一种三七总皂苷的双层缓释片剂及其制备方法

文档序号:1080462阅读:563来源:国知局
专利名称:一种三七总皂苷的双层缓释片剂及其制备方法
技术领域
本发明涉及三七总皂苷的缓释片剂及其制备方法、用途,属于制剂领域。
背景技术
三七是传统的中药,为五加科植物Panax notoginseng(Burk.)F.H.Chen的根。三七真正被世人认识并得以广泛应用是在伟大的药物学家李时珍将其收载于《本草纲目》(1578年)之后。400多年来,中国的医药学家持续研究了三七的独特功效,取得了大量的科研成果,确认三七的主要功效为“止血化瘀、消肿定痛”。近30年来,中国和日本、美国等国家的科学家,利用现代物理、化学技术和现代医药学理论对三七进行了较为系统的研究,人们对三七有了较为全面的、系统的认识。
目前为止,人们对三七的不同部位分离得到了28种单体皂苷。其中,原人参三醇型皂苷13种,原人参二醇型皂苷15种,三醇型皂苷与二醇型皂苷的含量比为3∶1(1.Masayuki Yoshikawa,etal.Bioactive Saponins and Glycosides.VIII.Notoginseng(1)NewDammarane-Triterpene Oligoglycosides,Notoginsenosides-A,-B,-C,and-D,from the Dried Root of Panaxnotoginseng(Burk.).Chem Pharm Bull,1997,45(6)1039。2.MasayukiYoshikawa,et al.Bioactive Saponins and Glycosides.IX.Notoginseng(2)Structure of Five New Dammarane-Type TriterpereOligoglycosides,Notoginsenosides-E,-G,-H,-Iand-J,and a NovelAcetylenic Fatty Acid Glycoside,Notoginsenic Acidβ-Sophoroside,from the Dried Root of Panax notoginseng(Burk.).Chem Pharm Bull,1997,45(6)1056)。其他还有黄酮、三七素等化学成分。这些成分综合作用的结果是对血液系统、心脑血管系统、中枢神经系统、代谢系统等具有良好的生理调节作用。以此为基础,已开发出云南白药、七叶神安片、三七总皂苷制剂(血塞通)、片仔癀、复方丹参片、三七牙膏等以三七为主要原料的药品、保健品、化妆品200余种。
三七含有人参皂苷Rb1、Rb2、Rc、Rd、Re、Rf、Rg1、Rg2、Rh1,三七皂苷R1、R2、R3、R4、R6等二十多种皂苷成分,其中以人参皂苷Rb1、Rg1,三七皂苷R1含量最高。三七总皂苷具有扩张动脉,降低血压,增加脑血流量,改善微循环,防止肝脏组织纤维化,抗疲劳等作用,主要用于1、预防和治疗心脑血管系统疾病。适用于冠心病、心绞痛、心律失常、高血压、动脉硬化、中风(脑溢血),中风后遗症以及脑供血不足引起的头痛眩晕、老年痴呆等症。2、调节、增强机体适应性和抵抗力。适用于劳累或思虑过度引起的疲劳综合症,高山反应,病后、产后、手术后、放疗、化疗后气血两亏,身体虚弱等。3、保护肝脏。用于防治因过度饮酒、肥胖、各种肝炎引起的肝损伤,肝组织纤维化(酒精肝、脂肪肝)。
三七总皂苷目前口服用药只有常规剂型的片剂。鉴于市售三七总苷糖衣片,服用次数多(每日3~4次),慢性心脑血管疾病的患者需长期服用,带来诸多不便。缓释制剂可以减少服用次数,使血药浓度平稳,方便患者、减少毒副作用。为此,我们拟研制三七总皂苷口服缓释片,达到服用一次可持续释放三七总皂苷12小时以上的效果。
