治疗心律失常的药物及其制备方法

专利名称：治疗心律失常的药物及其制备方法
技术领域：
本发明属于医药领域中的中药制剂，特别涉及的是对心脑血管疾病有特殊疗效的治疗心律失常的药物。
背景技术：
冠心病是由于冠状动脉粥样硬化导致冠状动脉狭窄、堵塞或痉挛，使心肌得不到足够的血和氧，导致心肌细胞老化、受阻和大面积死亡而引起的心脏疾病。随着工作、社会压力紧张，生活不规律，冠心病的发病率日益增高，且有趋于年轻化，心律失常(室性过早搏动)是心血管系统中发病率比较高的一类疾患，常引起血流动力学改变，严重影响着患者生命质量，甚至危及生命。因此，近年来，现代医学对心律失常(室性过早搏动)的防治投入了巨大的人力、物力，虽然取得了较大的成绩，但有创性射频消融等治疗，病人不易接受；现代抗心律失常药物的药效发挥受到病因、电生理机制、心律失常类型等多种复杂因素的限制，有的药物长期服用有致心律失常的副作用。

发明内容
本发明的目的是提供一种对阴虚火旺，心神不宁型心悸，特别是对心律失常有特殊疗效的治疗心律失常的药物。
本发明的目的是由如下方案实现的，具体说明如下一种治疗心律失常的药物，它是由以下中药原料按重量比配制而成的地黄10-45份 当归9-30份 白芍9-23份 知母9-22份黄连6-14份 黄芩6-14份 人参6-9份 酸枣仁10-45份柏子仁9-23份紫石英9-45份甘草3-9份。
上述治疗心律失常的药物，它是由以下中药原料按重量比配制而成的地黄10-30份 当归9-30份 白芍9-25份知母9-15份黄连6-9份 黄芩6-9份 人参6-9份 酸枣仁10-30份柏子仁9-15份紫石英9-30份甘草3-9份。
上述治疗心律失常的药物，它是由以下中药原料按重量比配制而成的地黄20-30份 当归15-30份 白芍15-25份 知母9-15份黄连6-9份 黄芩6-9份 人参6-9份 酸枣仁15-30份柏子仁9-15份紫石英15-30份 甘草3-9份。
一种上述治疗心律失常的药物的生产工艺流程如下取黄连、人参～粉碎～乙醇提取～过滤～回收乙醇～浓缩～真空干燥～得干膏I，备用；另取当归提取挥发油留部分备用；另一部分挥发油及其药渣与地黄等余下的8味药混合煎煮～再过滤～浓缩～醇沉～过滤～回收乙醇～浓缩～真空干燥～制成干膏II；再将上述制成备用的膏I、备用的部分当归提取挥发油以及干膏II混合～粉成细粉～再经分装、包装、检验后，即成为本发明合格药品。
上述治疗心律失常的药物的具体生产方法是①首先应备齐该制剂所需要的各味原料药，且应清理、去杂，备用；②取黄连、人参加30-80％乙醇回流提取至少1次，溶媒用量7-15倍，回流提取均为1-5h，，过滤，合并滤液，回收乙醇，并浓缩至相对密度为1.15-1.35的浸膏，真空干燥，得干膏I；③取当归用水蒸汽蒸馏法提取挥发油，提取时间为1-8h，取出一部分挥发油备用；另一部分挥发油及其药渣与地黄、紫石英等其余8味药材加水煎煮至少1次，加水量为8-20倍，煎煮时间为2-8h，过滤，合并滤液，减压浓缩至相对密度为1.05-1.25的浸膏，加乙醇至含醇量为50-75％，静置12-24h，过滤，回收乙醇，浓缩至相对密度为1.25-1.35的浸膏，真空干燥，得干膏II；④将干膏I与干膏II合并，粉碎成细粉，加辅料适量，喷入当归挥发油，混合均匀，装胶囊即得。
中医认为冠心病是由于气滞血瘀造成，市面上的中成药种类很多，如复方丹参、丹参滴丸、冠心舒、心可舒、养心氏等多是扶正固本、活血化瘀、行气止痛，对于阴虚内热者缺少较好的组方，治疗心律失常的药物弥补了这一不足。室性过早搏动属祖国医学“心悸”及“怔忡”等范畴。祖国医学对心悸的病因病机有着深刻的认识和详尽的论述，而且在药物治疗方面也积累了丰富的经验。中医药从整体观念出发，辩证论治室性过早搏动具有很大优势不仅有效改善机体症状，而且，从病因上进行根本治疗，同时，长期服用无毒副作用。
下面介绍各味药的药性生地甘、苦、寒，入心、肝、肾经，用于滋阴降火、凉血止血。
当归甘、辛、温，入心、肝、脾经，活血散瘀、补血调经。
白芍苦、酸、微寒，入肝经，养血敛阴、柔肝止痛。
知母苦、寒，入肺、胃、肾经，清热降火、滋阴润燥。
黄连苦、寒，入肾、膀胱经，清热利湿、滋阴降火。
黄岑苦、寒，入心、肺、胆、大、小肠经，清肺泻火、清热止痢。
人参甘、苦、微温，入脾、肺经，大补元气、补肺健脾、生津止渴。
酸枣仁甘、酸、平，入心、脾、肝、胆经，养心安神、益阴敛汗。
柏子仁甘、平，入心、肝、肾经，养心安神、益阴敛汗。
紫石英咸、寒，入心、肝经，宁心安神、降火益阴。
甘草；甘、平，入十二经，补中益气、泻火解毒、缓急止痛。
本发明的效果非常好，滋阴养血、泻火安神。主治阴血亏虚火旺扰心所致的心悸气短、心烦失眠、五心烦热、头晕耳鸣、腰膝酸软等症，适应于快速型心律失常属上症者。


通过附图进一步对本发明做出说明图1为本发明生产工艺流程1中黄连、人参通过粉碎机首先粉成粗粉，然后用30％～80％的乙醇回流提取至少一次，溶煤用量为7～15倍，回流提取时间为1～5小时，然后将多次提取液合并，过滤，在回收乙醇后将其滤液浓缩至相对密度为1.15～1.35的浸膏，然后经过真空干燥，得到干膏I；取当归用水蒸汽蒸馏法提取挥发油，提取时间为1～8小时；当归的药渣与地黄、紫石英等其余八位药材加水煎煮至少一次，加水量为8～20倍，煎煮时间为2～8小时，然后过滤，将煎煮滤液合并，减压浓缩至相对密度为1.05～1.25的浸膏，再加乙醇至含醇量为50～75％，静置24小时，过滤，回收乙醇，并浓缩至相对密度为1.25～1.35的浸膏，再进行真空干燥，得到干膏II；将上述取得的干膏I与干膏II合并，混合粉成细粉，喷入当归挥发油，混合均匀，进行分装、包装、检验，即为本发明的治疗心律失常的药物的制剂。
