具有疗效好，无毒副作用，不易产生耐受性，服用方便，普遍适用于滑膜炎、关节炎患者。
本发明的另一个目的在于提供一种该药物组合物的制备方法和用途。
本发明的目的是通过以下技术方案来实现的：
一种治疗骨关节病变的药物组合物，其特征在于：它是由下述重量配比的原料制备而成的药物制剂：艾叶10～80份、桂枝10～80份、川芎8～60份、当归8～60份、丹参8～60份、藏红花5～50份、雪莲花5～50份、红景天5～50份。
优选地，艾叶15～60份、桂枝15～60份、川芎10～50份、当归10～50份、丹参10～50份、藏红花6～30份、雪莲花6～30份、红景天6～30份。
优选地，艾叶20～50份、桂枝20～50份、川芎20～50份、当归15～40份、丹参15～40份、藏红花8～20份、雪莲花8～20份、红景天8～20份。
优选地，艾叶40份、桂枝40份、川芎40份、当归30份、丹参30份、藏红花8份、雪莲花8份、红景天8份。
优选地，艾叶提取物10～80份、桂枝提取物10～80份、川芎提取物8～60份、当归提取物8～60份、丹参提取物8～60份、藏红花提取物5～50份、雪莲花提取物5～50份、红景天提取物5～50份。
优选地，艾叶提取物40份、桂枝提取物40份、川芎提取物40份、当归提取物30份、丹参提取物30份、藏红花提取物8份、雪莲花提取物8份、红景天提取物8份。
一种治疗骨关节病变的药物组合物的方法，其特征在于：它包括以下步骤：
S1：按组分及重量比称取各原料，备用；
S2：将艾叶、桂枝、川芎、当归、丹参、藏红花、雪莲花、红景天均匀混合，加入均匀混合，加入8～10倍药材量的水浸泡1～1.5小时，随后煎煮1.5～2小时，过滤得到水煎液，然后浓缩成浸膏，然后干燥得到干膏，将干膏粉碎，加入药学上可接受的辅料制备成药学上常用的药物制剂。
所述的药物制剂为粉剂、散剂、片剂、胶囊剂、颗粒剂、洗剂或口服液。
所述的药物组合物在制备治疗骨关节病变药物中的应用，所述的骨关节病变为滑膜炎或关节炎。
为使上述剂型能够实现，可以在制备这些剂型时加入药学可接受的辅料，例如：填充剂、崩解剂、润滑剂、助悬剂、粘合剂、甜味剂、矫味剂、防腐剂、基质等。填充剂包括：淀粉、预胶化淀粉、乳糖、甘露醇、甲壳素、微晶纤维素、蔗糖等；崩解剂包括：淀粉、预胶化淀粉、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、低取代羟丙纤维素、交联羧甲基纤维素钠等；润滑剂包括：硬脂酸镁、十二烷基硫酸钠、滑石粉、二氧化硅等；助悬剂包括：聚乙烯吡咯烷酮、微晶纤维素、蔗糖、琼脂、羟丙基甲基纤维素等；粘合剂包括，淀粉浆、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素等；甜味剂包括：糖精钠、阿斯帕坦、蔗糖、甜蜜素、甘草次酸等；矫味剂包括：甜味剂及各种香精；防腐剂包括：尼泊金类、苯甲酸、苯甲酸钠、山梨酸及其盐类、苯扎溴铵、醋酸氯乙定、桉叶油等；基质包括：PEG6000，PEG4000，虫蜡等。
本发明的有益效果是：本发明药物组合物经过临床长期实践，反复筛选，最终确定的配伍药物及用量比例。该配方经过药效学验证表明具有明显的镇痛、抗炎、消肿的作用，对滑膜炎及关节炎均有较好的治疗作用。