根据缓释剂型理论,可以采用缓释制剂来克服上述缺点。缓释制剂指用药后能在较长时间内持续释放药物以达到长效作用的制剂,其中药物释放主要是一级速度过程。缓释、控释制剂可使人体获得平稳的有效治疗血药浓度,使疗效—剂量最佳化。国外是在50年代开始研制口服缓释、控释制剂,70年代被医学界认可上市的药物品种逐渐增多。国外上市的西药口服缓释制剂药物品种已有200余种,不同规格的商品计有400种以上。而其中的口服缓释制剂是现在国内外医药工业发展的重要方向,由于开发周期短,投入较少,经济风险低且产品技术含量高等优点而被制药企业看好,但是中药缓释制剂的研究起步晚,数量也很少。
文献中记载了一些方法,WO8700044记载了控释片剂,其释放药物的速度取决于所用的不同类型的羟丙基甲基纤维素,us4571333记载的控释片中含有萘普生500-1200mg,4%-9%(重量)的分子量为80000-130000道尔顿的羟丙基甲基纤维素,每天服用一次。《沙丁胺醇缓释双层片的研究》(《中国医药工业杂志》1997,28(7)305-307)记载沙丁胺制备为双层片后,缓释的药物能长时间维持有效的血药浓度,使药物作用能保持8h以上。
技术方案药物制剂中主药与辅料的影响是相互的,简单的说,就是主药的特性决定辅料的选择,辅料的特性决定主药的药效。这种相互影响的关系一直存在于药物制剂研究到临床使用的全程中。虽然本领域技术人员都知道根据主药的特性确定辅料,但是,对于主药是中药有效部位而言,由于中药有效部位成分复杂,其中活性化合物的溶解性、稳定性、PH值、HLB值、粘性各不相同,难以选择与其相适应的辅料,所以工艺成熟、质量稳定的中药有效部位的缓释制剂并不多见,而有关三七总皂苷缓释制剂的报道更没有发现。本发明就三七总皂苷缓释制剂展开研究。
本发明的目的是提供一种三七总皂苷双层缓释片剂,该片剂服用后,位于速释层少部分的三七总皂苷迅速释放,达到治疗所需的血液浓度;位于缓释层大部分的三七总皂苷缓慢释放,保持较长时间的有效血药浓度,以减少了胃肠道的不良刺激,减少了服药次数,服用更为方便。
其中主药—三七总皂苷可选用市售品也可按现有技术进行制备,其制备原理参见(唐第光,《大孔吸附树脂法提取三七总苷工艺探讨》,《中成药》,1990,12(8)5)。其具体工艺是将500克的三七粉末用95%乙醇提取3次,合并提取液,加入适量水0.5升,蒸去乙醇至无醇味,药液加到大孔吸附树脂柱上,50%乙醇洗脱,洗脱液用活性炭加热回流脱色,趁热过滤,回收乙醇。流浸膏于水浴上加热蒸至粘稠状,真空干燥,得三七总皂苷43克。所得三七总皂苷含量大于90%。
其中辅料的选择是发明人付出了大量的创造性劳动而确定的,这些劳动体现于本发明的预试验中,其效果体现在预料不到的缓释效果上。现有文献中记载了一些缓释、控释片剂的制备方法,如WO8700044记载了控释片剂,其释放药物的速度取决于所用的不同类型的羟丙基甲基纤维素,us4571333记载的控释片中含有萘普生500-1200mg,4%-9%(重量)的分子量为80000-130000道尔顿的羟丙基甲基纤维素,每天服用一次。《沙丁胺醇缓释双层片的研究》(《中国医药工业杂志》1997,28(7)305-307)记载沙丁胺制备为双层片后,缓释的药物能长时间维持有效的血药浓度,使药物作用能保持8h以上。虽然上述文献公开了特定缓释辅料与单一化合物的组合,但是,与多成分的、理化性质复杂的中药提取物相比,单一化合物的理化性质稳定而简单,上述信息尚不足以教导如何制备中药提取物的缓释片剂。而三七总皂苷有遇水粘性较大,成分复杂的特殊性,如果不通过大量而有创意的智力劳动,仅仅凭借上述文献公开信息的类推适用,是无法选择与其相适应的辅料的,是不能制备出三七总皂苷缓释片剂的。
