专利名称：2－氮－双环[2.2.1]庚－5－烯－3－羧酸衍生物及其用于制备神经调节剂的用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及取代2-氮-双环[2.2.1]庚-5-烯-3-羧酸衍生物，其制备方法，含它们的药用组合物及作为FK506结合蛋白(FKBP)酶活性抑制剂用于制备预防和/或治疗神经退行性疾病及其它由神经损伤或相关疾病引起的神经紊乱病症的药物的用途。
背景技术：
神经退行性疾病是一类与年龄相关的进行性疾病，包括阿尔茨海默氏病，帕金森氏病，亨廷顿氏病及肌萎缩性侧索硬化症(ALS)等神经病变。由于这类疾病的发生原因复杂，致病机制不很明确，目前尚没有找到有效的治疗方法。
作为神经系统一类重要的生物活性分子，现已证实神经营养因子(NTF)如神经生长因子(NGF)可有效促进受损神经轴突的再生和功能的修复，因此是一类潜在的神经退行性疾病治疗药物。然而，由于大分子蛋白本身难以克服的低生物利用率和低特异性等特点，制约了这类神经营养分子在临床上的有效应用。
研究发现，除免疫组织外，FK506结合蛋白(FKBP)可在神经系统高丰度表达。作为该类蛋白的一个强效酶活性抑制分子，免疫抑制药物FK506可显著促进神经突起的生长和神经纤维的分化，且显示出优异的血脑屏障穿透性及生物利用率。FK506的不足之处是长期服用时，其免疫抑制作用将诱发许多潜在的毒副作用，包括肾小球滤过损害和不可逆间质纤维变性等肾毒性以及无意识震颤和非特异小脑绞痛等神经损害。
发明目的本发明的目的是提供一类新型的作用于FKBP的非免疫抑制小分子化合物，其可促进在各种神经病变状态下的神经生长和再生，包括与神经退变有关的神经疾病，如早老性痴呆，帕金森氏病和肌萎缩侧索硬化，以及由各种物理损伤(如机械损伤或冲击)或疾病(如糖尿病或自身免疫获得缺陷病)引起的神经病变。
发明内容
本发明人经过研究现已发现，具有以下通式I和I I的化合物可作用于FKBP并促进各种神经病变状态下的神经生长和再生，因此可用于预防和/或治疗与神经退变有关的神经疾病，从而完成了本发明。
因此，本发明第一方面涉及式I和式II化合物或其可药用盐或水合物 其中Y是O或S；Z是CH2，O或NR5，其中R5是氢或C1～C6烷基；R1是C1～C8直链或支链烷基，C2～C8直链或支链烯基，C3～C8环烷基，C5～C7环烯基，或Ar1，其中的烷基或烯基链未被取代，或被下面的一个或多个基团所取代C3～C8环烷基，C5～C7环烯基或Ar2；R2是C1～C10直链或支链烷基，C2～C10直链或支链烯基，其中的烷基或烯基链未被取代，或被下面的一个或多个基团所取代C3～C8环烷基，C5～C7环烯基或Ar2；此外，其中的烷基或烯基链中的部分C原子可被O或N取代；Ar1和Ar2独立选自芳香碳环或杂环，其中每个环由5-6个元素构成，环的数目为单环，双环或三环，杂环中包含1～6个选自下面的杂原子O，S，N；所述的芳香碳环或杂环未被取代，或被1～3个选自下面的取代基所取代卤素，硝基，羟基，羟甲基，三氟甲基，三氟甲氧基，C1～C6直链或支链烷基，C2～C6直链或支链烯基，C1～C4烷氧基，C2～C4烯氧基，苯氧基，苄氧基，羧基或氨基；取代基-SO2R1和-C(＝Y)ZR2处于反式构型；R3和R4可以相同或不同，独立地选自氢，C1～C3烷基或C2～C3烯基。
本发明另一方面涉及药物组合物，其包括至少一种式I或式II化合物或其可药用盐或水合物以及可药用的载体或赋形剂。
本发明另一方面涉及制备式I或式II化合物或其可药用盐或水合物的方法，其包括(i)使化合物1与化合物2反应得到化合物3和化合物4，其中Y的定义同式I和式II，(ii)使化合物3和化合物4反应得到化合物5， 其中Y的定义同前述式I和式II，(iii)使化合物5与其中R1的定义同前述式I和式II的O＝C＝N-SO2R1磺酰基异氰酸酯或S＝C＝N-SO2R1磺酰基异硫氰酸酯反应得到化合物6，化合物6分解放出二氧化碳得到化合物7，
(iv)使化合物7与其中R3和R4定义同前述式I和式II的取代的环戊二烯 反应得到化合物8，化合物8经氢化得到化合物9， (v)化合物8和化合物9分别与LiOH反应得到化合物10和11， (vi)化合物10和化合物11分别与其中R2定义同前述式I和式II的R2OH或R2NH2反应，相应得到化合物II和化合物I。
根据需要，所得式I或式II化合物可用适宜药用酸或碱转变为其药用盐。
本发明再一方面涉及至少一种式I或II化合物或其可药用盐或水合物用于制备预防和/或与神经病变有关的疾病的药物的用途。
具体来说，本发明涉及式I或式II化合物或其可药用盐或水合物
其中Y是O或S；Z是CH2，O或NR5，其中R5是氢或C1～C6烷基；R1是C1～C8直链或支链烷基，C2～C8直链或支链烯基，C3～C8环烷基，C5～C7环烯基，或Ar1，其中的烷基或烯基链上未被取代，或被下面的一个或多个基团所取代C3～C8环烷基，C5～C7环烯基或Ar2；R2是C1～C10直链或支链烷基，C2～C10直链或支链烯基，其中的烷基或烯基链未被取代，或被下面的一个或多个基团所取代C3～C8环烷基，C5～C7环烯基或Ar2；此外，其中的烷基或烯基链中的部分C原子可被O或N取代；Ar1和Ar2独立选自芳香碳环或杂环，其中每个环由5-6个元素构成，环的数目为单环，双环或三环，杂环中包含1～6个选自下面的杂原子O，S，N；所述的芳香碳环或杂环未被取代，或被1～3个选自下面的取代基所取代卤素，硝基，羟基，羟甲基，三氟甲基，三氟甲氧基，C1～C6直链或支链烷基，C2～C6直链或支链烯基，C1～C4烷氧基，C2～C4烯氧基，苯氧基，苄氧基，羧基或氨基；取代基-SO2R1和-C(＝Y)ZR2处于反式构型；R3和R4可以相同或不同，独立地选自氢，C1～C3烷基或C2～C3烯基。
本发明的一个优选实施方案是式(III)和式(IV)分别表示的化合物或其可药用盐或水合物 其中Z是CH2，O或NR5，其中R5是氢或C1～C6烷基；R1是C1～C8直链或支链烷基，C2～C8直链或支链烯基，C3～C8环烷基，C5～C7环烯基，或Ar1，其中的烷基或烯基链未被取代，或被下面的一个或多个基团所取代C3～C8环烷基，C5～C7环烯基或Ar2；R2是C1～C10直链或支链烷基，C2～C10直链或支链烯基，其中的烷基或烯基链未被取代，或被下面的一个或多个基团所取代C3～C8环烷基，C5～C7环烯基或Ar2；此外，其中的烷基或烯基链中的部分C原子可被O或N取代；Ar1和Ar2独立选自芳香碳环或杂环，其中每个环由5-6元素构成，环的数目为单环，双环或三环，杂环中包含1～6个选自下面的杂原子O，S，N；所述的芳香碳环或杂环未被取代，或被1～3个选自下面的取代基所取代卤素，硝基，羟基，羟甲基，三氟甲基，三氟甲氧基，C1～C6直链或支链烷基，C2～C6直链或支链烯基，C1～C4烷氧基，C2～C4烯氧基，苯氧基，苄氧基，羧基或氨基；取代基-SO2R1和-C(＝Y)ZR2处于反式构型；R3和R4可以相同或不同，独立地选自氢，C1～C3烷基或C2～C3烯基。
本发明的另一个优选实施方案是如式(III)和式(IV)分别表示的化合物或其可药用盐或水合物，其中Z是O或NR5，其中R5是氢或C1～C6烷基；R1是C1～C8直链或支链烷基，C2～C8直链或支链烯基，C3～C8环烷基，C5～C7环烯基，或Ar1，其中的烷基或烯基链上未被取代，或被下面的一个或多个基团所取代C3～C8环烷基，C5～C7环烯基或Ar2；R2是C1～C10直链或支链烷基，C2～C10直链或支链烯基，其中的烷基或烯基链上未被取代，或被下面的一个或多个基团所取代C3～C8环烷基，C5～C7环烯基或Ar2；此外，其中的烷基或烯基链中的部分C原子可被O或N取代；Ar1和Ar2独立选自芳香碳环或杂环，其中每个环由5-6个元素构成，环的数目为单环，双环或三环，杂环中包含1～6个选自下面的杂原子O，S，N；所述的芳香碳环或杂环未被取代，或被1～3个选自下面的取代基所取代卤素，硝基，羟基，羟甲基，三氟甲基，三氟甲氧基，C1～C6直链或支链烷基，C2～C6直链或支链烯基，C1～C4烷氧基，C2～C4烯氧基，苯氧基，苄氧基，羧基或氨基；取代基-SO2R1和-C(＝Y)ZR2处于反式构型；R3和R4独立选自氢。