具体实施方式
下面结合实施例进一步详细描述本发明的技术方案，但本发明的保护范围不局限于以下所述。
实施例1：
称取艾叶10份、桂枝10份、川芎8份、当归8份、丹参8份、藏红花5份、雪莲花5份、红景天5份。将艾叶、桂枝、川芎、当归、丹参、藏红花、雪莲花、红景天均匀混合，加入均匀混合，加入8～10倍药材量的水浸泡1～1.5小时，随后煎煮1.5～2小时，过滤得到水煎液，然后浓缩成浸膏，然后干燥得到干膏，将干膏粉碎，加入药学上可接受的辅料制备成片剂。
实施例2
称取艾叶80份、桂枝80份、川芎60份、当归60份、丹参60份、藏红花50份、雪莲花50份、红景天50份。将艾叶、桂枝、川芎、当归、丹参、藏红花、雪莲花、红景天均匀混合，加入均匀混合，加入8～10倍药材量的水浸泡1～1.5小时，随后煎煮1.5～2小时，过滤得到水煎液，然后浓缩成浸膏，然后干燥得到干膏，将干膏粉碎，加入药学上可接受的辅料制备成片剂。
实施例3：
称取艾叶80份、桂枝80份、川芎60份、当归60份、丹参60份、藏红花5份、雪莲花5份、红景天5份。将艾叶、桂枝、川芎、当归、丹参、藏红花、雪莲花、红景天均匀混合，加入均匀混合，加入8～10倍药材量的水浸泡1～1.5小时，随后煎煮1.5～2小时，过滤得到水煎液，然后浓缩成浸膏，然后干燥得到干膏，将干膏粉碎，加入药学上可接受的辅料制备成片剂。
实施例4：
称取艾叶15份、桂枝15份、川芎10份、当归10份、丹参10份、藏红花6份、雪莲花6份、红景天6份。将艾叶、桂枝、川芎、当归、丹参、藏红花、雪莲花、红景天均匀混合，加入均匀混合，加入8～10倍药材量的水浸泡1～1.5小时，随后煎煮1.5～2小时，过滤得到水煎液，然后浓缩成浸膏，然后干燥得到干膏，将干膏粉碎，加入药学上可接受的辅料制备成片剂。
实施例5：
称取艾叶60份、桂枝60份、川芎50份、当归50份、丹参50份、藏红花30份、雪莲花30份、红景天30份。将艾叶、桂枝、川芎、当归、丹参、藏红花、雪莲花、红景天均匀混合，加入均匀混合，加入8～10倍药材量的水浸泡1～1.5小时，随后煎煮1.5～2小时，过滤得到水煎液，然后浓缩成浸膏，然后干燥得到干膏，将干膏粉碎，加入药学上可接受的辅料制备成片剂。
实施例6：
称取艾叶20份、桂枝20份、川芎20份、当归15份、丹参15份、藏红花8份、雪莲花8份、红景天8份。将艾叶、桂枝、川芎、当归、丹参、藏红花、雪莲花、红景天均匀混合，加入均匀混合，加入8～10倍药材量的水浸泡1～1.5小时，随后煎煮1.5～2小时，过滤得到水煎液，然后浓缩成浸膏，然后干燥得到干膏，将干膏粉碎，加入药学上可接受的辅料制备成颗粒剂。
实施例7：
称取艾叶50份、桂枝50份、川芎50份、当归40份、丹参40份、藏红花20份、雪莲花20份、红景天20份。将艾叶、桂枝、川芎、当归、丹参、藏红花、雪莲花、红景天均匀混合，加入均匀混合，加入8～10倍药材量的水浸泡1～1.5小时，随后煎煮1.5～2小时，过滤得到水煎液，然后浓缩成浸膏，然后干燥得到干膏，将干膏粉碎，加入药学上可接受的辅料制备成胶囊剂。
实施例8：