以下预试验表明本发明并不是对常规辅料进行简单选择,不是将常规辅料与三七总皂苷作简单组合,而是在选择适合本发明目的辅料、确定片剂各个组份的剂量、完善生产工艺的过程中,对每一小步都付出了大量的工作才完成的。所以,可以说即使本发明中一种看似简单的步骤都不是通过阅读现有文献就能推知的。而且,预试验效果是令人欣慰的,更是前所未有的,当然就可以用于制备三七缓释片。以下试验例进一步说明本发明。
预试验1.缓释辅料种类确定通过大量预试验发现对三七总皂苷有良好缓释作用的辅料是海藻酸钠、海藻酸钙、聚维酮、甲壳胺、卡波姆934P、卡波姆940P、环糊精、羟丙基甲基纤维素K4M、10M、K15M、K100M、聚丙烯酸酯、聚丙烯酸、聚乙稀醇,它们都具有溶胀作用或溶蚀作用。还发现羟丙基甲基纤维素K4M、K15M、K100M具有较优秀的缓释效果。
预试验2.骨架材料的确定通过将辅料羟丙基甲基纤维素K4M、K15M、K100M与三七总皂苷干法直接压片,测定三七总皂苷的体外释药速度,确定骨架材料。大量的试验数据显示,释放速度受分子量影响较大,其中K4M的释放最快,在8小时时凝胶骨架已经不存在了,K100M释放最慢,在12小时时凝胶骨架已经不存在了。羟丙基甲基纤维素K15M的效果最优,被确定为骨架材料。
预试验3.双层结构的确定在实验过程中,发现以羟丙基甲基纤维素K15M为凝胶骨架的缓释片,释放曲线近似直线,2小时的累积释放率比较低,达不到设计要求0-2h累积释放达到近30%。为了提高三七总皂苷缓释片初期的释放速度,在缓释片处方中尝试加入了多种促进释放的辅料,许多辅料可以使0-2h的累积释放达到设计要求,但却导致缓释片不能持续释放12h。
因此,在前期研究结果和预试实验的基础上,采用双层片的方案,包括缓释层和速释层,缓释层保证缓释片持续释放12h,速释层迅速崩解释放药物,保证在初期有较高的释放速度0-2h累积释放达到近30%。该双层片的特点在于少部分主药与加快释放的辅料为一层,大部分主药与骨架材料为一层,两层分别压制好后,再冲压为完整的片剂。
三七总皂苷的体外释药速度试验结果显示在众多填充剂中,微晶纤维素、淀粉及其衍生物、乳糖、糊精、硫酸钙、硫酸二钙适于本发明的需要,经优化试验被确定为本发明加快活性物质释放速度的聚合物确定为微晶纤维素、淀粉及其衍生物、乳糖。
预试验4.各层中组成物质重量比例的确定以片子的外观、硬度、脆碎度、片重均匀度、体外释放度等为评价指标,组成了多个不同重量比例的处方,制成多批缓释片,进行了大量的反复试验,得到了较理想的本发明双层缓释片各层中组成物质重量比例。
在上述4项预试验中,预试验4最具创造性。
通过上述预试验,确定实现本发明的原料为本发明采用高分子材料物质羟丙基甲基纤维素为骨架材料,以三七总皂苷为活性成分,加入一定量的释放速度调节剂。
本发明还可以采用海藻酸钠、海藻酸钙、聚维酮、甲壳胺、卡波姆、环糊精、羟丙基甲基纤维素、聚丙烯酸酯、聚丙烯酸、聚乙稀醇和本领域已知的具有溶胀作用或溶蚀作用的辅料作为骨架材料。
本发明调整活性物质释放速度的聚合物选自微粉硅胶、滑石粉、聚乙二醇4000(PEG4000)、十二烷基硫酸镁、十二烷基硫酸钠。
本发明的填充剂选自微晶纤维素、淀粉及其衍生物、乳糖、硫酸钙、硫酸二钙。
本发明延长活性物质释放时间的聚合物特别地选自羟丙基甲基纤维素(HPMC)K10M、K15M、K100M,卡波姆934P、卡波姆940P。
本发明的填充剂选自微晶纤维素102。