根据本发明，本发明式(I)和式(II)的化合物或其可药用盐或水合物优选下面的化合物(N-对甲苯磺酰基)-2-氮-双环[2.2.1]庚-5-烯-3-羧酸-L-缬氨酸苄酯；(N-对甲苯磺酰基)-2-氮-双环[2.2.1]庚-5-烯-3-羧酸-L-苯丙氨酸苄酯；(N-对甲苯磺酰基)-2-氮-双环[2.2.1]庚-5-烯-3-羧酸-L-亮氨酸苄酯；(N-对甲苯磺酰基)-2-氮-双环[2.2.1]庚-5-烯-3-羧酸-L-亮氨酸乙酯；(N-对甲苯磺酰基)-2-氮-双环[2.2.1]庚-5-烯-3-羧酸-[3-(3-吡啶基)]-丙酯；(N-对甲苯磺酰基)-2-氮-双环[2.2.1]庚-5-烯-3-羧酸-[N-甲基-N-(2-吡啶基)]-乙酯；(N-对甲苯磺酰基)-2-氮-双环[2.2.1]庚-5-烯-3-羧酸-苯丙酯；(N-对甲苯磺酰基)-2-氮-双环[2.2.1]庚-5-烯-3-羧酸-(2-三氟甲基)-苯乙酯；(N-对甲苯磺酰基)-2-氮-双环[2.2.1]庚-5-烯-3-羧酸-(N-甲基-N-苄基)-乙酯；(N-对甲苯磺酰基)-2-氮-双环[2.2.1]庚-5-烯-3-羧酸-(3-苯基)-烯丙酯；(N-对甲苯磺酰基)-2-氮-双环[2.2.1]庚-5-烯-3-羧酸-(3-环己基)-丙酯；(N-对甲苯磺酰基)-2-氮-双环[2.2.1]庚-5-烯-3-羧酸-(1-对甲氧苯基-3-苯基)-丙酯；(N-对甲苯磺酰基)-2-氮-双环[2.2.1]庚烷-3-羧酸苯丙酯；(N-对甲苯磺酰基)-2-氮-双环[2.2.1]庚烷-3-羧酸-[3-(3-吡啶基)]-丙酯；(N-对甲苯磺酰基)-2-氮-双环[2.2.1]庚烷-3-羧酸-(N-甲基-N-苄基)-乙酯；(N-对甲苯磺酰基)-2-氮-双环[2.2.1]庚烷-3-羧酸-[3-[2-(6-甲基)吡啶]]-丙酯；(N-对甲苯磺酰基)-2-氮-双环[2.2.1]庚烷-3-羧酸-[N-乙基-N-3-(3-甲基)苯基]-乙酯；(N-对甲苯磺酰基)-2-氮-双环[2.2.1]庚烷-3-羧酸-(3-苯基)-烯丙酯；(N-对甲苯磺酰基)-2-氮-双环[2.2.1]庚烷-3-羧酸-(3-环己基)-丙酯；(N-对甲苯磺酰基)-2-氮-双环[2.2.1]庚烷-3-羧酸-(1，3-二苯甲氧基)-异丙酯；(N-对甲苯磺酰基)-2-氮-双环[2.2.1]庚烷-3-羧酸-对苯基苯甲酯；(N-对甲苯磺酰基)-2-氮-双环[2.2.1]庚烷-3-羧酸-(3-苯氧基)-异丙酯；(N-对甲苯磺酰基)-2-氮-双环[2.2.1]庚烷-3-羧酸-(2-三氟甲基)-苯乙酯；(N-对甲苯磺酰基)-2-氮-双环[2.2.1]庚烷-3-羧酸-(2-噻吩)-乙酯；(N-对甲苯磺酰基)-2-氮-双环[2.2.1]庚烷-3-羧酸-(2-环己基)-丙酯；(N-对甲苯磺酰基)-2-氮-双环[2.2.1]庚烷-3-羧酸-(4-苯基)-异丁酯；(N-对甲苯磺酰基)-2-氮-双环[2.2.1]庚烷-3-羧酸-(2-苄氧羰酰氨基)-苯丙酯；
或其可药用盐或水合物。
本发明化合物可通过下面的反应路线制备 在该反应路线中，中间产物化合物(8)的制备可参照文献[Hamley P，Holmes A.B.，Kee A.，et al，A convenient synthesis of methyl(p-tolunenesulphonylimino)acetate.Addition reactions withdienes[J].SYNLETT 1991，29-30]描述的方法。具体来说，由化合物(1)和(2)混合加热得到化合物(3)和(4)，化合物(3)和(4)在不经分离的条件下加入五氧化二磷进一步加热，再经蒸馏得到化合物(5)；化合物(5)在一种合适的溶剂(如甲苯)与其中R1同前述式I和式II所定义的O＝C＝N-SO2R1磺酰基异氰酸酯或S＝C＝N-SO2R1磺酰基异硫氰酸酯一起加热回流得到化合物(6)，化合物(6)在不经分离的情况下进一步加热分解放出二氧化碳得到化合物(7)，化合物(7)在一种合适的溶剂(如甲苯)中，于0℃至室温时与其中R3和R4定义同式I和式II的取代的环戊二烯 反应，得到化合物(8)。
经X-射线单晶衍射(见附图1)证明，通过Diels-Alder反应得到的化合物(8)实际上是由一对对映异构体所组成的外消旋化合物，但连接在环上的两个取代基相互处于反式的位置，符合FKBP小分子配体的结构要求。
化合物(8)在合适的醇(如甲醇)溶剂中，于室温经氢氧化锂水溶液(优选1N)催化水解和稀盐酸(优选1N)酸化两个顺次过程制得化合物(10)。化合物(10)于合适溶剂(如二氯甲烷、四氢呋喃)中，在少量二环己基碳二酰亚胺、樟脑磺酸和4，4-二甲基氨基吡啶催化下，与其中R2定义同前述式I和式II的醇R2OH或胺R2NH2发生酯化或酰胺化反应，从而得到本发明式II化合物。
另一方面，化合物(8)于合适溶剂(如四氢呋喃)中，在合适的催化剂(优选的催化剂为5％或10％的钯/碳)存在下，于室温进行催化氢化反应得到化合物(9)。化合物(9)在合适的醇(如甲醇)溶剂中，于室温经氢氧化锂水溶液(优选1N)催化水解和稀盐酸(优选1N)酸化两个顺次过程制得化合物(11)。化合物(11)于合适溶剂(如二氯甲烷、四氢呋喃)中，在少量二环己基碳二酰亚胺、樟脑磺酸和4，4-二甲基氨基吡啶催化下，与上述的醇R2OH或胺R2NH2发生酯化或酰胺化反应，从而得到本发明式I化合物。
根据本发明，本发明化合物的可药用盐包括其无机或有机酸或碱盐。其中酸盐包括但不限于盐酸盐，氢溴酸盐，氢碘酸盐，硝酸盐，硫酸盐，硫酸氢盐，磷酸盐，磷酸氢盐，乙酸盐，丙酸盐，丁酸盐，草酸盐，三甲基乙酸盐，己二酸盐，藻酸盐，乳酸盐，柠檬酸盐，酒石酸盐，琥珀酸盐，马来酸盐，富马酸盐，苦味酸盐，天冬氨酸盐，葡糖酸盐，苯甲酸盐，甲磺酸盐，乙磺酸盐，苯磺酸盐，对甲苯磺酸盐和双羟萘酸盐；碱盐包括但不限于铵盐，碱金属盐如钠和钾盐，碱土金属盐如钙和镁盐，有机碱盐如二环己胺和N-甲基-D-葡糖胺盐，以及氨基酸盐如精氨酸和赖氨酸盐。
本发明的化合物可以单独使用，或以药物组合物的形式使用。当以药物组合物的形式使用时，其中包括有效剂量的本发明式(I)或式(II)化合物或其可药用盐或水合物以及一种或多种适宜的可药用载体。所述的可药用载体包括但不限于离子交换剂，氧化铝，硬脂酸铝，卵磷脂，血清蛋白如人血清蛋白，缓冲物质如磷酸盐，甘油，山梨酸，山梨酸钾，饱和植物脂肪酸的部分甘油酯混合物，水，盐或电解质，如硫酸鱼精蛋白，磷酸氢二钠，磷酸氢钾，氯化钠，锌盐，胶态氧化硅，三硅酸镁，聚乙烯吡咯烷酮，纤维素物质，聚乙二醇，羧甲基纤维素钠，聚丙烯酸酯，蜂蜡，聚乙烯-聚氧丙烯嵌段聚合物和羊毛脂。
根据本发明，本发明化合物的药用组合物可以以下面的任意方式施用口服，喷雾吸入，直肠用药，鼻腔用药，颊部用药，阴道用药，局部用药，非肠道用药如皮下，静脉，肌内，腹膜内，鞘内，心室内，胸骨内和颅内注射或输入，或借助一种外植储器用药。其中优选口服，腹膜内或静脉内用药方式。另外，为使本发明化合物有效治疗中枢神经系统紊乱病症，可优选心室内途径用药以克服化合物可能低的血脑屏障透过率。
当口服用药时，本发明化合物可制成任意口服可接受的制剂形式，包括但不限于片剂，胶囊，水溶液或水悬浮液。其中，片剂一般使用的载体包括乳糖和玉米淀粉，另外也可加入润滑剂如硬脂酸镁。胶囊制剂一般使用的稀释剂包括乳糖和干燥玉米淀粉。水悬浮液制剂则通常是将活性成分与适宜的乳化剂和悬浮剂混合使用。如果需要，以上口服制剂形式中还可加入一些甜味剂，芳香剂或着色剂。
当直肠用药时，本发明化合物一般可制成栓剂的形式，其通过将药物与一种适宜的非刺激性赋形剂混合而制得。该赋形剂在室温下呈现固体状态，而在直肠温度下熔化释出药物。这类赋形剂包括可可脂，蜂蜡和聚乙二醇。
当局部用药时，特别是治疗局部外敷容易达到的患面或器官，如眼睛，皮肤或下肠道神经性疾病时，本发明化合物可根据不同的患面或器官制成不同的局部用药制剂形式，具体说明如下当眼部局部施用时，本发明化合物可配制成一种微粉化悬浮液或溶液的制剂形式，所使用载体为等渗的一定pH的无菌盐水，其中可加入也可不加防腐剂如氯化苄基烷醇盐。此外对于眼用，也可将化合物制成膏剂形式如凡士林膏。
当皮肤局部施用时，本发明化合物可制成适当的软膏，洗剂或霜剂制剂形式，其中活性成分悬浮或溶解于一种或多种载体中。这里软膏制剂可使用的载体包括但不限于矿物油，液体凡士林，白凡士林，丙二醇，聚氧化乙烯，聚氧化丙烯，乳化蜡和水；洗剂或霜剂可使用的载体包括但不限于矿物油，脱水山梨糖醇单硬脂酸酯，吐温60，十六烷酯蜡，十六碳烯芳醇，2-辛基十二烷醇，苄醇和水。