具体实施例方式
例1、上述治疗心律失常的药物，它是由以下中药原料按重量比配制而成的
地黄(生)450g、当归300g、白芍225g、知母225g、黄连135g、黄芩135g、人参90g、酸枣仁(炒)450g、柏子仁225g、紫石英450g、甘草90g。
例2、上述治疗心律失常的药物，它是由以下中药原料按重量比配制而成的地黄(生)300g、当归200g、白芍125g、知母125g、黄连100g、黄芩100g、人参80g、酸枣仁(炒)300g、柏子仁125g、紫石英300g、甘草60g。
例3、上述治疗心律失常的药物，它是由以下中药原料按重量比配制而成的地黄(生)200g、当归100g、白芍100g、知母100g、黄连80g、黄芩80g、人参70g、酸枣仁(炒)200g、柏子仁125g、紫石英150g、甘草40g。
上述治疗心律失常的药物的生产方法实施例①首先应备齐该制剂所需要的各味原料药，且应清理、去杂，备用；②取黄连135g、人参90g，加75％乙醇回流提取二次，第一次7倍量，第二次5倍量，回流提取均为3小时，过滤，合并滤液，回收乙醇，并浓缩至相对密度为1.30的浸膏，真空干燥，得干膏I；③取当归300g用水蒸汽蒸馏法提取挥发油，提取时间为8h，其药渣与地黄(生)450g、紫石英450g、白芍225g、知母225g、黄芩135g、酸枣仁(炒)450g、柏子仁225g、甘草90g，加水煎煮1次，加水量为20倍，煎煮时间为8h，过滤，合并滤液，减压浓缩至相对密度为1.25的浸膏，加乙醇至含醇量为75％，静置24h，过滤，回收乙醇，浓缩至相对密度为1.35的浸膏，真空干燥，得干膏II；④将干膏I与干膏II合并，粉碎成细粉，加辅料适量，混合均匀，喷入当归挥发油，混合均匀装胶囊即得；本品为胶囊，即干浸膏粉成60目细粉装胶囊，本品一次投料量为上述配比的100倍，出成品胶囊约10万粒。
为了保证治疗心律失常的药物药品的质量，采用正交试验，直观看出最佳提取条件是14倍量水，提取二次，提取时间为5小时，醇沉浓度为60％，提取的干膏含量最高。(祥见附后)为了证实本发明治疗心律失常的药物的可靠性，作了动物急性毒性试验，试验表明给小白鼠ig治疗心律失常的药物混悬液，药量已达40g.kg-1。本品临床用量为每次4粒、每日3次，日剂量5.4g，以人体重60kg计，约为0.1g.kg-1体重；药后连续观察7天，小鼠活动正常，无死亡及中毒。脱臼处死部分动物解剖检查主要脏器均未见异常改变，由此计算小鼠最大耐受量相当人用量的444.4倍，表明该药临床应用是安全低毒。
本发明治疗心律失常的药物又作了动物长期毒性试验；研究表明以治疗心律失常的药物临床用量的75.30和7.5倍剂量给大鼠；连续ig给药3个月及停药后半个月均未见动物出现外观、体重增长、血象、肝肾功能及主要脏器组织的毒性变化，证明该药毒性甚低，临床长期口服应用是安全的。(上述急、慢性毒性试验祥见附后)。
治疗心律失常的药物治疗心悸(心律失常室性早搏)II期临床试验总结是由河南中医学院第一附属医院心血管内科完成的。试验采用多中心、分层随机双盲试验方法。II期临床试验，采用随机分层双盲临床试验，由3家临床试验单位完成。选择符合纳入病例标准200例，结论是心悸证候疗效试验组与对照组临床症状疗效比较，有明显差异，试验组疗效优于对照组，试验组显愈率69.00％，总有效率92.00％；早搏疗效试验组与对照组早搏疗效比较，有明显差异。试验组疗效优于对照组。试验组显愈率56.00％，总有效率89.00％；总疗效试验组与对照组总疗效比较，有明显差异，试验组疗效优于对照组，试验组显愈率54.00％，总有效率89.00％。(祥见附后)
通过下面材料对上述技术方案做出进一步说明心疾宁胶囊治疗心悸(心律失常室性早搏)II期临床试验总结承接单位河南中医学院第一附属医院 心血管内科试验目的客观评价心疾宁胶囊治疗心悸(心律失常 室性早搏)的疗效及安全性与稳心颗粒剂做随机对照双盲多中心试验，比较心疾宁胶囊的治疗价值；通过临床试验确定适应症；找出最佳治疗方案，推荐临床用药剂量，每日给药次数；对心疾宁胶囊有何不良反应及危险性做出客观评价，并提供防治方法。
前言心疾宁胶囊系山东中医药大学附属医院和威海申威药业股份有限公司共同研制开发的治疗心悸(心律失常 室性早搏)的中药三类新药，经卫生部药政局(1999)ZL-58号《新药临床研究批件》文件批准，由卫生部药政局指定河南中医学院第一附属医院、黑龙江中医药大学附属医院和山东医科大学附属医院为临床试验单位。三家医院从＿年＿月＿日至＿年＿月＿日对该药进行了II期临床试验，以考察其临床疗效及安全性。现将结果报告如下病例选择一、诊断标准(一)中医心悸诊断标准(参照《中药新药临床研究指导原则》制订)1.临床表现主症自觉心中急剧跳动，惊慌不安，不能自主。兼症气短乏力，神倦懒言等。
2.脉象促、结、代。
3.视病情不同，心悸可为阵发，数日1次，或1日数次，或为持续性发作。
(二)心悸阴血亏虚、火旺扰心证辨证标准(参照张伯臾主编《中医内科学》上海科学技术出版社1985年第一版制订)主证心悸，气短，五心烦热，舌红少津，脉促、结、代。
次证头晕耳鸣，腰膝酸软，心烦失眠，口干。