通过上述预试验,确定实现本发明的原料配比为基本原料配比缓释层重量为110-440mg三七总皂苷 180-360重量份聚乙二醇 60-240重量份羟丙基甲基纤维素 60-240重量份微粉硅胶 3-12重量份速释层重量为48-188mg三七总皂苷 300-1200重量份微晶纤维素 540-2160重量份微粉硅胶 8-34重量份。
优选的原料配比缓释层180-300mg三七总皂苷 200-360重量份聚乙二醇4000 80-120重量份羟丙基甲基纤维素K15M 80-120重量份微粉硅胶 4-6重量份速释层60-120mg三七总皂苷 400-600重量份微晶纤维素102 800-1100重量份微粉硅胶 10-18重量份。
本发明药物组合物制成缓释制剂的方法为a.湿法制粒、压片工艺按比例称取三七总皂苷、羟丙基甲基纤维素、聚乙二醇,过50目筛混合均匀,加入适量乙醇制成软材,过20目筛制粒,烘干,过24目筛整粒,加入助流剂,压得第一层片;按比例称取三七总皂苷、微晶纤维素、微粉硅胶,按上述湿法制粒、压片工艺压得第二层片;然后冲压上述两层片,使其接触表面完全吻合,压得双层片;b.干法制粒、压片工艺按比例称取三七总皂苷、羟丙基甲基纤维素、聚乙二醇,过50目筛混合均匀,采用挤压法制成薄片,碾碎,过24目筛整粒,加入助流剂,压得第一层片;按比例称取三七总皂苷、微晶纤维素、微粉硅胶,按上述干法制粒、压片工艺压得第二层片;然后冲压上述两层片,使其接触表面完全吻压得双层片;c 粉末直接压片工艺预先过80目筛,按比例称取三七总皂苷、羟丙基甲基纤维素、聚乙二醇,各成分过60目筛三次,混合均匀,粉末直接压片;按比例称取三七总皂苷、微晶纤维素、微粉硅胶,按上述粉末直接压片工艺压得第二层片;然后冲压上述两层片,使其接触表面完全吻合,压得双层片。
具体实施例方式实施例1称取三七总皂苷360克、羟丙基甲基纤维素(HPMCK15M)240克、聚乙二醇(PEG4000)240克,过50目筛混合均匀,加入适量乙醇制成软材,过20目筛制粒,烘干,过24目筛整粒,加入助流剂微粉硅胶12克,压得第一层片;按比例称取三七总皂苷1200克、微晶纤维素2160克、微粉硅胶34克,按上述湿法制粒、压片工艺压得第二层片;然后冲压上述两层片,使其接触表面完全吻合,压得双层片;实施例2按比例称取三七总皂苷180克、羟丙基甲基纤维素(HPMCK15M)60克、聚乙二醇(PEG4000)60克,过50目筛混合均匀,采用挤压法制成薄片,再碾碎,过24目筛整粒,加入助流剂微粉硅胶3克,压得第一层片;按比例称取三七总皂苷300克、微晶纤维素540克、微粉硅胶8克,按上述干法制粒、压片工艺压得第二层片;然后冲压上述两层片,使其接触表面完全吻合,压得双层片;实施例3预先过80目筛,按比例称取三七总皂苷360克、羟丙基甲基纤维素(HPMCK15M)120克、聚乙二醇(PEG4000)120克,助流剂微粉硅胶6克,其数值为优选的原料配比的数值,各成分过60目筛三次,混合均匀,粉末直接压片;按比例称取三七总皂苷600克、微晶纤维素1100克、微粉硅胶18克,按上述粉末直接压片工艺压得第二层片;然后冲压上述两层片,使其接触表面完全吻合,压得双层片;实施效果从片子的外观、硬度、脆碎度、片重均匀度、体外释放度及工艺可行性、药代动力学进行综合评价。
1.缓释片重量差异考察参照中国药典2000版中片剂重量差异检查法,随机取缓释片20片,分别精密称重。每片重量与标示量(316.8mg)相比较,重量差异限度为±7.5%,即293.0~340.6mg之间,均符合规定。
2.缓释片的脆碎度考察参照中国药典二部(2000版)中片剂脆碎度检查法进行。