当下肠道局部施用时，本发明化合物可制成如上所述的直肠栓剂制剂或适宜的灌肠制剂形式，另外也可使用局部透皮贴剂。
本发明化合物还可以无菌注射制剂形式用药，包括无菌注射水或油悬浮液，或无菌注射溶液。其中，可使用的载体和溶剂包括水，林格氏溶液和等渗氯化钠溶液。另外，灭菌的非挥发油也可用作溶剂或悬浮介质，如单甘油酯或二甘油酯。
除以上使用方法外，本发明化合物还可与其它神经营养物质一起施用，这些物质包括但不限于神经生长因子(NGF)，胰岛素样生长因子(IGF-1)及其衍生因子(gIGF-1)，脑衍生生长因子(BDGF)，神经胶质衍生生长因子(GDGF)，血小板衍生生长因子(PDGF)，成纤维细胞生长因子(aFGF和bFGF)，睫状神经营养因子(CNTF)，向神经素-3(NT-3)及向神经素4/5(NT-4/5)，其中优选NGF。此时，二种活性成分可协同刺激神经生长。
另外需要指出，本发明化合物针对不同患者的特定使用剂量和使用方法决定于诸多因素，包括患者的年龄，体重，性别，自然健康状况，营养状况，化合物的活性强度，服用时间，代谢速率，病症的严重程度以及诊治医师的主观判断。这里优选使用剂量介于0.01～100mg/kg体重/天。
本发明化合物是一类强效亲FKBP神经营养分子，与FK506相比较，该类化合物的突出特点是不产生免疫抑制。所述的神经营养活性包括但不限于修复受损神经，促进神经再生，预防神经退变及治疗与神经退变或周围神经病变相关的神经紊乱。所述的神经紊乱包括但不限于以下病症阿耳茨海默氏病，帕金森氏病，亨廷顿氏舞蹈病，肌萎缩性侧索硬化，获得性免疫缺陷相关的神经病变，脑脊髓多发性硬化，中风或物理刺激相关的脑损伤，各种影响中枢或神经系统的退行性疾病，小脑-脑干萎缩，进行性共济失调综合症，各种形式的肌营养不良，进行性肌萎缩，进行性延髓肌萎缩，中枢或周围神经系统物理或外创性损伤，脱出性椎间盘综合症，颈椎关节强硬，神经丛紊乱，胸位臂丛综合症，各种形式的周围神经病变，三叉神经痛，舌咽神经痛，面神经麻痹，可导致中枢或周围神经系统损伤的各种自身免疫相关性疾病，重症肌无力，格-巴二氏综合症，达普宋壁虱，延髓和延髓后视神经病变，视网膜病，延髓后视神经炎，听力紊乱或耳鸣。
其中，优选的神经紊乱病症包括但不限于与神经退变相关的神经紊乱，如阿耳茨海默氏病，帕金森氏病和肌萎缩性侧索硬化症，以及与周围神经病变相关的神经紊乱，该类病变一般由脑或脊髓部位的物理损伤或相关疾病所致。
图1显示的是中间体化合物8的X-射线单晶衍射图，其中左图为单分子图，右图为晶胞图。
图2显示的是本发明实施例25化合物在不同剂量下促鸡胚背根神经节周围突起生长的情况。
具体实施例方式
下面的实施例是本发明说明性的优选实施方案，其不意味着对本发明构成任何限制。
化合物熔点由RY-1型熔点仪测定，温度计未经校正。1H NMR由ARX-400NMR仪测定。质谱由VG-ZabSpec MS仪测定。所有反应用溶剂如未注明均经标准化预处理。
实施例1(N-对甲苯磺酰基)-2-氮-双环[2.2.1]庚-5-烯-3-羧酸-L-缬氨酸苄酯1.1.(N-对甲苯磺酰基)-2-氮-双环[2.2.1]庚-5-烯-3-羧酸甲酯(化合物8)参考Hamley等[Hamley P，Holmes A.B.，Kee A.，et al，Aconvenient synthesis of methyl(p-tolunenesulphonylimino)acetate.Addition reactions with dienes[J].SYNLETT 1991，29-30.]的方法合成。收率29.2％(以化合物1为起始原料计算)，Mp119～120℃.1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)7.7475(d，J＝8.24Hz，1H)，7.2810(d，J＝8.44Hz，1H)，6.2361(dd，J1＝4.90Hz，J2＝3.40Hz，1H)，6.1588(dd，J1＝5.50Hz，J2＝1.90Hz，1H)，4.5853(d，J＝1.01Hz，1H)，3.7225(s，3H)，3.4926(s，1H)，3.3156(s，1H)，2.4209(s，3H)，2.0434(d，J＝8.71Hz，1H)，1.4688(d，J＝8.70Hz，1H)；MS(FAB)m/z308(M+)，248，242，155，137，91，66。
1.2.(N-对甲苯磺酰基)-2-氮-双环[2.2.1]庚-5-烯-3-羧酸(化合物10)将6.14g(N-对甲苯磺酰基)-2-氮-双环[2.2.1]庚-5-烯-3-羧酸甲酯(化合物8)溶于120ml甲醇中，冷却至0℃，缓慢滴入40.0ml 1mol/L氢氧化锂溶液，反应24h，乙酸乙酯提取，冰水浴下，向水层中加入80.0ml 1mol/L盐酸，调节pH值至1，产生白色沉淀，过滤得到4.80g标题化合物，其为白色固体，收率81.9％，Mp97～100℃.1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)12.8791(s，1H)，7.6460(d，J＝8.20Hz，1H)，7.3799(d，J＝8.12Hz)，6.1863(t，J1＝4.40Hz，J2＝3.92Hz，1H)，5.8784(dd，J1＝5.42Hz，J2＝1.60Hz，1.72Hz，1H)，4.5371(s，1H)，3.2681(s，1H)，3.1500(s，1H)，2.3862(s，3H)，1.9399(d，J＝8.52Hz，1H)，1.3630(d，J＝8.52Hz，1H)。
1.3.(N-对甲苯磺酰基)-2-氮-双环[2.2.1]庚烷-3-羧酸甲酯(化合物9)将7.70g(N-对甲苯磺酰基)-2-氮-双环[2.2.1]庚-5-烯-3-羧酸甲酯(化合物8)溶解于100ml四氢呋喃中，加入2.5g Pd/C(5％)，在室温下常压通入氢气直至待反应不再吸收氢气为止，过滤除去催化剂，母液蒸除溶剂后，得到7.75g标题化合物，其为白色固体，收率100.0％，Mp1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)7.8388-7.8129(m，2H)，7.2910(d，J＝8.20Hz)，4.1176(d，J＝0.60Hz)，3.9610(s，1H)，3.6383(s，3H)，2.7091(d，J＝4.32Hz)，2.4210(s，3H)，2.0212-1.9869(m，2H)，1.7291-1.7072(m，1H)，1.5030-1.4223(m，2H)，1.3208(d，J＝10.02Hz)；MS(EI)m/z310.0(M+)，250.1，222.1，190.2，184.3，155.2，139.2，109.3，91.1，79.2。
1.4.(N-对甲苯磺酰基)-2-氮-双环[2.2.1]庚烷-3-羧酸(化合物11)将6.18g(N-对甲苯磺酰基)-2-氮-双环[2.2.1]庚烷-3-羧酸甲酯(化合物9)溶于50ml甲醇中，冷却至0℃，缓慢滴入22.0ml 1mol/L氢氧化锂溶液，反应24h，乙酸乙酯提取，冰水浴下，向水层中加入30.0ml1mol/L盐酸，调节pH值至1，产生白色沉淀，过滤得到5.34g标题化合物，其为白色固体，收率91.1％，Mp1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)9.9413(brs，1H)，7.8213(d，J＝8.20Hz，2H)，7.3186(d，J＝8.20Hz，2H)，4.1350(s，1H)，3.9335(s，1H)，2.8538(d，J＝4.24Hz，1H)，2.4398(s，3H)，1.9742(d，J＝10.24Hz，1H)，1.8666-1.8120(m，1H)，1.7533-1.6919(m，1H)，1.4976-1.4488(m，1H)，1.3760-1.3267(m，2H)。