称取艾叶40份、桂枝40份、川芎40份、当归30份、丹参30份、藏红花8份、雪莲花8份、红景天8份。将艾叶、桂枝、川芎、当归、丹参、藏红花、雪莲花、红景天均匀混合，加入均匀混合，加入8～10倍药材量的水浸泡1～1.5小时，随后煎煮1.5～2小时，过滤得到水煎液，然后浓缩成浸膏，然后干燥得到干膏，将干膏粉碎，加入药学上可接受的辅料制备成胶囊剂。
实施例9：
称取艾叶提取物10份、桂枝提取物10份、川芎提取物8份、当归提取物8份、丹参提取物8份、藏红花提取物5份、雪莲花提取物5份、红景天提取物5份，加入药学上可接受的辅料制备成片剂。
实施例10
称取艾叶提取物80份、桂枝提取物80份、川芎提取物60份、当归提取物60份、丹参提取物60份、藏红花提取物50份、雪莲花提取物50份、红景天提取物50份，加入药学上可接受的辅料制备成胶囊剂。
实施例11
称取艾叶水提取物80份、桂枝水提取物80份、川芎水提取物60份、当归水提取物60份、丹参水提取物60份、藏红花水提取物5份、雪莲花水提取物5份、红景天水提取物5份，加入药学上可接受的辅料制备成膏剂。
实施例12：
称取艾叶水提取物15份、桂枝水提取物15份、川芎水提取物10份、当归水提取物10份、丹参水提取物10份、藏红花水提取物6份、雪莲花水提取物6份、红景天水提取物6份，加入药学上可接受的辅料制备成洗浴剂。
实施例13：
称取艾叶乙醇提取物60份、桂枝乙醇提取物60份、川芎乙醇提取物50份、当归乙醇提取物50份、丹参乙醇提取物50份、藏红花乙醇提取物30份、雪莲花乙醇提取物30份、红景天乙醇提取物30份，加入药学上可接受的辅料制备成泡腾剂。
实施例14：
称取艾叶乙醇提取物20份、桂枝乙醇提取物20份、川芎乙醇提取物20份、当归乙醇提取物15份、丹参乙醇提取物15份、藏红花乙醇提取物8份、雪莲花乙醇提取物8份、红景天乙醇提取物8份。加入药学上可接受的辅料制备成丸剂。
实施例15：
称取艾叶乙醇提取物50份、桂枝乙醇提取物50份、川芎乙醇提取物50份、当归乙醇提取物40份、丹参乙醇提取物40份、藏红花乙醇提取物20份、雪莲花乙醇提取物20份、红景天乙醇提取物20份，加入药学上可接受的辅料制备成粉剂。
实施例16：
称取艾叶乙酸乙酯提取物40份、桂枝乙酸乙酯提取物40份、川芎乙酸乙酯提取物40份、当归乙酸乙酯提取物30份、丹参乙酸乙酯提取物30份、藏红花乙酸乙酯提取物8份、雪莲花乙酸乙酯提取物8份、红景天乙酸乙酯提取物8份，加入药学上可接受的辅料制备成胶囊剂。
实施例17：
称取艾叶乙酸乙酯提取物10份、桂枝乙酸乙酯提取物10份、川芎乙酸乙酯提取物8份、当归乙酸乙酯提取物8份、丹参乙酸乙酯提取物8份、藏红花乙酸乙酯提取物5份、雪莲花乙酸乙酯提取物5份、红景天乙酸乙酯提取物5份，加入药学上可接受的辅料制备成泡腾剂。
实施例18
称取艾叶石油醚提取物80份、桂枝石油醚提取物80份、川芎石油醚提取物60份、当归石油醚提取物60份、丹参石油醚提取物60份、藏红花石油醚提取物50份、雪莲花石油醚提取物50份、红景天石油醚提取物50份，加入药学上可接受的辅料制备成丸剂。
实施例19：
称取艾叶正丁醇提取物80份、桂枝正丁醇提取物80份、川芎正丁醇提取物60份、当归正丁醇提取物60份、丹参正丁醇提取物60份、藏红花正丁醇提取物5份、雪莲花正丁醇提取物5份、红景天正丁醇提取物5份，加入药学上可接受的辅料制备成膏剂。