1.心悸辨证诊断主证或兼次证一项即可诊断。
2.中医症状轻重分级心悸无(0)无症状。
轻(3)能胜任一般日常活动，但稍重体力活动即有心悸；心悸偶尔发生；中(6)一般日常活动即感心悸；心悸时有发生；重(9)较日常活动轻的体力活动即感心悸；心悸经常发生。
气短无(0)无症状。轻(2)活动后气短；中(4)稍动即气短；重(6)平素即气短。
心烦失眠无(0)无症状。
轻(1)心烦致睡眠不实或易醒；中(2)心烦影响睡眠少于6小时；重(3)心烦影响睡眠少于4小时。
头晕耳鸣无(0)无症状。轻(1)偶尔发生；中(2)经常发生；重(3)经常发生，不缓解。
腰膝酸软无(0)无症状。轻(1)腰膝酸楚，被动问出；中(2)腰膝酸软，主动说出；重(3)腰膝酸软，持续不已。
五心烦热无(0)无症状。轻(1)手足心发热；中(2)手足欲露衣被外，时而心烦；
重(3)手足欲握冷物则舒，心烦不宁。
口干无(0)无症状。轻(1)偶感口干，稍饮水则好转；中(2)经常口干，饮水则好转；重(3)经常口干，饮水稍安，停则难忍。
舌质正常(0)；舌红少津(2)。脉象常脉(0)；促、结、代(3)。
(三)西医诊断标准(参照《中药新药临床研究指导原则》制订)1.心电图示室性过早搏动。诊断(参照高等医药院校教材《内科学》)。
2.室性过早搏动的严重程度分级(参照黄宛主编《临床心电图学》人民卫生出版社，1998年1月第五版)0级无室性早搏。
I级偶发室性早搏＜30次/h或每分钟少于1次。
II级频发室性早搏(＞6次/min或＞30次/h)。
III级多源性室性早搏。
IVA级成对的室性早搏，反复出现①连发两个早搏(成对室早)，②连发三个以上室早(短阵室速)。
IVB级成串的室性早搏(三个或三个以上室性早搏，反复出现)。
V级室早的R波落在前一个窦性激动的T波上(Ront)。
3.病因诊断①冠心病(参照国际心脏病学会和协会及世界卫生组织临床命名标准化联合专题组报告《缺血性心脏病的命名及诊断标准》)②病毒性心肌炎(参照1995年全国心肌炎、心肌病专题座谈会提出的成人病毒性心肌炎诊断参考标准、卫生部药政局《中药新药临床研究指导原则》1993第一期)。
③病因不明(包括特发性及功能性)心悸。
二、试验病例标准(一)纳入病例标准1.符合中医心悸诊断标准和阴血亏虚、火旺扰心证辨证标准的患者；2.符合西医诊断为I级、II级室性早搏、病因属冠心病、病毒性心肌炎恢复期及原因不明(包括特发性及功能性)的患者。
对同时具备以上两条者，纳入试验病例。
(二)排除病例标准1.年龄在18岁以下或65岁以上，妊娠或哺乳期妇女，过敏体质者。
2.合并脑血管、肺、肝、肾及造血系统等严重原发性疾病及严重心功能障碍者，精神病患者。
3.冠心病较重度、重度心绞痛和急性心肌梗塞急性期并发的过早搏动，中、重型病毒性心肌炎急性期和其他疾病所致过早搏动的患者。
4.室性过早搏动分级属III、IV、V级及心室率低于60次/分的患者。
5.单纯房性、单纯结性过早搏动、室上性心动过速、心房纤颤、心房扑动及室性心动过速患者。
6.观察期间不能停用其它抗心律失常药物的患者。
(三)剔除病例标准1.病人在试验2周内退出，未完成规定疗程，无法判断疗效或不良反应者。
2.病人依从性差，未按试验设计服药者。
3.资料不全等影响疗效或安全性判断者。上述剔除病例应记录留存备查。
试验方法一、试验采用多中心、分层随机双盲试验方法。
II期临床试验，采用随机分层双盲临床试验，由3家临床试验单位完成。选择符合纳入病例标准200例，按心律失常分级分为两类I级、II级，其病例之比为，各占病例总数的30％、70％，即I级60例、II级140例，每类根据随机表按1∶1的比例分组。
二、盲法要求。
对符合中西医诊断标准及中医辨证标准，并经纳入、排除标准筛选的病例，采用随机方法分组，由临床试验负责单位控制，通过NDST软件上的随机表编制随机分配卡，设盲采用信封三袋法，将大、中、小信封密封后送各临床试验医院，临床研究人员按合格受试者进行研究的先后顺序，开大信封取卡为执行方案，开中信封为脱落病例执行方案，当出现严重不良反应需及时抢救时，开小信封为破盲方案。按卡片规定的分组执行方案。
随机数字表和对应的试验药物代码表由组长单位和申办者各自保存一份。
三、试验病例数量本研究共设病例200例，其中试验组100例，对照组100例。住院病例不少于总例数的1/3，门诊病例应严格控制病人依从性因素。具体实施见附表附表1 双盲分配表(例)

附表2 200例病例分配表(例)

四、对照药的选用对照药拟选用稳心颗粒剂。
说明稳心颗粒剂是卫生部批准生产的抗心律失常中成药，功能益气养阴，定悸复脉，活血化瘀。主治气阴两虚兼心脉瘀阻所致的心悸不宁，气短乏力，头晕心烦，胸闷胸痛。适用于心律失常之室性早搏、房性早搏等属上述证侯者。因目前国内尚无在功能、主治、适用症、剂型等方面与心疾宁胶囊相同的中成药，而稳心颗粒剂与心疾宁胶囊虽剂型不同，但功能、主治近似，适用症相同，故选用该药作为对照药。
五、盲法的实施由于治疗药心疾宁胶囊与对照药稳心颗粒剂在剂型、外观、颜色等方面不同，故本研究双盲采用双模拟方法，即制作两种安慰剂，一种为淀粉颗粒剂，使其外观、形状、颜色等与对照药稳心颗粒剂一致；一种为淀粉胶囊，使其外观、形状、颜色等与治疗药心疾宁胶囊一致。每个病人均服用两种药物，即心疾宁胶囊+稳心颗粒安慰剂，或稳心颗粒+心疾宁安慰剂。
六、揭盲条件。