1.5.(N-对甲苯磺酰基)-2-氮-双环[2.2.1]庚-5-烯-3-羧酸-L-缬氨酸苄酯向溶解有0.293g(1mmol)(N-对甲苯磺酰基)-2-氮-双环[2.2.1]庚-5-烯-3-羧酸(化合物10)、0.417g(1.1mmol)L-缬氨酸苄酯对甲基苯磺酸盐、0.227g(1.1mmol)DCC和0.122g(1mmol)DMAP的15ml CH2Cl2中，加入0.2ml(1.4mmol)的TEA，室温反应48小时.过滤除去固体，蒸去溶剂，以适量的乙酸乙酯(10ml)溶解残留物，过滤除去不溶物，加入乙酸乙酯至60ml，依次以10％NaHCO3溶液、饱和NaC l溶液洗，无水Na2SO4干燥。除去干燥剂，蒸去部分乙酸乙酯，闪式色谱柱分离(CH2Cl2/CHCl3＝1/1为洗脱剂)，得到0.22g标题化合物(式II化合物)，其为白色玻璃状固体，收率45.6％，1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)7.6135(d，J＝7.72Hz，2H)，7.3543-7.2562(m，8H)，6.0180(s，1H)，5.8269(d，J＝4.60Hz，1H)，5.2377(d，J＝12.12Hz，1H)，5.0947(d，J＝12.16Hz，1H)，4.7170(s，1H)，4.6495(dd，J1＝8.94Hz，J2＝4.52Hz，4.32Hz，1H)，3.4031(s，1H)，3.2315(s，1H)，2.4164(s，3H)，2.3168-2.2178(m，1H)，1.8066(d，J＝8.88Hz，1H)，1.3486(d，J＝8.96Hz，1H)，1.0198(d，J＝6.64Hz，3H)，0.9488(d，J＝6.68Hz，3H).MS(EI)m/z482.3(M+)，417.2，347.2，281.2，248.1，155.1，91.1，65.1；HRMS C26H30N2O5S计算值482.1875；实测值482.1859。
按照与实施例1相同方法，但采用不同的反应起始物代替1.5中的(N-对甲苯磺酰基)-2-氮-双环[2.2.1]庚-5-烯-3-羧酸和L-缬氨酸苄酯对甲基苯磺酸盐，即反应路线中所示的R2OH或R2NH2，可以制备得到以下化合物实施例2(N-对甲苯磺酰基)-2-氮-双环[2.2.1]庚-5-烯-3-羧酸-L-苯丙氨酸苄酯按照实施例1方法，采用的R2NH2为L-苯丙氨酸苄酯，得到标题化合物，其为黄色油状物，收率76.4％，1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)7.5757(t，J＝8.05Hz，8.12Hz，2H)，7.3677-7.3605(m，5H)，7.2794-7.1947(m，7H)，7.0567-7.0377(m，1H)，6.0396(t，J＝4.25Hz，3.33Hz，0.5H)，5.9982(t，J＝4.19Hz，3.67Hz，0.5Hz)，5.9056(dd，J1＝5.45Hz，J2＝1.88Hz，1.82Hz，0.5H)，5.7919(dd，J1＝5.51Hz，J2＝1.92Hz，1.87Hz，0.5H)，5.2573-5.0371(m，2H)，4.9833-4.9619(m，0.5H)，4.8556(dd，J1＝13.28Hz，J2＝6.01Hz，0.5H)，4.5776(d，J＝4.79Hz，1H)，3.3537(s，1H)，3.3115-3.0158(m，3H)，2.4092(d，J＝6.34Hz，3H)，1.6716(d，J＝9.22Hz，0.5H)，1.2595(d，J＝9.14Hz，1.5H)；MS(EI)m/z530.2(M+)，465.2，309.2，248.1，155.1，91.165.1。
实施例3(N-对甲苯磺酰基)-2-氮-双环[2.2.1]庚-5-烯-3-羧酸-L-亮氨酸苄酯按照实施例1方法，采用的R2NH2为L-亮氨酸苄酯，得到标题化合物，其为黄色油状物，收率94.8％，1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)7.6093(d，J＝8.29Hz，2H)，7.3792-7.3237(m，5H)，7.2646(d，J＝8.01Hz，2H)，7.1644(d，J＝8.36Hz，1H)，6.0282(t，J＝4.27Hz，3.40Hz，1H)，5.8537(dd，J1＝5.51Hz，J2＝1.99Hz，1.97Hz，1H)，5.2021(d，J＝12.23Hz，1H)，5.0907(d，J＝12.23Hz，1H)，4.7073-4.6599(m，2H)，3.4046(s，1H)，3.2330(s，1H)，2.4202(s，3H)，1.7997(d，J＝9.41Hz，1H)，1.7657-1.5667(m，3H)，1.3216(d，J＝9.30Hz，1H)，0.9551(d，J＝1.66Hz，3H)，0.9389(d，J＝1.58Hz，3H)；MS(EI)m/z496.2(M+)，440.2，361.2，295.1，248.1，155.0，91.1，66.1；HRMS C27H32N2O5S计算值496.2032；实测值496.2053。
实施例4(N-对甲苯磺酰基)-2-氮-双环[2.2.1]庚-5-烯-3-羧酸-L-亮氨酸乙酯按照实施例1方法，采用的R2NH2为L-亮氨酸乙酯，得到标题化合物，其为黄色油状物，收率62.2％，1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)7.6519(d，J＝8.31Hz，1H)，7.6224(d，J＝8.29Hz，1H)，7.4252(d，J＝8.20Hz，0.5H)，7.2735(d，J＝8.88Hz，2H)，7.1611(d，J＝8.50Hz，0.5H)，6.0522(dd，J1＝7.77Hz，J2＝4.25Hz，4.21Hz，1H)，5.9209(dd，J1＝5.48Hz，J2＝1.97Hz，1.96Hz，0.5H)，5.8719(dd，J1＝5.51Hz，J2＝2.02Hz，1.99Hz，0.5H)，4.7613(d，J＝1.48Hz，0.5H)，4.7147(d，J＝1.47Hz，0.5H)，4.6564-4.5489(m，1H)，4.2292-4.1280(m，2H)，3.5172(s，0.5H)，3.4490(s，0.5H)，3.2497(s，1H)，2.4225(s，3H)，1.9417(d，J＝9.12Hz，1H)，1.7808-1.6261(m，3H)，1.4598(d，J＝9.12Hz，1H)，1.3201-1.2515(m，3H)，0.9745-0.9323(m，6H)；MS(EI)m/z434.2(M+)，369.2，259.2，248.2，155.1，91.1，65.1；HRMS C22H30N2O5S计算值434.1875；实测值434.1887。
实施例5(N-对甲苯磺酰基)-2-氮-双环[2.2.1]庚-5-烯-3-羧酸-[3-(3-吡啶基)]-丙酯按照实施例1方法，采用的R2OH为3-(3-吡啶基)-1-丙醇，得到标题化合物，其为黄色油状物，收率72.8％，1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)8.4647(d，J＝6.61Hz，1H)，8.4605(d，J＝6.39Hz，1H)，7.7341(dd，J1＝6.61Hz，J2＝1.65Hz，1.64Hz，2H)，7.5508(dt，J1＝7.73Hz，J2＝1.86Hz，2.06Hz，1.72Hz，2.08Hz，1H)，7.2748-7.2205(m，3H)，6.2342-6.2151(m，1H)，6.1113(dd，J1＝5.50Hz，J2＝2.06Hz，1H)，4.5888(d，J＝1.41Hz，1H)，4.1719(t，J＝6.36Hz，2H)，3.4634(s，1H)，3.2867(s，1H)，2.7216(t，J＝7.42Hz，8.04Hz，2H)，2.3963(s，3H)，2.0662-1.9401(m，3H)，1.4730(d，J＝8.68Hz，1H)；MS(EI)m/z412.2(M+)，346.2，248.2，191.1，155.1，91.1，66.1；HRMS C22H24N2O4S计算值412.1457；实测值412.1456.