取缓释片25片,吹去表面粘附的粉末,精密称定重量(W),放入脆碎度测定仪的转筒内,开启转动开关,以25转/分钟的速度转动100转,取出片子,吹去表面粘附的粉末,精密称定重量(W’),计算减失率减失率(%)={(W-W’)/W}×100%,要求减失重量不超过1%。三批缓释片脆碎度实验后的减失重量分别为0.67%、0.62%、0.68%,没有破裂粉碎现象,均符合规定。
3.缓释片、自制普通片、市售普通糖衣片含量(血塞通片,云南金泰得制药总公司,批号010502)测定取重量差异检查实验中的10片缓释片,研细,精密称取适量(相当于一片量),置50ml容量瓶中,精密加入50ml甲醇,称重,密塞,超声提取30分钟(功率250W,频率20KHz),放至室温,用甲醇补足减失的重量,摇匀,滤过,精密量取续滤液2.5ml,置50ml容量瓶中,用甲醇定容至刻度,摇匀。精密量取1ml,60℃水浴中氮气吹干,以下按照建立的“紫外比色法”测定含量,结果见表1。
表1 缓释片、市售普通糖衣片含量测定结果(n=3)

可见三批缓释片含量相近;市售糖衣片含量符合规定(标示量为25mg/片)。
含量测定精密量取续滤液1ml,按照在“固相萃取—香草醛显色—紫外比色法”测定溶液中三七总苷的含量。(其中固相萃取技术参见《HPLC/ELSD法结合固相萃取测定三七中人参皂苷Rg1、Rb1和三七皂苷R1的含量》,黄永焯、王宁生,《中药新药与临床药理》,2003年5月第14卷,第3期,180-181页),(其中香草醛显色—紫外比色法参见《三七片中总皂苷含量测定》,刘爱萍、杨琼,《时珍国医国药》,1999年第10卷,第6期,140页)4.缓释片处方中三七总皂苷的加样回收率测定分别称取辅料一片量和精密称取三七总皂苷一片量,置50ml容量瓶中,以下步骤同“缓释片含量测定”实验,结果见表2。
表2 缓释片加样回收率

加样回收率为99.5%,可见处方中辅料不影响三七总皂苷的含量测定。
5.不同释放介质对缓释片体外释放的影响按照中国药典2000版一部缓释片释放度测定方法进行,采用转篮法。测定了缓释片(批号20011204)在下面四种介质中的释放情况,每种介质中平行测定3片,释放曲线见

图1。
介质1脱气蒸馏水;介质20.1mol/l的盐酸溶液,pH=1.0(模拟胃液pH);介质3pH=6.8的磷酸盐缓冲液(模拟肠液pH);介质4在0.1mol/l的盐酸溶液中释放2h后,换为pH=6.8的磷酸盐缓冲液(模拟口服药物的生理过程)。
从缓释片在不同释放介质中的释放曲线可以看出,只有0.1mol/l的盐酸溶液中释放4小时后,释放速度出现稍微增加的趋势,其它三种介质中的释放曲线基本重合。
6 三批三七总皂苷缓释片体外释放度测定按照中国药典2000版一部缓释片释放度测定方法进行,采用转篮法。测定三批三七总皂苷缓释片的体外释放度,释放曲线结果见图2。
从三批三七总皂苷缓释片体外释放曲线可以看出,三批的释放曲线基本重合,2小时释放近30%,无突释现象,8h累积释放70%以上,持续释放12小时,释放完全,符合设计的标准。
从三批三七总皂苷缓释片体外累积释放曲线的回归方程的相关系数可以看出,三批三七总皂苷缓释片体外累积释放曲线都更符合零级方程,体外释放近似零级释放过程。
7.市售普通糖衣片体外释放度测定,并与缓释片的结果进行比较按照中国药典2000版一部缓释片释放度测定方法进行,采用转篮法。测定市售普通糖衣片时释放介质是500ml。释放曲线见图3。
从图3可以看出,自制普通片和市售糖衣片不具有缓释作用,2小时以内已经完全释放,缓释片具有较好的缓释效果,达到设计要求。8.缓释片(批号20011204)室温放置0、3、6、9个月的体外释放度测定方法同上,释放曲线见图4。
从图4结果可知,缓释片室温放置3、6、9个月的体外释放曲线与0月的基本重合,释放情况没有发生变化。