实施例20：
称取艾叶正丁醇提取物15份、桂枝正丁醇提取物15份、川芎正丁醇提取物10份、当归正丁醇提取物10份、丹参正丁醇提取物10份、藏红花正丁醇提取物6份、雪莲花正丁醇提取物6份、红景天正丁醇提取物6份，加入药学上可接受的辅料制备成口服液。
下面通过具体的药学及临床试验来证明本发明的有益效果：
一、本发明组合物对大鼠佐剂性关节炎的影响
1.试验材料
1.1试验动物及分组：选用健康成年大鼠60只，雌雄各半，体重200±20g。试验前将动物称重，编号，随机分成空白组、模型对照组，阿司匹林阳性对照组，本发明组合物高剂量组，中剂量组，低剂量组，一共五组，每组10只。
1.2试验药物
称取艾叶4kg、桂枝4kg、川芎4kg、当归3kg、丹参3kg、藏红花0.8kg、雪莲花0.8kg、红景天0.8kg，混合均匀后加入8倍药材量的水浸泡1.5小时，随后煎煮1.5小时，过滤得到水煎液，再加入8倍药材量的水煎煮1.5小时，过滤后将两次水煎液混合，然后浓缩成浸膏，将浸膏干燥粉碎，备用。对照药选用阿司匹林片(国药准字H50021123，重庆迪康长江制药有限公司)。
2.试验方法及步骤
采用大鼠佐剂性关节炎动物模型，在大鼠右后足跖皮下进针至踝关节，注射弗氏完全佐剂0.1mL致炎。各给药组组均于造模前1d开始灌胃给药，1次/d，连续3d；再于造模后第8d继续灌胃，连续16d。本发明组合物高、中、低剂量组给药剂量分别为400mg/kg/天、200mg/kg/天、100mg/kg/天，阳性对照组给予阿司匹林100mg/kg/天；空白对照组和模型组给予蒸馏水。关节肿胀度于注射佐剂前与注射佐剂后第6、12、24、48h，8、12、16、20、24d用特制软尺测量每只大鼠右后足跖定点处周长。每只大鼠同侧足跖注射前后周长之差为肿胀值。肿胀值＝致炎后大鼠足跖周长(mm)-致炎前同足跖周长(mm)。
3.实验结果
3.1对大鼠佐剂性关节炎大鼠右后足踝关节肿胀的影响。
与模型组比较，本发明药物组合物高中剂量组，阿司匹林阳性对照组对大鼠佐剂性关节炎大鼠右后足踝关节肿胀有显著抑制作用。本发明高剂量与阳性对照组疗效相近，但无统计学意义。
表1对大鼠佐剂性关节炎大鼠右后足踝关节肿胀的影响
注：与模型组比较，P<0.05。
3.2对佐剂性关节炎大鼠继发性足跖肿胀的影响
与模型组比较，本发明药物组合物高、中剂量组，阳性对照组对佐剂性关节炎大鼠继发性肿胀有显著抑制作用(p＜0.05)；与阳性对照组相比，本发明药物组合物高剂量组对佐剂性关节炎大鼠继发性足跖肿胀疗效与阳性对照药相近。结果表明本发明药物组合物高剂量组对佐剂性关节炎大鼠原发行足跖肿胀有显著抑制作用。结果见表2。
表2对大鼠佐剂性关节炎大鼠右后足踝关节肿胀的影响
注：与模型组比较，P<0.05。
综上所述，本发明药物对佐剂性关节炎大鼠原发和继发性肿胀均有明显的抑制作用，对关节炎具有较好治疗作用。
二、本发明组合物对膝关节滑膜炎的临床试验
1.试验药物