实施例6(N-对甲苯磺酰基)-2-氮-双环[2.2.1]庚-5-烯-3-羧酸-[N-甲基-N-(2-吡啶基)]-乙酯按照实施例1方法，采用的R2OH为N-甲基-N-(2-吡啶基)-1-乙醇，得到标题化合物，其为黄色油状物，收率91.3％，1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)8.1412(dd，J1＝4.90Hz，J2＝1.82Hz，1.86Hz，1H)，7.7114(d，J＝8.26Hz，2H)，7.4828-7.4388(m，1H)，7.2382(d，J＝8.29Hz，2H)，6.5782-6.5184(m，2H)，6.1933-6.1146(m，2H)，4.5509(s，1H)，4.3730-4.3020(m，2H)，3.9122-3.8045(m，2H)，3.4358(s，1H)，3.1701(s，1H)，3.0855(s，3H)，2.3935(s，3H)，1.9457(d，J＝8.71Hz，1H)，1.3789(d，J＝8.71Hz，1H)。
实施例7(N-对甲苯磺酰基)-2-氮-双环[2.2.1]庚-5-烯-3-羧酸-苯丙酯按照实施例1方法，采用的R2OH为苯基-1-丙醇，得到标题化合物，其为黄色油状物，收率60.8％，1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)7.7553(d，J＝8.21Hz，2H)，7.3161-7.2201(m，5H)，7.1920(d，J＝8.11Hz，2H)，6.2509(t，J＝5.16Hz，3.21Hz，1H)，6.1773(dd，J1＝10.98Hz，J2＝1.99Hz，1.98Hz，1H)，4.5942(s，1H)，4.1461(t，J＝6.63Hz，6.50Hz，2H)，3.4972(s，1H)，3.2973(s，1H)，2.6902(t，J＝7.37Hz，8.00Hz，2H)，2.3945(s，3H)，2.0509(d，J＝8.65Hz，1H)，1.9922-1.9208(m，2H)，1.4687(d，J＝8.66Hz，1H)；MS(EI)m/z411.1(M+)，346.1，248.1，155.0，117.1，91.1，65.0；HRMS C23H25NO4S计算值411.1504；实测值411.1462。
实施例8(N-对甲苯磺酰基)-2-氮-双环[2.2.1]庚-5-烯-3-羧酸-(2-三氟甲基)-苯乙酯按照实施例1方法，采用的R2OH为(2-三氟甲基)-苯基-1-乙醇，得到标题化合物，其为黄色油状物，收率60.2％，1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)7.7311(d，J＝6.69Hz，2H)，7.7188-7.3404(m，4H)，7.2595(d，J＝6.34Hz，2H)，6.2336(t，J＝4.49Hz，3.19Hz，1H)，6.1733(dd，J1＝5.48Hz，J2＝2.04Hz，1H)，4.5923(d，J＝1.37Hz，1H)，4.3294(t，J＝7.02Hz，7.00Hz，2H)，3.4796(s，1H)，3.2587(s，1H)，3.1221(t，J＝6.96Hz，2H)，2.4091(s，3H)，1.9774(d，J＝8.71Hz，1H)，1.4374(d，J＝8.74Hz，1H)；MS(EI)m/z465.0(M+)，399.9，309.9，247.9，154.9，91.0，66.0；HRMS C23H22F3NO4S计算值465.1222；实测值465.1222。
实施例9(N-对甲苯磺酰基)-2-氮-双环[2.2.1]庚-5-烯-3-羧酸-(N-甲基-N-苄基)-乙酯按照实施例1方法，采用的R2OH为(N-甲基-N-苄基)-1-乙醇，得到标题化合物，其为黄色油状物，收率59.1％，1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)7.7347(d，J＝8.24Hz，2H)，7.3856-7.2813(m，5H)，7.2527(d，J＝8.16Hz，2H)，6.2279(t，J＝4.64Hz，3.36Hz，1H)，6.1527(dd，J1＝5.46Hz，J2＝1.88Hz，1.92Hz，1H)，4.5816(s，1H)，4.3289-4.2320(m，2H)，3.5856(s，2H)，3.4835(s，1H)，3.2927(s，1H)，2.6921(t，J＝5.81Hz，5.85Hz，2H)，2.4087(s，3H)，2.2946(s，3H)，2.0458(d，J＝8.67Hz，1H)，1.4483(d，J＝8.64Hz)；MS(EI)m/z440.1(M+)，425.1，373.1，285.2，219.1，155.1，134.1，91.1，65.0；HRMS C24H28N2O4S计算值440.1770；实测值440.1731。
实施例10(N-对甲苯磺酰基)-2-氮-双环[2.2.1]庚-5-烯-3-羧酸-(3-苯基)-烯丙酯按照实施例1方法，采用的R2OH为3-苯基-2-烯-1-丙醇，得到标题化合物，其为黄色油状物，收率66.0％，1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)7.7607(d，J＝8.28Hz，2H)，7.4145-7.2356(m，7H)，6.6676(d，J＝15.84Hz，1H)，6.2628-6.2067(m，3H)，4.7874-4.7619(m，2H)，4.5928(s，1H)，3.5591(s，1H)，3.3586(s，1H)，2.3798(s，3H)，2.0589(d，J＝8.66Hz，1H)，1.4767(d，J＝8.69Hz)；MS(EI)m/z409.1(M+)，343.1，284.1，248.1，155.0，117.1，91.0，66.0；HRMS C23H23NO4S计算值409.1348；实测值409.1344。
实施例11(N-对甲苯磺酰基)-2-氮-双环[2.2.1]庚-5-烯-3-羧酸-(3-环己基)-丙酯。
按照实施例1方法，采用的R2OH为3-环己基-1-丙醇，得到标题化合物，其为黄色油状物，收率71.9％，1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)7.7540(d，J＝8.28Hz，2H)，7.2716(d，J＝7.88Hz，2H)，6.2525(t，J＝4.64Hz，3.28Hz，1H)，6.1854(dd，J1＝5.48Hz，J2＝2.00Hz，1H)，4.5812(s，1H)，4.0780(t，J＝6.88Hz，2H)，3.4869(s，1H)，3.3067(s，1H)，2.4154(s，3H)，2.0359(d，J＝8.64Hz，1H)，1.7100-1.5771(m，8H)，1.4596(d，J＝8.64Hz，1H)，1.2209-1.1486(m，6H)，0.9128-0.8611(m，2H)；MS(EI)m/z417.1(M+)，352.0，248.0，154.9，91.0，66.0；HRMSC23H31NO4S计算值417.1974；实测值417.1969。
实施例12(N-对甲苯磺酰基)-2-氮-双环[2.2.1]庚-5-烯-3-羧酸-(1-对甲氧苯基-3-苯基)-丙酯。
按照实施例1方法，采用的R2OH为1-对甲氧苯基-3-苯基-1-丙醇，得到标题化合物，其为黄色油状物，收率19.7％，1H-NMR(600MHz，CDCl3)δ(ppm)7.261-7.033(m，11H)，6.882(d，J＝5.6Hz，2H)，6.771(d，J＝5.2Hz，2H)，4.298(t，J＝4.0Hz，4.4Hz，1H)，4.039(dd，J1＝5.2Hz，J2＝4.0Hz，1H)，3.822(s，3H)，3.770(s，3H)，2.711-2.671(m，1H)，2.603-2.576(m，2H)，2.405-2.355(m，1H)，2.159-2.122(m，2H)，2.019-1.981(m，1H)，1.860-1.820(m，1H)；实施例13(N-对甲苯磺酰基)-2-氮-双环[2.2.1]庚烷-3-羧酸苯丙酯按照实施例1方法，采用的酸为(N-对甲苯磺酰基)-2-氮-双环[2.2.1]庚烷-3-羧酸(化合物11)，R2OH为苯基-1-丙醇，得到标题化合物，其为黄色油状物，收率62.2％，1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)7.8282(dd，J1＝8.27Hz，J2＝1.83Hz，1.75Hz，2H)，7.3509-7.2559(m，5H)，7.1776(d，J＝7.94Hz，2H)，4.1211-4.0307(m，3H)，3.9534(d，J＝6.61Hz，1H)，2.6947-2.6419(m，2H)，2.3983(s，3H)，2.0299-1.8772(m，4H)，1.7534-1.6827(m，1H)，1.5476-1.4254(m，2H)，1.3320-1.1915(m，2H)；MS(EI)m/z413.4(M+)，296.3，250.3，222.2，155.2，139.2，118.2，91.2，65.1；HRMS C23H27NO4S计算值413.1661；实测值413.1655。