9.缓释片(批号20011204)室温放置0、3、6、9个月时,进行一系列指标的质量检查,以考察质量的变化,结果见表3。
表3 缓释片室温放置不同时间的质量检查结果

*脆碎度是以重量减失率表示从缓释片室温放置0、3、6、9个月后质量检查结果可以看出,室温放置9个月后缓释片的质量与0月相比基本没有变化,说明缓释片质量稳定,工艺可行。
10.犬口服三七总皂苷缓释片和普通片的体内实验以3只杂种犬为实验对象,以市售糖衣片为参比制剂,采用双处理两周期随机交叉实验设计,按照本发明人已申请的中国专利,申请号为2004100047837所述的酸水解/HPLC/ESI/MS/MS方法,测定人参三醇的量,研究了自制三七总皂苷缓释片的体内吸收情况。
10.1方法10.1.1给药、采血方法3只犬实验前禁食24小时,口服给药,将自制缓释片与市售糖衣片进行比较。
缓释片与普通片采血时间相同,服药前5min、服药后0.5、1、2、6、8、12、16、24h,从前肢采静脉血3ml,肝素抗凝,以4000r/min离心10min,分离血浆,冷冻,备用。
10.1.2血浆样品的测定按照本发明人已申请的中国专利,申请号为2004100047837所述的血浆样品的“沉淀蛋白质、水解、萃取、测定”方法,测定采集的血浆样品中的人参三醇含量。
10.2结果处理10.2.1药时曲线的绘制和相关参数的计算以血浆中人参三醇浓度为纵坐标,采血时间为横坐标,以点到点<p>表2、Br-DHA对人肝癌细胞株--Hepg2体外抗肿瘤活性

注.硫酸亚铁∶BrDHA=250ng∶1nM表3、Br-DHA对人肺癌细胞株-A549体外抗肿瘤活性

注.硫酸亚铁∶BrDHA=250ng∶1nM。
10.3.2三七总皂苷的血药浓度根据三七总皂苷水解后人参三醇的得率(13.84%),可将3只犬的平均血药浓度折算成三七总皂苷浓度,,以推算血浆中三七总苷的情况,三七总皂苷浓度=人参三醇浓度/0.1384。
综上所述,本发明的目的是提供一种三七总皂苷双层缓释片剂,该片剂服用后,位于速释层少部分的三七总皂苷迅速释放,达到治疗所需的血药浓度;位于缓释层大部分的三七总皂苷缓慢释放,保持较长时间的有效血药浓度,以减少了胃肠道的不良刺激,减少了服药次数,服用更为方便。从上述试验结果来看,与三七总皂苷普通片剂相比,制备的缓释片剂出现了“缓释”、“削峰”、“维持”效应,且药效不变,达到了“削峰平谷”从而“缓释”的发明目的。
功能用途三七总皂苷缓释片剂除了具有优良的缓释效果而外,它功能主治与其普通片剂相同血管淤积、血管栓塞、内外伤淤血、脑血流量不足、麻痹、偏瘫、外伤发炎、手术伤口发炎、胃炎、疮疡疼痛、贫血、产后淤血、痛经、身体衰弱、身体机能衰老,神经衰弱、肝损伤,肝组织纤维化、酒精肝、脂肪肝、缺氧症状、记忆力下降、肿瘤病。三七总皂苷缓释片剂当然就具有比普通片剂更广的临床用途。
权利要求
1.一种三七总皂苷的双层缓释片剂,其中含有延长活性物质释放时间的聚合物。
2.如权利要求1所述的双层缓释片剂,其特征在于分为两层,第一层含有三七总皂苷和延长活性物质释放时间的聚合物,第二层含有三七总皂苷和加快活性物质释放速度的辅料。
3.如权利要求2所述的双层缓释片剂,其特征在于延长活性物质释放时间的聚合物选自海藻酸钠、羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、甲壳素、聚乙烯醇、卡波姆、羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素、聚丙烯酸酯、聚丙烯酸和本领域已知的具有形成凝胶骨架由凝胶层逐步扩散药物从而释放药物的聚合物。