试验药物：艾叶4kg、桂枝4kg、川芎4kg、当归3kg、丹参3kg、藏红花0.8kg、雪莲花0.8kg、红景天0.8kg，混合均匀后加入8倍药材量的水浸泡1.5小时，随后煎煮1.5小时，过滤得到水煎液，再加入8倍药材量的水煎煮1.5小时，过滤后将两次水煎液混合，然后浓缩成浸膏，将浸膏干燥粉碎，加入药学上可接受的淀粉制备成片剂，每片相当于生药材0.5g。对照药选用布洛芬胶囊(国药准字H61020215，0.2g，陕西同康药业有限公司生产)。
2.资料与方法
2.1诊断标准：参照1993版《中药新药临床研究指导原则》确定，明确的膝关节外伤史，膝关节局部肿胀、疼痛，触诊时局部温度较高，结合临床症状确定膝关节内滑膜充血、水肿。
2.2入选标准：符合急性膝关节滑膜炎(有明确的膝关节外伤史)诊断标准；年龄18～65周岁；签署知情同意书者。
2.3排除标准：急性滑膜炎需排除因劳损、急性滑膜炎失治、风湿、类风湿、结核或变态反应引起的慢性膝关节滑膜炎，明确骨折、脱位、韧带断裂需手术治疗，感染性关节炎、色素沉着绒毛结节性滑膜炎、血友病性关节炎；合并肝肾功异常；1周内曾应用治疗膝关节滑膜炎的药物或疗法者；有药物滥用史、酗酒史或精神病史者；妊娠、哺乳期妇女及近期3个月有生育计划者；对本研究药品已知成份过敏及过敏体质者；入选前3个月内参加过其他临床试验者；研究者认为不宜参加本研究者。
2.4疗效标准：(1)滑膜炎综合疗效判定标准：包括治愈率和总有效率(治愈率+好转率)。治愈：肿胀疼痛消失，关节活动正常；好转：肿胀疼痛程度降低，关节活动功能改善；无效：肿胀疼痛程度及关节活动功能较治疗前无改善或加重。(2)中医证候疗效：参考《中药新药临床研究指导原则》而制定，包括愈率及总有效率。临床痊愈：中医临床症状消失或基本消失，证候积分≧95％；显效：中医临床症状明显改善，证候积分≧70％，<95％；有效：中医临床症状有好转，证候积分≧30％，<70％：无效：中医临床症状无明显显改善，甚或加重，证候积分<30％。
3.试验方法
采用随机、双盲、安慰剂平行对照的优效性试验设计方法。选择急性滑膜炎患者60例，试验组30例，对照组30例，急性滑膜炎的治疗疗程为2周。试验组服用本发明药物，每曰3次，每次2片；对照组服用试验本发明药物模拟剂。对于疼痛甚者可酌情加入布洛芬胶囊，布洛芬胶囊，每日2次，每次1粒。两组患者年龄、性别和体重指数比较无统计学差异(P<0.05)。
4.实验结果
4.1滑膜炎综合疗效：用药1周后，试验组与对照组的治愈率均为0，但组间比较无统计学差异，试验组的总有效率明显优于对照组，组间比较有统汁学差异(P<O.05，表3)；用药2周后，试验组的滑膜炎综合疗效治愈率及总有效率均明显优于对照组，组问比较有统计学差异(P<0.05，表3)。
表3本发明药物各时间点滑膜炎综合疗效分析
注：与对照组比较，P<0.05。
4.2中医证候疗效:用药1周后，试验组和对照组的中医证候治愈率均为0，但组间比较无统计学差异：试验组的中医证候总有效率均明显优于对照组，组问比较有统计学差异(P<0.O5，表4)。用药2周后，试验组的中医证候治愈率及总有效率均明显优于对照组，组间比较有统计学差异。
表4本发明药物各时间点滑膜炎综合疗效分析
两组治疗前后分别进行了血、尿、便常规检查，肝肾功能检查及心电图等检查，均未见异常，观察期间未见明显严重不良反应。
实验结果表明，本发明药物组合物具有明显的镇痛、抗炎、消肿的作用，对滑膜炎、关节炎均具有很好的治疗作用。