实施例14(N-对甲苯磺酰基)-2-氮-环[2.2.1]庚烷-3-羧酸-[3-(3-吡啶基)]-丙酯按照实施例1方法，采用的酸为(N-对甲苯磺酰基)-2-氮-双环[2.2.1]庚烷-3-羧酸，R2OH为3-(3-吡啶基)-1-丙醇，得到标题化合物，其为黄色油状物，收率65.2％，1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)8.4639(s，2H)，7.8260(d，J＝8.27Hz，2H)，7.7507(dd，J1＝6.19Hz，J2＝1.70Hz，1.52Hz，1H)，7.2841(d，J＝7.86Hz，2H)，7.2286(dd，J1＝7.75Hz，J2＝4.79Hz，4.80Hz，1H)，4.1561-4.0503(m，3H)，3.9498(s，1H)，2.6958(t，J＝7.43Hz，7.96Hz，3H)，2.4035(s，3H)，2.0772-2.0175(m，1H)，1.9761-1.8527(m，3H)，1.7522-1.6806(m，1H)，1.5340-1.3949(m，2H)，1.3310(d，J＝10.01Hz，1H)；MS(EI)m/z414.3(M+)，350.3，260.2，250.2，222.1，155.1，91.1，65.1；HRMS C22H26N2O4S计算值414.1613；实测值414.1629。
实施例15(N-对甲苯磺酰基)-2-氮-双环[2.2.1]庚烷-3-羧酸-(N-甲基-N-苄基)-乙酯按照实施例1方法，采用的酸为(N-对甲苯磺酰基)-2-氮-双环[2.2.1]庚烷-3-羧酸，R2OH为(N-甲基-N-苄基)-1-乙醇，得到标题化合物，其为黄色油状物，收率65.2％，1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)7.8272(d，J＝8.26Hz，2H)，7.3511-7.2816(m，5H)，7.2523(d，J＝7.54Hz，2H)，4.1819(t，J＝5.89Hz，2H)，4.1245(s，1H)，3.9688(s，1H)，3.5514(s，2H)，2.6999(d，J＝4.00Hz，1H)，2.6324(t，J＝5.91Hz，5.90Hz，2H)，2,4188(s，3H)，2.2670(s，3H)，2.0346-1.9196(m，2H)，1.7552-1.6838(m，1H)，1.5591-1.4313(m，2H)，1.3123(d，J＝9.98Hz，1H)；MS(EI)m/z442.4(M+)，427.3，365.3，287.3，250.2，147.2，134.2，91.1，65.1；HRMS C24H30N2O4S计算值442.1926；实测值442.1918。
实施例16(N-对甲苯磺酰基)-2-氮-双环[2.2.1]庚烷-3-羧酸-[3-[2-(6-甲基)吡啶]]-丙酯按照实施例1方法，采用的酸为(N-对甲苯磺酰基)-2-氮-双环[2.2.1]庚烷-3-羧酸，R2OH为3-[2-(6-甲基)吡啶]-1-丙醇，得到标题化合物，其为黄色油状物，收率56.7％，1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)7.8211(d，J＝8.24Hz，2H)，7.4803(t，J＝7.64Hz，7.68Hz，1H)，7.2671(d，J＝8.16Hz，2H)，6.9661(dd，J1＝7.43Hz，J2＝5.12Hz，5.16Hz，2H)，4.1060-4.0523(m，3H)，3.9449(s，1H)，2.7991(t，J＝7.52Hz，7.89Hz，2H)，2.6957(d，J＝4.02Hz，1H)，2.5219(s，3H)，2.3890(s，3H)，2.0577-1.9871(m，4H)，1.9563-1.9012(m，1H)，1.7222-1.6708(m，1H)，1.5341-1.4166(m，1H)，1.3092(d，J＝9.99Hz，1H)；MS(EI)m/z428.4(M+)，273.3，250.3，222.2，155.2，134.2，107.2，91.2，65.1；HRMS C23H28N2O4S计算值428.1770；实测值428.1780。
实施例17(N-对甲苯磺酰基)-2-氮-双环[2.2.1]庚烷-3-羧酸-[N-乙基-N-3-(3-甲基)苯基]-乙酯按照实施例1方法，采用的酸为(N-对甲苯磺酰基)-2-氮-双环[2.2.1]庚烷-3-羧酸，R2OH为N-乙基-N-[3-(3-甲基)苯基]-1-乙醇，得到标题化合物，其为黄色油状物，收率89.3％，1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)7.8113(d，J＝8.25Hz，2H)，7.2578(d，J＝8.08Hz，2H)，7.1366-7.0953(m，1H)，6.5217(d，J＝4.71Hz，3H)，4.1828-4.1330(m，3H)，3.9445(s，1H)，3.4855-3.4505(m，2H)，3.3845(dd，J1＝14.12Hz，J2＝7.09Hz，7.04Hz，2H)，2.6382(d，J＝4.02Hz，1H)，2.3908(s，3H)，2.3135(s，3H)，1.9918-1.9118(m，1H)，1.7307-1.6294(m，2H)，1.5436-1.3964(m，2H)，1.3031-1.2453(m，1H)，1.1574((t，J＝7.01Hz，7.04Hz，3H)；MS(EI)m/z456.4(M+)，441.4，346.4，250.3，222.2，161.3，148.2，120.2，91.2，65.1；HRMS C25H32N2O4S计算值456.2083；实测值456.2078。
实施例18(N-对甲苯磺酰基)-2-氮-双环[2.2.1]庚烷-3-羧酸-(3-苯基)-烯丙酯按照实施例1方法，采用的酸为(N-对甲苯磺酰基)-2-氮-双环[2.2.1]庚烷-3-羧酸，R2OH为3-苯基-2-烯-1-丙醇，得到标题化合物，其为无色油状物，收率97.3％，1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)7.8309(d，J＝8.28Hz，2H)，7.4010-7.3780(m，2H)，7.3508-7.3143(m，2H)，7.2915-7.2623(m，1H)，7.2556(d，J＝8.03Hz，2H)，6.6304(d，J＝15.87Hz，1H)，6.2039(dt，J1＝15.90Hz，J2＝6.42Hz，1H)，4.6931(dd，J1＝5.20Hz，J2＝1.19Hz，2H)，4.1235(s，1H)，4.0191(s，1H)，2.7469(d，J＝4.12Hz，1H)，2.3800(s，3H)，2.0456-1.9636(m，2H)，1.7413-1.6905(m，1H)，1.5560-1.4534(m，2H)，1.3293(d，J＝9.83Hz，1H)；MS(EI)m/z411.3(M+)，250.3，222.2，155.2，117.2，91.1，65.1；HRMS C23H25NO4S计算值411.1504；实测值411.1497。
实施例19(N-对甲苯磺酰基)-2-氮-双环[2.2.1]庚烷-3-羧酸-(3-环己基)-丙酯按照实施例1方法，采用的酸为(N-对甲苯磺酰基)-2-氮-双环[2.2.1]庚烷-3-羧酸，R2OH为3-环己基-1-丙醇，得到标题化合物，其为无色油状物，收率80.4％，1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)7.8279(d，J＝8.22Hz，2H)，7.2818(d，J＝8.28Hz，2H)，4.1145(s，1H)，4.0195-3.9655(m，2H)，3.9519(s，1H)，2.6983(d，J＝4.01Hz，1H)，2.4176(s，3H)，2.0470-1.9547(m，2H)，1.7362-1.4721(m，9H)，1.3172(d，J＝9.90Hz，1H)，1.2780-1.1190(m，6H)，0.9087-0.8564(m，2H)；MS(EI)m/z419.4(M+)，250.3，222.2，155.2，91.2，67.1；HRMS C23H33NO4S计算值419.2130；实测值419.2192。
实施例20(N-对甲苯磺酰基)-2-氮-双环[2.2.1]庚烷-3-羧酸-(1，3-二苯甲氧基)-异丙酯按照实施例1方法，采用的酸为(N-对甲苯磺酰基)-2-氮-双环[2.2.1]庚烷-3-羧酸，R2OH为1，3-二苯甲氧基-异丙醇，得到标题化合物，其为无色油状物，收率79.9％，1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)7.8325(d，J＝8.22Hz，2H)，7.3578-7.2780(m，10H)，7.2290(d，J＝8.42Hz，2H)，5.2367-5.2112(m，1H)，4.5811-4.4860(m，4H)，4.0810(s，1H)，4.0014(s，1H)，3.6723-3.6280(m，4H)，2.6905(d，J＝4.22Hz，1H)，2.3968(s，3H)，2.0035-1.9265(m，2H)，1.6973-1.6574(m，1H)，1.5139-1.4208(m，2H)，1.2389(d，J＝9.89Hz，1H)；MS(EI)m/z549.4(M+)，458.4，394.4，352.3，288.4，250.3，222.2，155.2，91.2，65.1。
