专利名称：一种肠溶材料包覆抗炎药插层水滑石及其制备方法
所属领域本发明涉及一种肠溶材料包覆抗炎药插层水滑石及其制备方法。
背景技术：
水滑石类化合物(Layered Double Hydroxides，简写为LDHs)是一类重要的新型无机功能材料，在催化、离子交换、吸附、化工等方面具有广泛的用途。特别是近年来，随着交叉学科研究领域的发展，水滑石在生物医药等方面有了新的应用。利用水滑石具有的插层组装的性能和很好的生物相容性，将其作为生物药物分子的传输载体具有很高的应用价值，已越来越受到研究者的广泛关注。
文献1、Choy，J.-H.，Kwak，S.-Y.，Jeong，Y.-J.，Park，J.-S.，2000.Inorganiclayered double hydroxides as nonviral vectors.Angew.Chem.39，4041-4045报道，Choy等人成功地将生物分子核苷酸(Nucleoside Monophosphates)和脱氧核糖核酸(Deoxyribonucleic Acid，DNA)用离子交换的方法插入到LDHs层间，形成bio-LDH层状分子复合材料。水滑石被用作生物分子的传输载体。
文献2、Khan，A.I.，Lei，L.X.，Norquist，A.J.，O’Hare，D.M.，2001.Intercalationand controlled release of pharmaeeutically active compounds from a layered doublehydroxide.Chem.Commun.2342-2343中制备了双氯芬酸、布洛芬和奈普生等抗炎药插层水滑石。
文献3、Ambrogi，V.，Fardella，G.，Grandolini，G.，2001.Intercalationcompounds of hydrotalcite-like anionic clays with antiinflammatory agents-I.Intercalation and in vitro release of ibuprofen.Int.J.Pharm.220，23-32中进行了布洛芬在水滑石中的插层，对插层产物的释放性能研究表明，在中性pH值的条件下，药物的释放速度变得缓慢，达到了延缓药物释放的目的。水滑石被用作药物缓释的传输载体。
据文献Shimono，N.，Takatori，T.，Ueda，M.，Mori，M.，Higashi Y.，andNakamura，Y.，2002.Chitosan dispersed system for colon-specific drug delivery.Int.J.Pharm.245，45-54中报道，胃液的pH值约为1-2，食物在胃中停留时间为2h左右，小肠中的pH为6.4±0.6，结肠中的pH为7.5±0.4。
文献1-3制备的药物插层水滑石在酸性条件下释放很快，即在胃液的酸性环境中，水滑石层板迅速溶解，插层的药物很快达到完全释放，导致缓释效应不能实现，因此影响药物的使用效果。
发明内容
本发明的目的是在药物插层水滑石外包覆一层肠溶材料，构建一种复合材料，以克服水滑石层板在胃液强酸性环境中的溶解，使药物在到达肠液后才开始释放，从而控制和减缓药物的释放。本发明主要考查了抗炎类药物。
本发明先通过共沉淀法制备抗炎药插层水滑石，再采用溶剂转换法将肠溶材料包覆到抗炎药插层水滑石的外表面，得到肠溶材料包覆的抗炎药插层水滑材料，其化学通式为{[M2+(1-x)M3+x(OH)2]x+Az-x/z·yH2O}/C或{[M+M3+2(OH)6]x+Az-1/z·yH2O}/C其中0.2＜(X/1-X)＜0.5，y＝1-3X/2；M2+为二价离子Mg2+、Zn2+或Fe2+中的任意一种；M3+为三价金属离子Al3+和Fe3+中任意一种；M+一般为Li+离子；A为抗炎药分子，最好是带有羧酸基团的抗炎药物，例如双氯芬酸、布洛芬、二氟尼柳、芬布芬或奈普生等；C为肠溶材料，主要是丙烯酸树脂类材料中的Eudragit S和Eudragit L类，根据不同的制剂需要，可选用L100、L100-55、L30D-55、L12.5、S100、S12.5、FS30D等型号。该类材料的活性功能集团为-COOH，故在胃液环境pH＝1～1.2中不溶解，而在pH大于5时才开始溶解，如L100在pH大于6.0时开始溶解，S100在pH大于7.0时开始溶解。
具体操作步骤如下I.将可溶性二价金属盐M2+Y1和三价金属盐M3+Y2用氮气纯化的去离子水配成M2+/M3+摩尔比为1.5～3∶1的混合盐溶液，如果是一价金属盐M+Y3和三价金属盐M3+Y2，则M+/M3+摩尔比为1∶2。