双盲的揭盲须在II期临床试验全部完成以后，并进行统计学处理，由临床试验的负责单位按照随机号进行揭盲，特殊情况下，当患者病情发生紧急变化或严重过敏或发生严重不良反应时，应开启小信封进行破盲。
七、用药方法和剂量试验前一周停服其它抗心律失常的中西药物。
(一)试验组心疾宁胶囊( )，口服，每次5粒，每日3次，饭后服用。
稳心颗粒安慰剂( )，口服，每次1包(9g)，每日3次，饭后服用(二)对照组稳心颗粒( )，口服，每次1包(9g)，每日3次，饭后服用。
心疾宁安慰剂( )，口服，每次5粒，每日3次，饭后服用。
以上试验药品均由威海申威药业有限公司提供。
八、疗程试验组与对照组均以服药4周为一疗程，即结束观察。
九、临床试验注意事项(一)认真填写观察表格，于治疗前、中及结束后，按观察表中所列内容和时间，逐项认真检查、填写、记录其结果，不留空格，不得更改。病情有变化者应随时复查，随时记录，以利准确反映疗效。
(二)治疗前后原始检查单须完整的附于观察表后。
(三)临床试验观察表一律使用钢笔或签字笔填写(四)为确保研究的齐同性和严密性，如遇本方案尚未涉及到的问题需要解决时，或试验过程中出现严重不良反应，应及时报告申办单位及牵头单位，研究制定统一的解决方法并及时通知其他有关人员参照执行，以免造成混乱，干扰本研究的科学性。
(五)试验结果的资料与数据属于机密，资料的公布、发表应征得研制者的同意。
十、临床试验的质量控制与质量保证(一)严格遵循试验方案实施1.参加临床试验研究者应具有主治医师以上专业技术职称，临床试验负责人应具有副主任医师以上职称。
2.临床试验前要对研究人员进行培训，使其充分掌握、理解临床试验方案，以保证方案的实施。
3.全部病例均需作出交代，凡能进行疗效评价的病例按四级标准评价，不能评价的病例应说明情况。
4.观测与记录时间应一致。
5.所有指标(症状、体征、实验室检查)均需有自身前后记录。
6.临床试验的观察结果应加以核实，以保证数据可靠性，确保各项结论来源于原始数据。
(二)实验室和临床评价采用标准操作规程和质控标准。
(三)保证受试者依从性。参加试验的医护人员应亲自观察病人，按规定服药，从客观上减少病人不依从的可能性。
(四)定期召开临床试验协调会，及时研究解决试验中的有关问题，以保证临床试验的顺利进行。
(五)设监察员，以保证临床试验中受试者的权益和试验记录与报告数据准确，保证方案的遵循，临床试验药品的规范管理。
十一、中止试验的处理(一)应将临床观察表填完，并注明停药的日期及原因，如有可能按试验结束(第4周)时的要求进行有关项目的评定。
(二)如有停药和失访的病人，应补充新的病例。
(三)试验期间病情恶化有可能发生危险事件，须中止试验，并采用中西医措施进行处理，如试验已超过2周，应作为无效病例处理。
(四)病人要求中止临床试验，但已超过试验2周者应统计疗效。
(五)因药物过敏反应或不良反应病人不能耐受，根据医师判断可中止试验，并应及时予以治疗，直至其恢复健康，不列于观察病例统计，但应计入不良反应病例中评价。但已超过试验2周者应统计疗效。
(六)研究者要认真记录试验中止的原因、与试验的关系①自动退出(不能坚持治疗者②出现严重不良反应者。③试验过程中出现严重的其他疾病者。④症状恶化必须采取紧急措施者。研究者应详细记录中止试验时的治疗评价。
观测指标一、安全性观测(一)一般体检项目。
(二)血、尿、便常规化验。治疗前、后各查一次。
(三)心、肝、肾功能检查。治疗前、后各查一次。
(四)不良反应。
二、疗效性观测(一)临床证侯与舌、脉象的变化以心悸阴血亏虚、火旺扰心、心神不宁证的证候作为观察指标，按症状记分标准予以判断记分，每例病例各症状记分之和为该证侯总积分值。
(二)心律失常的观测纳入病例于治疗前1周停服其他抗心律失常药物。24小时动态心电图于治疗前3天及治疗后各查1次，观察心率、ST、T、早搏次数及早搏有无定时发作倾向，若有定时发作者，记录时间，于治疗期间定时进行心电监护或示波。
(三)心电监护(示波)病人休息半小时后，定时心电监护(示波)30分钟，记录早搏次数，门诊和住院病人治疗前后连续观测3天，观察期间住院病人每周心电监护(示波)2次。24小时动态心电图、心电监护(示波)的观测，用以判断早搏的分级、ST、T变化和疗效。常规心电图于治疗前，治疗后第1、2、3、4周，各记录1次。
(四)治疗前后观测血压、心率、心律等体征变化。
(五)彩色多普勒超声心动图于治疗前后各查1次，观测EF、SV、CO等指标。观察35对，由一家医院完成。
三、反应的观测应严格观察病人，注意各种可能发生的不良反应或未能预料到的毒副作用，分析原因，作出判断，并追踪观察和记录，统计不良反应的发生率(一)类别观察症状、体征、实验室检查(心电图，动态心电图，血、尿常规，肝肾功能等)。
(二)观察不良反应的表现、发生时间、程度(轻度、中度、重度)、持续时间、消失时间、处理经过及转规。应随时详细记录。
(三)判断、分析与试验药物的关系肯定有关、可能有关、可能无关、肯定无关、不能判定。
(四)报告制度如发生严重不良反应要立即采取措施，保护受试者安全，并在当日或不迟于第2日报告申办单位及临床试验负责单位，并及时通知有关试验单位。
疗效评定一、疗效判定标准(参照《中药新药临床研究指导原则》制订)(一)心悸阴虚火旺证证侯疗效1.痊愈治疗后症状全部消失。
2.显效治疗后症状积分值减少≥2/3。
3.有效治疗后症状积分值减少2/3～1/3之间。
4.无效治疗后症状积分值不及1/3。单项症状疗效判定亦采用此法。