实施例21(N-对甲苯磺酰基)-2-氮-双环[2.2.1]庚烷-3-羧酸-对苯基苯甲酯按照实施例1方法，采用的酸为(N-对甲苯磺酰基)-2-氮-双环[2.2.1]庚烷-3-羧酸，R2OH为对苯基苯甲醇，得到标题化合物，其为无色油状物，收率97.6％，1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)7.7921(d，J＝8.30Hz，2H)，7.4289-7.3247(m，9H)，7.2111(d，J＝8.11Hz，2H)，5.0310(dd，J1＝19.22Hz，J2＝12.36Hz，2H)，4.0818(s，1H)，3.9972(s，1H)，2.6175(d，J＝4.26Hz，1H)，2.3890(s，3H)，2.0062-1.9240(m，2H)，1.7159-1.6647(m，2H)，1.5241-1.4251(m，2H)；MS(EI)m/z461.2(M+)，414.2，346.2，279.1，250.1，222.1，167.1，155.0，91.1，67.0；HRMSC27H27NO4S计算值461.1661；实测值461.1667。
实施例22(N-对甲苯磺酰基)-2-氮-双环[2.2.1]庚烷-3-羧酸-(3-苯氧基)-异丙酯按照实施例1方法，采用的酸为(N-对甲苯磺酰基)-2-氮-双环[2.2.1]庚烷-3-羧酸，R2OH为3-苯氧基-异丙醇，得到标题化合物，其为无色油状物，收率92.6％，1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)7.8104(d，J＝8.30Hz，2H)，7.3161-7.2377(m，5H)，6.8900(d，J＝8.90Hz，2H)，5.2727-5.1834(m，1H)，4.1469(s，1H)，4.1169(s，1H)，3.9689-3.8977(m，2H)，2.7260-2.6535(m，1H)，2.4081(s，1.5H)，2.3920(s，1.5H)，2.0505-1.9046(m，2H)，1.7179-1.6361(m，2H)，1.4926-1.4307(m，2H)，1.3150(s，1.5H)，1.2996(s，1.5H)；MS(EI)m/z429.2(M+)，336.2，250.1，222.1，155.1，91.1，77.1；HRMS C23H27NO5S计算值429.1610；实测值429.1609。
实施例23(N-对甲苯磺酰基)-2-氮-双环[2.2.1]庚烷-3-羧酸-(2-三氟甲基)-苯乙酯按照实施例1方法，采用的酸为(N-对甲苯磺酰基)-2-氮-双环[2.2.1]庚烷-3-羧酸，R2OH为(2-三氟甲基)-苯基-1-乙醇，得到标题化合物，其为无色油状物，收率63.4％，1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)7.8005(d，J＝8.28Hz，2H)，7.6539(d，J＝7.82Hz，1H)，7.5283-7.3345(m，3H)，7.2639(d，J＝8.02Hz，2H)，4.2855-4.2014(m，2H)，4.1312(s，1H)，3.9440(s，1H)，3.0780(t，J＝6.99Hz，2H)，2.6510(d，J＝4.18Hz，1H)，2.4040(s，3H)，1.9770-1.9164(m，2H)，1.7422-1.6705(m，2H)，1.5466-1.4200(m，2H)；MS(EI)m/z467.2(M+)，402.3，346.4，312.3，250.2，222.2，155.1，133.2，91.2，67.1；HRMS C23H24F3NO4S计算值467.1378；实测值467.1398。
实施例24(N-对甲苯磺酰基)-2-氮-双环[2.2.1]庚烷-3-羧酸-(2-噻吩)-乙酯按照实施例1方法，采用的酸为(N-对甲苯磺酰基)-2-氮-双环[2.2.1]庚烷-3-羧酸，R2OH为(2-噻吩)-1-乙醇，得到标题化合物，其为无色油状物，收率58.8％，1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)7.8150(d，J＝8.30Hz，2H)，7.2757(d，J＝7.28Hz，2H)，7.1770-7.1617(m，1H)，6.9590-6.9376(m，1H)，6.8602-6.8494(m，1H)，4.2711-4.2320(m，2H)，4.1248(s，1H)，3.9566(s，1H)，3.0992(t，J＝6.61Hz，2H)，2.6630(d，J＝4.20Hz，1H)，2.4153(s，3H)，1.9695-1.9333(m，2H)，1.7227-1.6714(m，2H)，1.5401-1.4346(m，2H)；MS(EI)m/z405.2(M+)，346.4，250.2，222.2，155.2，110.2，91.2，67.1。
实施例25(N-对甲苯磺酰基)-2-氮-双环[2.2.1]庚烷-3-羧酸-(2-环己基)-丙酯按照实施例1方法，采用的酸为(N-对甲苯磺酰基)-2-氮-双环[2.2.1]庚烷-3-羧酸，R2OH为(2-环己基)-1-丙醇，得到标题化合物，其为无色油状物，收率87.7％，1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)7.8275(d，J＝8.18Hz，2H)，7.2820(d，J＝8.32Hz，2H)，4.1213(s，1H)，4.0638-3.9873(m，1H)，3.9560(s，1H)，3.8845-3.8091(m，1H)，2.6954(d，J＝4.20Hz，1H)，2.4177(s，3H)，2.0286-1.9452(m，2H)，1.7574-1.7160(m，3H)，1.6356-1.5909(m，5H)，1.5072-1.4712(m，2H)，1.3325-0.9871(m，6H)，0.8787(s，1.5H)，0.8613(s，1.5H)；MS(EI)m/z419.4(M+)，250.2，222.2，155.2，125.3，111.2，91.2，69.1；HRMS C23H33NO4S计算值419.2130；实测值419.2155。
实施例26(N-对甲苯磺酰基)-2-氮-双环[2.2.1]庚烷-3-羧酸-(4-苯基)-异丁酯按照实施例1方法，采用的酸为(N-对甲苯磺酰基)-2-氮-双环[2.2.1]庚烷-3-羧酸，R2OH为4-苯基-异丁醇，得到标题化合物，其为黄色油状物，收率90.7％，1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)7.8429(d，J＝8.32Hz，2H)，7.3031-7.1566(m，7H)，4.9315-4.8840(m，1H)，4.1363(s，1H)，3.9697(s，0.5H)，3.9432(s，0.5H)，2.7042-2.5597(m，3H)，2.4043(s，1.5H)，2.3805(s，1.5H)，2.0604-2.0223(m，1H)，1.9506-1.8781(m，2H)，1.7872-1.7277(m，2H)，1.5329-1.4747(m，2H)，1.3413(s，0.5H)，1.3165(s，0.5H)，1.2139(d，J＝4.36Hz，1.5H)，1.1983(d，J＝4.37Hz，1.5H)；MS(EI)m/z427.3(M+)，296.2，250.2，222.2，155.1，132.2，117.2，91.1，65.1；HRMS C24H29NO4S计算值427.1817；实测值427.1816。
实施例27(N-对甲苯磺酰基)-2-氮-双环[2.2.1]庚烷-3-羧酸-(2-苄氧羰酰氨基)-苯丙酯。
按照实施例1方法，采用的酸为(N-对甲苯磺酰基)-2-氮-双环[2.2.1]庚烷-3-羧酸，R2OH为(2-苄氧羰酰氨基)-苯丙酯，得到标题化合物，其为黄色油状物，收率69.4％，1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)7.8096(d，J＝8.04Hz，1H)，7.7961(d，J＝7.92Hz，1H)，7.3246-7.2104(m，12H)，5.6076(d，J＝8.90Hz，0.5H)，5.4097(d，J＝7.97Hz，0.5H)，5.1065-5.0379(m，2H)，4.3275-4.2917(m，0.5H)，4.1931-4.0628(m，3H)，4.0097-3.9033(m，1.5H)，2.9134-2.8596(m，2H)，2.6776(s，1H)，2.3766(s，1.5H)，2.3584(s，1.5H)，2.0475-1.9973(m，1H)，1.8001-1.5933(m，2H)，1.4511-1.2211(m，3H)；MS(EI)m/z563.1(M+)，519.2，471.1，427.2，250.1，222.1，155.1，91.1，65.1。
实施例28本发明化合物的神经营养活性可在多种体外生物模型上体现，如鸡胚背根神经节体外无血清培养模型。取孵育8天的鸡胚，无菌环境中，在解剖镜下暴露其脊柱及两侧神经节，用尖镊逐个摘取背根神经节，接种于铺有鼠尾胶原的培养瓶中，每瓶接种5-6个，每剂量2瓶.置37℃，5％CO2培养箱内贴壁1h后，加入含NGF(0.15ng/mL)的无血清培养基DMEM及本发明化合物，对照组只加培养基和相同剂量的NGF在如上培养箱中培养48h后，倒置相差显微镜下观察背根神经节周围突起生长情况，依突起的长短及疏密打分0不长突起；1长稀少突起；2突起较长或较密；3突起长且密。表1所示为代表性实施例25化合物在不同剂量下促鸡胚背根神经节突起生长分值情况，该分值为5个神经节平均分值。
表1