II.按氢氧根的摩尔数与步骤I的混合盐溶液中金属离子的摩尔数和之比为2～3∶1的定量配置NaOH溶液；按照抗炎药A与混合盐溶液中三价金属离子M3+的摩尔浓度的比为A/M3+＝1～3∶1的定量，将药物A溶于上述NaOH溶液中。
III.在氮气保护下，将步骤II得到的溶液加入到四口烧瓶中，再将步骤I得到的混合盐溶液在剧烈搅拌条件下，以0.2滴/秒的速度滴加到四口烧瓶中，氮气保护下，滴加至pH＝8～13时停止，70～90℃条件下晶化3～24h，过滤、洗涤至pH小于8，得到药物插层的水滑石滤饼。
IV.将步骤III得到的滤饼分散在乙醇溶剂中，将肠溶材料按与滤饼的质量比为1～8的定量加入到分散液中，50～70℃搅拌2～6h，然后迅速倒入盛有冷水的容器中，过滤，80～100℃干燥3～24h，得到肠溶材料包覆的药物插层水滑石复合材料。
由透射电镜照片可以清晰的观察到(见图1)，在无机物的周围，明显的存在有机物包覆层。再结合其它分析手段，包括XRD、IR、FT-IR和固体核磁分析等，可以证明肠溶材料包覆到了LDH-A的外表面，得到了具有核/壳结构的复合材料。
以芬布芬(FBF)为例，分别制备成(a)芬布芬插层水滑石(LDH-FBF)，(b)L100包覆芬布芬(L100/FBF)，(c)L100包覆芬布芬插层水滑石(L100/LDH-FBF)，(d)S100直接包覆(S100/FBF)和(e)S100包覆芬布芬插层水滑石(S100/LDH-FBF)5种类型的材料。模拟药物在胃、小肠和结肠的pH体液环境，对这5种材料进行药物释放性能的测试。以材料中FBF含量等于0.1g为准分别称取上述各种材料，加到190ml的0.1M HCl和10ml的乙酸乙酯的混合溶液中，在恒定温度37±0.5℃下，以转速为150r/min恒温振荡2h。随后加入0.76g的KH2PO4和1.53g的Na2HPO4·12 H2O，用1.2M的NaOH调pH到6.8，继续释放2h，再调到pH＝7.4释放5h，释放过程共持续9h结束。释放过程中，按预定时间取样并补充等量的溶出介质，于284nm处测定吸收度，做出释放曲线(见图2)。
从图中可以看出(1)S100/FBF-LDH和L100/FBF-LDH在胃液环境中(pH＝1.2)停留2h，基本都没有释放。
(2)S100/FBF-LDH在到达的结肠时(pH＝7.4)，包覆层开始溶解，FBF开始释放。而L100/FBF-LDH，在到达小肠时(pH＝6.8)，开始FBF释放。这表明选定不同性质的肠溶材料，可以准确的控制药物在体内的释放地点，达到了控制释放的目的。
(3)肠溶材料直接包覆FBF时，药物在较短时间内达到完全释放。而肠溶材料包覆FBF-LDH时，药物释放时间明显较长，因此水滑石的控制对延缓药物的释放起到了主要的作用。
本发明产品的有益效果是肠溶材料包覆的抗炎药插层水滑，通过肠溶材料依赖pH值的溶解特性，可有效控制药物在体内的释放地点，即在胃内不释放而到达肠液环境时才释放。
图1是S100包覆LDH-FBF的透射电镜照片。
图2是不同类型芬布芬的释放曲线，其中a.芬布芬插层水滑石(LDH-FBF)；b.L100包覆芬布芬(L100/FBF)；c.L100包覆芬布芬插层水滑石(L100/LDH-FBF)；d.S100直接包覆(S100/FBF)；e.S100包覆芬布芬插层水滑石(S100/LDH-FBF)。
具体实施例方式实施例11.将5.12g(0.020mol)的固体Mg(NO3)2·6H2O和3.75g(0.010mol)的固体Al(NO3)3·9H2O溶于35ml的H2O中，备用。
2.将3.0g(0.075mol)NaOH溶于140ml的水，加入到带冷凝和搅拌的反应器中，搅拌下升温到80℃时，加入2.54g(0.010mol)的FBF，并完全溶解。
3.在氮气保护的条件下，一边搅拌，一边缓慢将步骤1配制的溶液滴加到步骤2配制的溶液中，滴加结束，控制pH＝8，保持80℃下晶化6h，过滤、洗涤至pH＝7，得到FBF-Mg/Al-LDH滤饼。
4.取4.0g S100溶于70ml乙醇中，将步骤3得到的滤饼4.0g加入到该溶液中，70℃搅拌2h。搅拌下，将混合液倒入400ml冷水中，过滤，80℃干燥12h，得到S100包覆的FBF-Mg/Al-LDH。
分别采用XRD、IR、NMR和TEM等手段分析和表征包覆产物的结构，结果发现S100包覆到了FBF-Mg/Al-LDH的外表面，透射电镜照片如图1所示。对材料进行释放性能的测试，结果见图2中e曲线。
实施例21.按实施例1中步骤1-3方法得到FBF-Mg/Al-LDH滤饼。