(二)过早搏动疗效(参照《中药新药临床研究指导原则》制订)1.临床治愈早搏完全消失。
2.显效心电示波观察或动态心电图检查早搏减少80％以上。
3.有效心电示波观察或动态心电图检查早搏次数较治疗前减少50％以上。
4.无效心电示波观察或动态心电图检查早搏减少小于50％或无变化或加重。
(三)总疗效(参照《中药新药临床研究指导原则》制订)1.临床痊愈症状全部消失，心电示波观察或动态心电图检查恢复正常。
2.显效治疗后心悸症状消失或明显改善，积分值减少≥2/3；心电示波观察或动态心电图检查早搏减少80％以上。
3.有效治疗后症状积分值减少2/3～1/3之间；心电示波观察或动态心电图检查早搏次数较治疗前减少50％以上。
4.无效治疗后症状积分值不及1/3；心电示波观察或动态心电图检查早搏减少小于50％或无变化或加重。
二、安全性评价标准(一)安全无不良反应。
(二)轻度不良反应无需停药，可自行消失。
(三)中度不良反应无需停药，但需及时处理。
(四)重度不良反应需停药，并及时处理。
数据处理及统计学分析一、试验完毕，全部试验病例资料汇总、验收，制作数据汇总表进行登录。
二、输入微机，建立数据库，用SAS统计程序进行统计处理。
三、统计处理方法计量资料采用t检验；率的显著性检验采用X2检验；临床分级比较采用Ridit检验；半定量资料采用秩和检验；变量相关采用线性相关或直线回归；若试验组与对照组病情存在非均一性，则采用分层比较t检验。
四、分析中止、剔除病例总数及对疗效的影响。
一般资料一、病例来源观察病例共200例，包括住院病人数95例，占47.50％，门诊病人数105例，占52.50％，其中试验组100例，对照组100例。病例来源分布情况见表1。
表1 病例来源分布情况(例)住院病人门诊病人合计组别n％ n ％N％试验组 54 54.00 4646.00 100 100.00对照组 41 41.00 5959.00 100 100.00合计 95 47.50 105 52.50 200 100.00组间比较，X2＝3.39，P＞0.05。两组病例来源方面无明显差异，具有可比性。
二、性别200例观察病例中，男性111例，女性89例，性别分布情况见表2。
表2 病人性别分布情况(例)男性女性合计组别 男女之比n％n％N％试验组 54 54.00 46 46.001.17∶1 100 100.00对照组 57 57.00 43 43.001.33∶1 100 100.00合计 111 55.50 89 44.501.25∶1 200 100.00组间比较，X2＝0.18，P＞0.05。两组性别分布方面无明显差异，具有可比性。
三、年龄所观察病例中，试验组年龄最小者19岁，最大者65岁，平均年龄49.81岁，45岁以上者69例，占69.00％；对照组年龄最小者18岁，最大者65岁，平均年龄48.73岁，45岁以上者67例，占67.00％。年龄构成情况见表3。
表3 病人年龄构成情况(例)组18岁-25岁-35岁-45岁-55岁-合计平均年龄别n％n％n％n％n％ N％(X±S)1试 23 49.81±验66.0 77.0 18 18.0 23 46 46.0100 0组 .0 12.8801对 1 26 48.73±照66.01017 17.0 26 41 41.0100 0组 0 .0 12.83011 24合12 6.08.5 35 17.5 49 87 43.5200 0 -计7 .50组间比较，u＝0.59，P＞0.05。两组年龄构成比较无明显差异，具有可比性。
四、病程所观察病例中，试验组病程最短0.5年，最长8年，平均2.37年；对照组最短病程0.2年，最长15年，平均2.48年。病人病程分布情况，见表4。
表4 病人病程分布情况(例)组＜1年1年-3年-合计平均病程别 n ％ n ％ n ％ N ％ (X±S)试验 13.0 47.040.0 2.37±13 47 40 100 100组0 0 0 1.67对照 13.0 56.031.0 2.48±13 56 31 100 100组0 0 0 2.51合13.0 1051.535.526 71 200 100-计03 0 0组间比较，u＝0.37，P＞0.05。两组病人病程分布无明显差异，具有可比性。
五、病因在200例病人中，冠心病患者115例，占57.50％。两组病因分布情况，详见表5。
表5 病人病因分布情况(例)冠心病心肌炎原因不明组别n ％ n ％ n ％试验组 59 59.00 22 22.00 1919.00对照组 56 56.00 26 26.00 1818.00合计11557.50 48 24.00 3718.50组间比较，X2＝0.44，P＞0.05。两组病人病因分布无明显差异，具有可比性。
六、早分级两组患者治疗前的室早分级构成情况，见表6。
表6 室早分级构成情况(例)I级II级合计组别n ％n ％ N ％试验组3333.00 67 67.00100 100对照组3333.00 67 67.00100 100合计 6633.00 13467.00200 100组间比较，两组室早分级构成无差异，具有可比性。
七、临床症状两组患者治疗前临床症状轻重程度分布情况，见表7。