4.如权利要求3所述的双层缓释片剂,其特征在于助流剂选自微粉硅胶、滑石粉、硬脂酸镁。
5.如权利要求4所述的双层缓释片剂,其特征在于稀释剂选自聚乙二醇、乳糖、糊精。
6.如权利要求5所述的双层缓释片剂,其特征在于加快活性物质释放速度的辅料选自微晶纤维素、淀粉及其衍生物、硫酸钙、硫酸二钙。
7.如权利要求6所述的双层缓释片剂,其特征在于延长活性物质释放时间的聚合物选自羟丙基甲基纤维素K4M、K10M、K15M、K100M,卡波姆934P、卡波姆940P。
8.如权利要求7所述的双层缓释片剂,其特征在于填充剂选自微晶纤维素102。
9.如权利要求8所述的双层缓释片剂,其特征在于分为两层,第一层使用聚乙二醇,第二层使用微晶纤维素。
10.如权利要求9所述的双层缓释片剂,其特征在于两层之间只有一个接触面。
11.如权利要求10所述的缓释片剂,其特征在于分为内层与外层是同心的。
12.如权利要求8-11任意一项所述的双层缓释片剂,其特征在其中缓释层由以下重量配比的原料制成三七总皂苷 180-360重量份聚乙二醇400060-240重量份羟丙基甲基纤维素K15M60-240重量份微粉硅胶3-12重量份其中速释层由以下重量配比的原料制成三七总皂苷 300-1200重量份微晶纤维素102 540-2160重量份微粉硅胶8-34重量份。
13.如权利要求12所述的双层缓释片剂的制备方法,选自如下任意一种工艺a湿法制粒、压片工艺按比例称取三七总皂苷、羟丙基甲基纤维素K15M、聚乙二醇4000,过50目筛混合均匀,加入适量乙醇制成软材,过20目筛制粒,烘干,过24目筛整粒,加入助流剂,压得第一层片;按比例称取三七总皂苷、微晶纤维素102、微粉硅胶,按上述湿法制粒、压片工艺压得第二层片;然后冲压上述两层片,使其接触表面完全吻合,压得双层片;b干法制粒、压片工艺按比例称取三七总皂苷、羟丙基甲基纤维素K15M、聚乙二醇4000,过50目筛混合均匀,采用挤压法制成薄片,碾碎,过24目筛整粒,加入助流剂,压得第一层片;按比例称取三七总皂苷、微晶纤维素102、微粉硅胶,按上述干法制粒、压片工艺压得第二层片;然后冲压上述两种片,使其接触表面完全吻合,压得双层片;c粉末直接压片工艺预先过80目筛,按比例称取三七总皂苷、羟丙基甲基纤维素K15M、聚乙二醇4000各成分,过60目筛三次,混合均匀,粉末直接压片;按比例称取三七总皂苷、微晶纤维素102、微粉硅胶,按上述粉末直接压片工艺压得第二层片;然后冲压上述两种片,使其接触表面完全吻合,压得双层片。
14.如权利要求1-7、12中任意一项所述的双层缓释片剂的用途,其特征在于用于制备治疗下述疾病的药物血管淤积、血管栓塞、内外伤淤血、脑血流量不足、麻痹、偏瘫、外伤发炎、手术伤口发炎、胃炎、疮疡疼痛、贫血、产后淤血、痛经、身体衰弱、身体机能衰老,神经衰弱、肝损伤,肝组织纤维化、酒精肝、脂肪肝、缺氧症状、记忆力下降、肿瘤病。
全文摘要
本发明涉及三七总皂苷的缓释片剂及其制备方法、用途,本发明采用高分子材料物质羟丙基甲基纤维素为骨架材料,以三七总皂苷为活性成分,加入一定量的释放速度调节剂,本发明的三七总皂苷口服缓释片,达到服用一次可持续释放三七总皂苷12小时的效果,能弥补现有的三七制剂在临床上服用次数多、血药浓度不平稳的不足。
文档编号A61K31/704GK1679599SQ200410029930
公开日2005年10月12日 申请日期2004年4月5日 优先权日2004年4月5日
发明者朱春燕, 高建义, 石峰 申请人:中国医学科学院药用植物研究所
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