2.取4.0g Eudragit L100溶于70ml乙醇中，将上述滤饼4.0g加入到该溶液中，70℃搅拌2h。搅拌下，将混合液倒入400ml冷水中，得到的产品过滤，80℃干燥12h，得到L100包覆的FBF-Mg/Al-LDH。
对产物分析和表征发现，确实得到了L100包覆的FBF-Mg/Al-LDH材料，对该材料进行释放性能的测试，结果见图2中c曲线。
实施例31.将0.69g(0.01mol)的固体LiNO3和7.50g(0.020mol)的固体Al(NO3)3·9H2O溶于35ml的H2O中，备用。
2.将3.0g(0.075mol)NaOH溶于140ml的水，加入到带冷凝和搅拌的反应器中，搅拌下升温到80℃时，加入5.08g(0.020mol)的FBF药物，并完全溶解。
3.按实施例1中步骤3方法得到FBF-Li/Al-LDH滤饼。
4.按实施例1中步骤4方法进行，得到S100包覆的FBF-Li/Al-LDH。
对产物分别采用XRD、IR、NMR和TEM等手段分析和表征，结果发现得到了S100包覆的FBF-Li/Al-LDH产物，对其释放性能进行测试发现，包覆产物在pH＝1.2时并不出现FBF的释放，而在到达pH＝7.4才开始有FBF的释放。
实施例41.按实施例1中步骤1-3的方法进行操作，其中将步骤2中的FBF替换成2.06g(0.010mol)的布洛芬(IBU)，得到IBU-Mg/Al-LDH滤饼。
2.按实施例1中步骤4的方法，得到S100包覆的IBU-Mg/Al-LDH。
对产物分析和表征发现，确实得到了S100包覆的IBU-Mg/Al-LDH材料，对该材料进行释放性能的测试，测试结果表明在pH＝1.2时并不出现IBU的释放，而在到达pH＝7.4才开始有IBU的释放。
权利要求
1.一种肠溶材料包覆抗炎药插层水滑石，其化学通式为{[M2+(1-x)M3+x(OH)2]x+Az-x/z·yH2O}/C或{[M+M3+2(OH)6]x+Az-1/z·yH2O}/C其中0.2＜(X/1-X)＜0.5，y＝1-3X/2；M2+为二价金属离子Mg2+、Zn2+或Fe2+中的一种；M3+为三价金属离子Al3+或Fe3+；M+为Li+离子；A为带有羧酸基团的抗炎药分子；C为丙烯酸树脂类材料中的Eudragit S类或Eudragit L类材料。
2.一种如权利要求1所述的肠溶材料包覆抗炎药插层水滑石，其特征是A为双氯芬酸、布洛芬、二氟尼柳、芬布芬或奈普生中的一种；C为L100、L100-55、L30D-55、L12.5、S100、S12.5或FS30D中的一种。
3.一种肠溶材料包覆抗炎药插层水滑石的制备方法，操作步骤如下I.将可溶性二价金属盐M2+Y1和可溶性三价金属盐M3+Y2用氮气纯化的去离子水配成M2+/M3+摩尔比为1.5～3∶1的混合盐溶液，或者是用可溶性Li+Y3和可溶性三价金属盐M3+Y2，配成Li+/M3+摩尔比为1∶2混合盐溶液；II.按氢氧根的摩尔数与步骤I的混合盐溶液中金属离子的摩尔数和之比为2～3∶1的定量配置NaOH溶液；按照抗炎药A与混合盐溶液中三价金属离子M3+的摩尔浓度的比为A/M3+＝1～3∶1的定量，将药物A溶于上述NaOH溶液中；III.在氮气保护下，将步骤II得到的溶液加入到四口烧瓶中，再将步骤I得到的混合盐溶液在剧烈搅拌条件下，以0.2滴/秒的速度滴加到四口烧瓶中，氮气保护下，滴加至pH＝8～13时停止，70～90℃条件下晶化3～24h，过滤、洗涤至pH小于8，得到药物插层的水滑石滤饼；IV.将步骤III得到的滤饼分散在乙醇溶剂中，将肠溶材料按与滤饼的质量比为1～8∶1的定量加入到分散液中，50～70℃搅拌2～6h，然后迅速倒入盛有冷水的容器中，过滤，80～100℃干燥3～24h，得到肠溶材料包覆的药物插层水滑石复合材料。
4.如权利要求3所述的肠溶材料包覆抗炎药插层水滑石的制备方法，其特征是M2+为二价金属离子Mg2+、Zn2+或Fe2+中的一种；M3+为三价金属离子Al3+或Fe3+；Y为Cl-或NO3-离子。
全文摘要
本发明为一种肠溶材料包覆抗炎药插层水滑石及其制备方法。针对水滑石在酸性环境易溶解，其作为功能材料应用于生物和医药传输载体时具有局限性。本发明采用溶剂转换法将肠溶材料包覆到抗炎药插层水滑石表层，构建核/壳结构复合材料。该材料克服了水滑石在胃强酸性环境下溶解的缺陷，达到了控制和延缓药物释放的目的。
文档编号A61K31/192GK1561963SQ20041002959
公开日2005年1月12日 申请日期2004年3月26日 优先权日2004年3月26日
发明者段雪, 何静, 李冰心, 卫敏 申请人:北京化工大学