表7 临床症状轻重程度分布情况(例)症状 组别 无轻中重合计U值P值试验组0 264925100心悸NS NS对照组0 264925100试验组0 51436 100气短1.04 ＞0.05对照组0 464212100试验组21294119100心烦失眠1.21 ＞0.05对照组2240308 100试验组3431278 100头晕耳鸣0.42 ＞0.05对照组3140263 100试验组4629187 100腰膝酸软1.02 ＞0.05对照组3734254 100试验组0 573310100五心烦热0.43 ＞0.05对照组0 53389 100试验组3231316 100口干0.64 ＞0.05对照组3239236 100
两组临床症状轻重程度分布情况比较，均无明显性差异。
八、舌质两组患者治疗前舌质分布情况，见表8。
表8 治疗前舌质分布情况(例)正常舌红少津合计组别n％ n ％N％试验组 00 100 100 100 100对照组 00 100 100 100 100合计00 200 100 200 100两组比较，两组舌质分布无差异，具有可比性。
九、脉象两组患者治疗前脉象分布情况，见表9。
表9 治疗前脉象分布情况(例)常脉促、结、代合计组别n％ n ％ N ％试验组 00 100100 100 100对照组 00 100100 100 100合计 00 200100 200 100两组比较，两组脉象分布无差异，具有可比性。
十、体征两组患者治疗前体征分布情况，详见表10。
表10 治疗前体征分布情况(X±S)体征 试验组(n＝100)对照组(n＝100) u值SBP(mmHg)128.04±13.26 128.98±14.17 0.48DBP(mmHg)79.97±7.33 80.96±7.490.95HR(次/分)77.05±12.20 76.15±8.570.60早搏(次/分) 6.51±5.807.31±6.73 0.90两组比较，收缩压、舒张压、静息心率及早搏无明显差异(P＞0.05)，具有可比性。
十一、动态心电图两组患者治疗前24小时动态心电图分布情况，详见表11。
表11 治疗前24小时动态心电图分布情况(X±S)
体征试验组(n＝91) 对照组(n＝90) u值2680.21±3175.19±早搏总数(次/24h)0.694876.71 4832.40两组比较，24H早搏总数无明显差异(P＞0.05)，具有可比性。
十二、心电监护两组患者治疗前心电监护记录早搏总数(次/30分)分布情况，详见表12。
表12 治疗前心电监护记录早搏总数分布情况(X±S)体征 试验组(n＝100)对照组(n＝100) u值第一天 70.49±111.10 71.01±99.360.04第二天 65.98±108.45 69.45±96.590.24第三天 66.75±111.33 68.23±95.190.10疗前平均 67.74±109.82 69.56±96.710.12两组比较，治疗前心电监护示波记录早搏总数无明显差异(P＞0.05)，具有可比性。
治疗结果一、心悸症候疗效(一)临床症状疗效 见表13表13 临床症状疗效比较组痊愈 显效 有效 无效 显愈率 总有效率N别 n％ n％ n％ n％ n％ n％试验 10016 16.0053 53.00 23 23.00 88.00 69 69.00 92 92.00组对照 10012 12.0032 32.00 45 45.00 11 11.00 44 44.00 89 89.00组合20028 14.0085 42.50 68 34.00 19 9.50 113 56.50 181 90.50计组间比较，u＝2.95，P＜0.01。
试验组与对照组临床症状疗效比较，有明显差异。试验组疗效优于对照组。
(二)心悸症状轻重分级疗效 表14表14 心悸症状轻重分级疗效比较分级 组别 例数(n)治疗后(X±S) 组间比较试验组 26 0.46±1.102.21轻度 对照组 26 1.27±1.51P＜0.05合计 52试验组 49 1.65±1.630.89中度 对照组 49 1.96±1.79P＞0.05合计 98试验组 25 2.16±1.842.97重度 对照组 25 3.96±2.41P＜0.01合计 50心悸症状轻重分级疗效两组相比，试验组对轻、重度心悸症状的疗效与对照组相比有明显差异；对中度心悸症状的疗效，两组比较无明显差异。
(三)临床症状积分疗效 表15表15 临床症状积分疗效比较治疗前治疗后前后比组间比症状组别N X±S X±S较(u) 较(u)试验组 1005.97±2.151.47±1.68 16.49心悸 2.98对照组 1005.97±2.152.28±2.14 12.16 P＜0.01试验组 1003.10±1.220.86±1.11 13.58气短 2.13对照组 1003.32±1.371.22±1.27 11.24 P＜0.05心烦试验组 79 1.75±0.650.59±0.67 11.05 0.09失眠
P＞0.05对照组 78 1.59±0.67 0.58±0.67 9.47试验组 66 1.65±0.69 0.61±0.68 8.72头晕1.91耳鸣对照组 69 1.46±0.58 0.41±0.52 11.19 P＞0.05试验组 54 1.59±0.71 0.63±0.68 7.18腰膝1.39酸软对照组 63 1.52±0.62 0.46±0.64 9.44 P＞0.05试验组 1001.53±0.67 0.40±0.57 12.85五心1.35烦热对照组 1001.56±0.66 0.51±0.58 11.95 P＞0.05试验组 68 1.63±0.64 0.68±0.72 8.13口干0.94对照组 68 1.51±0.66 0.57±0.65 8.37 P＞0.05两组对所有症状均有明显改善作用，P＜0.01；治疗后两组症状积分比较，试验组对心悸、气短症状的疗效优于对照组，对其它症状的疗效，两组相比无明显差异。