图2所示为鸡胚背根神经节在不同剂量实施例25化合物作用下神经突起生长情况。A表示鸡胚背根神经节在单独NGF(0.15ng/mL)作用下，只引起少量稀少突起。B表示实施例25化合物(1pM)增强了单独NGF(0.15ng/mL)的促神经生长作用。C表示实施例25化合物在100pM浓度下促神经生长作用强于该化合物在1pM浓度下的作用。
权利要求
1.式(I)和式(II)所示的化合物或其可药用盐或水合物 其中Y是O或S；Z是CH2，O或NR5，其中R5是氢或C1～C6烷基；R1是C1～C8直链或支链烷基，C2～C8直链或支链烯基，C3～C8环烷基，C5～C7环烯基，或Ar1，其中的烷基或烯基链未被取代，或被下面的一个或多个基团所取代C3～C8环烷基，C5～C7环烯基或Ar2；R2是C1～C10直链或支链烷基，C2～C10直链或支链烯基，其中的烷基或烯基链未被取代，或被下面的一个或多个基团所取代C3～C8环烷基，C5～C7环烯基或Ar2；此外，其中的烷基或烯基链中的部分C原子可被O或N取代；Ar1和Ar2独立选自芳香碳环或杂环，其中每个环由5-6个元素构成，环的数目为单环，双环或三环，杂环中包含1～6个选自下面的杂原子O，S，N；所述的芳香碳环或杂环未被取代，或被1～3个选自下面的取代基所取代卤素，硝基，羟基，羟甲基，三氟甲基，三氟甲氧基，C1～C6直链或支链烷基，C2～C6直链或支链烯基，C1～C4烷氧基，C2～C4烯氧基，苯氧基，苄氧基，羧基或氨基；取代基-SO2R1和-C(＝Y)ZR2处于反式构型；R3和R4可以相同或不同，独立地选自氢，C1～C3烷基或C2～C3烯基。
2.根据权利要求1所述的化合物或其可药用盐或水合物，其由式III和式IV表示 其中，Z是CH2，O或NR5，这里R5是氢或C1～C6烷基.R1是C1～C8直链或支链烷基，C2～C8直链或支链烯基，C3～C8环烷基，C5～C7环烯基，或Ar1，其中的烷基或烯基链未被取代，或被下面的一个或多个基团所取代C3～C8环烷基，C5～C7环烯基或Ar2；R2是C1～C10直链或支链烷基，C2～C10直链或支链烯基，其中的烷基或烯基链未被取代，或被下面的一个或多个基团所取代C3～C8环烷基，C5～C7环烯基或Ar2；此外，其中的烷基或烯基链中的部分C原子可被O或N取代；Ar1和Ar2独立选自芳香碳环或杂环，其中每个环由5-6个元素构成，环的数目为单环，双环或三环，杂环中包含1～6个选自下面的杂原子O，S，N；所述的芳香碳环或杂环未被取代，或被1～3个选自下面的取代基所取代卤素，硝基，羟基，羟甲基，三氟甲基，三氟甲氧基，C1～C6直链或支链烷基，C2～C6直链或支链烯基，C1～C4烷氧基，C2～C4烯氧基，苯氧基，苄氧基，羧基或氨基；取代基-SO2R1和-C(＝Y)ZR2处于反式构型；R3和R4可以相同或不同，独立地选自氢，C1～C3烷基或C2～C3烯基。
3.根据权利要求2所述的化合物或其可药用盐或水合物，其中Z是O或NR5，其中R5是氢或C1～C6烷基.R1是C1～C8直链或支链烷基，C2～C8直链或支链烯基，C3～C8环烷基，C5～C7环烯基，或Ar1，其中的烷基或烯基链未被取代，或被下面的一个或多个基团所取代C3～C8环烷基，C5～C7环烯基或Ar2；R2是C1～C10直链或支链烷基，C2～C10直链或支链烯基，其中的烷基或烯基链未被取代，或被下面的一个或多个基团所取代C3～C8环烷基，C5～C7环烯基或Ar2；此外，其中的烷基或烯基链中的部分C原子可被O或N取代；Ar1和Ar2独立选自芳香碳环或杂环，其中每个环由5-6个元素构成，环的数目为单环，双环或三环，杂环中包含1～6个选自下面的杂原子O，S，N；所述的芳香碳环或杂环未被取代，或被1～3个选自下面的取代基所取代卤素，硝基，羟基，羟甲基，三氟甲基，三氟甲氧基，C1～C6直链或支链烷基，C2～C6直链或支链烯基，C1～C4烷氧基，C2～C4烯氧基，苯氧基，苄氧基，羧基或氨基；取代基-SO2R1和-C(＝Y)ZR2处于反式构型；R3和R4独立选自氢。
4.根据权利要求1-3任一项所述的化合物，其选自(N-对甲苯磺酰基)-2-氮-双环[2.2.1]庚-5-烯-3-羧酸-L-缬氨酸苄酯，(N-对甲苯磺酰基)-2-氮-双环[2.2.1]庚-5-烯-3-羧酸-L-苯丙氨酸苄酯，(N-对甲苯磺酰基)-2-氮-双环[2.2.1]庚-5-烯-3-羧酸-L-亮氨酸苄酯，(N-对甲苯磺酰基)-2-氮-双环[2.2.1]庚-5-烯-3-羧酸-L-亮氨酸乙酯，(N-对甲苯磺酰基)-2-氮-双环[2.2.1]庚-5-烯-3-羧酸-[3-(3-吡啶基)]-丙酯，(N-对甲苯磺酰基)-2-氮-双环[2.2.1]庚-5-烯-3-羧酸-[N-甲基-N-(2-吡啶基)]-乙酯，(N-对甲苯磺酰基)-2-氮-双环[2.2.1]庚-5-烯-3-羧酸-苯丙酯，(N-对甲苯磺酰基)-2-氮-双环[2.2.1]庚-5-烯-3-羧酸-(2-三氟甲基)-苯乙酯，(N-对甲苯磺酰基)-2-氮-双环[2.2.1]庚-5-烯-3-羧酸-(N-甲基-N-苄基)-乙酯，(N-对甲苯磺酰基)-2-氮-双环[2.2.1]庚-5-烯-3-羧酸-(3-苯基)-烯丙酯，(N-对甲苯磺酰基)-2-氮-双环[2.2.1]庚-5-烯-3-羧酸-(3-环己基)-丙酯，(N-对甲苯磺酰基)-2-氮-双环[2.2.1]庚-5-烯-3-羧酸-(1-对甲氧苯基-3-苯基)-丙酯，(N-对甲苯磺酰基)-2-氮-双环[2.2.1]庚烷-3-羧酸苯丙酯，(N-对甲苯磺酰基)-2-氮-双环[2.2.1]庚烷-3-羧酸-[3-(3-吡啶基)]-丙酯，(N-对甲苯磺酰基)-2-氮-双环[2.2.1]庚烷-3-羧酸-(N-甲基-N-苄基)-乙酯，(N-对甲苯磺酰基)-2-氮-双环[2.2.1]庚烷-3-羧酸-[3-[2-(6-甲基)吡啶]]-丙酯，(N-对甲苯磺酰基)-2-氮-双环[2.2.1]庚烷-3-羧酸-[N-乙基-N-3-(3-甲基)苯基]-乙酯，(N-对甲苯磺酰基)-2-氮-双环[2.2.1]庚烷-3-羧酸-(3-苯基)-烯丙酯，(N-对甲苯磺酰基)-2-氮-双环[2.2.1]庚烷-3-羧酸-(3-环己基)-丙酯，(N-对甲苯磺酰基)-2-氮-双环[2.2.1]庚烷-3-羧酸-(1，3-二苯甲氧基)-异丙酯，(N-对甲苯磺酰基)-2-氮-双环[2.2.1]庚烷-3-羧酸-对苯基苯甲酯，(N-对甲苯磺酰基)-2-氮-双环[2.2.1]庚烷-3-羧酸-(3-苯氧基)-异丙酯，(N-对甲苯磺酰基)-2-氮-双环[2.2.1]庚烷-3-羧酸-(2-三氟甲基)-苯乙酯，(N-对甲苯磺酰基)-2-氮-双环[2.2.1]庚烷-3-羧酸-(2-噻吩)-乙酯，(N-对甲苯磺酰基)-2-氮-双环[2.2.1]庚烷-3-羧酸-(2-环己基)-丙酯，(N-对甲苯磺酰基)-2-氮-双环[2.2.1]庚烷-3-羧酸-(4-苯基)-异丁酯，(N-对甲苯磺酰基)-2-氮-双环[2.2.1]庚烷-3-羧酸-(2-苄氧羰酰氨基)-苯丙酯，或它们的可药用盐或水合物。
5.制备式I和式II化合物的方法，该方法包括，(i)使化合物1与化合物2反应得到化合物3和化合物4， 其中Y的定义同式I和式II，(ii)使化合物3和化合物4反应得到化合物5， 其中Y的定义同权利要求1式I和式II，(iii)使化合物5与其中R1的定义同权利要求1式I和式II的O＝C＝N-SO2R1磺酰基异氰酸酯或S＝C＝N-SO2R1磺酰基异硫氰酸酯反应得到化合物6，化合物6分解放出二氧化碳得到化合物7， (iv)使化合物7与其中R3和R4定义同权利要求1式I和式II的取代的环戊二烯 反应得到化合物8，化合物8经氢化得到化合物9， (v)化合物8和化合物9分别与LiOH反应得到化合物10和11， (vi)化合物10和化合物11分别与其中R2定义同权利要求1式I和式II的R2OH或R2NH2反应，相应得到化合物II和化合物I。
6.权利要求1的化合物用于制备预防和/或治疗神经退行性疾病及由物理损伤或相关疾病引起的神经病变的药物的用途。
7.根据权利要求6的用途，其中所述的神经退行性疾病以及由物理损伤或相关疾病引起的神经病变选自阿耳茨海默氏病，帕金森氏病，亨廷顿氏舞蹈病，肌萎缩性侧索硬化，获得性免疫缺陷相关的神经病变，脑脊髓多发性硬化，中风或物理刺激相关的脑损伤，各种影响中枢或周围神经系统的退行性疾病，小脑-脑干萎缩，进行性共济失调综合症，各种形式的肌营养不良，进行性肌萎缩，进行性延髓肌萎缩，中枢或周围神经系统物理或外创性损伤，脱出椎间盘综合症，颈椎关节强硬，帕尼扎氏丛紊乱，胸位臂丛综合症，各种形式的周围神经病变，三叉神经痛，舌咽神经痛，贝耳氏麻痹，可导致中枢或周围神经系统损伤的各种自身免疫相关性疾病，重症肌无力，格-巴二氏综合症，达普宋壁虱，延髓和延髓后视神经病变，视网膜病，延髓后视神经炎，听力紊乱或耳鸣。
8.根据权利要求7的用途，其中的神经退行性疾病选自阿耳茨海默氏病，帕金森氏病或肌萎缩性侧索硬化症。
9.根据权利要求6的用途，其中由物理损伤或相关疾病引起的神经病变选自由脑或脊髓部位的物理损伤或相关疾病引起的神经紊乱病症。
全文摘要
本发明涉及下式(I)和(II)的具有神经营养作用的取代2－氮－双环[2.2.1]庚－5－烯－3－羧酸衍生物或其可药用盐或水合物，式中各基团的定义如说明书中所述；包含上述化合物的药用组合物，以及这些药用组合物作为FK506结合蛋白酶活性抑制剂用于制备预防或治疗神经退行性疾病及其它由神经损伤或相关疾病引起的神经紊乱病症的药物的用途。
文档编号A61P27/02GK1683340SQ20041003362
公开日2005年10月19日 申请日期2004年4月13日 优先权日2004年4月13日
发明者李松, 聂爱华, 王莉莉, 肖军海, 郑志兵, 刘洪英, 谢云德, 阮承迈, 赵国明, 胡远东, 钟武, 崔浩, 周辛波, 顾为 申请人:中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所