二、舌质、脉象及体征变化情况(一)舌质变化情况 表16表16 舌质变化情况比较组别 例数X±S组间比较(u)试验组 100 0.64±0.94对照组 100 0.51±0.89 1.00合计 200 -治疗后两组舌质变化情况比较无明显差异，P＞0.05。
(二)脉象变化情况表17 脉象变化情况比较组别 例数 X±S 组间比较(u)试验组 100 0.96±1.41对照组 100 1.32±1.501.75合计 200 -治疗后两组脉象变化情况比较无明显差异，P＞0.05。
(三)心率变化情况 表18表18 心率变化情况比较治疗前治疗后前后比较组别 组间比较(u)n X±SX±S(u)试验组 100 77.05±12.2073.68±10.982.05对照组 100 76.15±8.57 73.52±8.07 2.03 0.12合计 200 - - -治疗后两组心率均有一定程度下降，但仍在正常范围内，前后比较有明显差异，P＜0.05；组间比较无明显差异，P＞0.05。
(四)血压变化情况 表19、20表19 血压变化情况比较(收缩压 SBP)治疗前治疗后前后比 组间比较组别n X±S X±S较(u) (u)128.04±试验组 100 123.35±9.582.8713.26128.98± 124.48± 0.70对照组 100 2.3414.17 12.99合计 200 - - -治疗后两组收缩压均有一定程度下降，但仍在正常范围内，前后比较有明显差异，P＜0.05～0.01；组间比较无明显差异，P＞0.05表20 血压变化情况比较(舒张压 DBP)治疗前治疗后前后比较 组间比较组别n X±SX±S (u)(u)
79.97±试验组100 77.41±6.022.697.3380.96± 0.63对照组100 77.99±7.032.897.49合计 200 - - -治疗后两组舒张压均有一定程度下降，但仍在正常范围内，前后比较有明显差异，P＜0.01；组间比较无明显差异，P＞0.05三、早搏疗效(一)早搏疗效 表21表21 早搏疗效比较组痊愈显效有效无效显愈率总有效率N别n％ n％ n％ n％ n％ n％试验 10088.00 48 48.00 33 33.00 11 11.00 56 56.00 89 89.00组对照 10066.00 31 31.00 43 43.00 20 20.00 37 37.00 80 80.00组合20014 7.00 79 39.50 76 38.00 31 15.50 93 46.50 169 84.50计组间比较，u＝2.67，P＜0.01，试验组与对照组早搏疗效比较，有明显差异。试验组疗效优于对照组。
(二)每分钟早搏次数 表22表22 每分钟早搏次数比较治疗前治疗后前后比较 组间比较组别n X±S X±S (u) (u)试验组 1006.51±5.801.21±1.818.72对照组 1007.31±6.732.01±2.547.37 2.57合计200- - -治疗后两组每分钟早搏次数均明显减少，前后比较有明显差异，P＜0.01，组间比较亦有明显差异，P＜0.01，试验组疗效优于对照组。
(三)心电监护记录早搏总数 表23表23 心电监护记录早搏总数比较(X±S)治疗前疗后4周前后比较 组间比较组别nX±SX±S (u) (u)
试验组 100 67.74±109.82 15.21±31.70 4.59对照组 100 69.56±96.71 27.44±49.89 3.87 2.07合计 200 - --两组治疗后心电监护记录早搏总数均有明显下降，前后比较均有明显差异，P＜0.01；组间比较亦有明显差异，P＜0.05，试验组疗效优于对照组。
(四)24小时动态心电图变化情况 表24表24 24小时动态心电图变化情况比较(X±S)前后比较 组间比较N 治疗前 治疗后(u) (u)2680.21±试验91 580.41±944.63 4.03组4876.71早搏总数(次 2.79/24h)3175.19± 1682.03±对照902.35组4832.40 3622.7624小时动态心电图变化情况比较，两组治疗前后比较有明显差异，P＜0.05～0.01；组间比较有明显差异，P＜0.01，试验组疗效优于对照组。
四、总疗效 表25表25 总疗效比较组痊愈显效有效无效显愈率总有效率N别 n％ n％ n％ n ％ n％ n ％试验 100 77.00 47 47.0035 35.001111.0054 54.00 8989.00组对照 100 66.00 29 29.0045 45.002020.0035 35.00 8080.00组合200 13 6.50 76 38.0080 40.003115.5089 44.50 169 84.50计组间比较，u＝2.64，P＜0.01。
试验组与对照组总疗效比较，有明显差异。试验组疗效优于对照组。
五、病因与疗效的关系(一)病因与临床症状疗效的关系 表26、27表26 病因与临床症状疗效的关系比较(试验组)病因 例数临控显效有效无效Ridit值标准误 95％可信限冠心病59 11 29 15 4 0.51 0.080.43～0.58心肌炎22 3 13 3 3 0.49 0.120.37～0.62原因不明 19 2 11 5 1 0.48 0.130.35～0.61
合计100 16 53 23 8 0.50 - -试验组的病因与临床症状疗效关系的比较，无明显差异。
表27 病因与临床症状疗效的关系比较(对照组)病因例数临控显效有效无效Ridit值标准误95％可信限冠心病 56 7 19 22 8 0.50 0.07 0.42～0.58心肌炎 26 4 8 12 2 0.53 0.11 0.41～0.64原因不明18 1 5 11 1 0.46 0.14 0.32～0.59合计100 12 32 45 11 0.50 - -对照组的病因与临床症状疗效关系的比较，无明显差异。
(二)病因与早搏疗效的关系 表28、29表28 病因与早搏疗效的关系比较(试验组)病因例数临控显效有效无效Ridit值标准误95％可信限冠心病 59 5 30 18 6 0.52 0.08 0.44～0.59心肌炎 22 2 8 8 4 0.45 0.12 0.32～0.57原因不明19 1 10 7 1 0.51 0.13 0.38～0.65合计100 8 48 33 11 0.50 - -试验组的病因与早搏疗效关系的比较，无明显差异。
表29 病因与早搏疗效的关系比较(对照组)病因例数临控显效有效无效Ridit值标准误95％可信限冠心病 56 4 17 21 14 0.49 0.08 0.41～0.57心肌炎 26 1 7 15 3 0.50 0.11 0.39～0.61原因不明18 1 7 7 3 0.54 0.14 0.40～0.67合计100 6 31 43 20 0.50 - -对照组的病因与早搏疗效关系的比较，无明显差异。
(三)病因与总疗效的关系 表30、31表30 病因与总疗效的关系比较(试验组)病因例数临控显效有效无效Ridit值标准误95％可信限冠心病 59 4 30 19 6 0.52 0.08 0.44～0.59心肌炎 22 2 8 8 4 0.45 0.12 0.33～0.58原因不明19 1 9 8 1 0.50 0.13 0.37～0.64合计100 7 47 35 11 0.50 - -试验组的病因与总疗效关系的比较，无明显差异。
表31 病因与总疗效的关系比较(对照组)病因例数临控显效有效无效Ridit值标准误95％可信限冠心病 56 4 15 23 14 0.48 0.08 0.41～0.56心肌炎 26 1 7 15 3 0.51 0.11 0.39～0.62原因不明18 1 7 7 3 0.55 0.14 0.41～0.68合计100 6 29 45 20 0.50 - -对照组的病因与总疗效关系的比较，无明显差异。
六、室早分级与疗效的关系(一)室早分级与临床症状疗效的关系 表32、33
表32 室早分级与临床症状疗效的关系比较(试验组)室早分级例数临控显效有效无效Ridit值标准误95％可信限I级 33 7 18 7 1 0.55 0.10 0.45～0.65II级67 9 35 16 7 0.48 0.07 0.40～0.55合计100 16 53 23 8 0.50 - -试验组的室早分级与临床症状疗效关系的比较，无明显差异。
表33 室早分级与临床症状疗效的关系比较(对照组)室早分级例数临控显效有效无效Ridit值标准误95％可信限I级 33 5 11 14 3 0.53 0.10 0.43～0.63II级67 7 21 31 8 0.49 0.07 0.42～0.56合计100 12 32 45 11 0.50 - -对照组的室早分级与临床症状疗效关系的比较，无明显差异。
(二)室早分级与早搏疗效的关系 表34、35表34 室早分级与早搏疗效的关系比较(试验组)室早分级例数临控显效有效无效Ridit值标准误95％可信限I级 33 4 16 11 2 0.54 0.10 0.44～0.64II级67 4 32 22 9 0.48 0.07 0.41～0.55合计100 8 48 33 11 0.50 - -试验组的室早分级与早搏疗效关系的比较，无明显差异。
表35 室早分级与早搏疗效的关系比较(对照组)室早分级例数临控显效有效无效Ridit值标准误95％可信限I级 33 4 12 12 5 0.58 0.07 0.50～0.65II级67 2 19 31 15 0.47 0.07 0.39～0.54合计100 6 31 43 20 0.50 - -对照组的室早分级与早搏疗效关系的比较，无明显差异。
(三)室早分级与总疗效的关系 表36、37表36 室早分级与总疗效的关系比较(试验组)室早分级例数临控显效有效无效Ridit值标准误95％可信限I级 33 3 16 12 2 0.53 0.10 0.43～0.63II级67 4 31 23 9 0.48 0.07 0.41～0.56合计100 7 47 35 11 0.50 - -试验组的室早分级与总疗效关系的比较，无明显差异。
表37 室早分级与总疗效的关系比较(对照组)室早分级例数临控显效有效无效Ridit值标准误95％可信限I级 33 4 11 13 5 0.57 0.10 0.47～0.67II级67 2 18 32 15 0.47 0.07 0.39～0.54合计100 6 29 45 20 0.50 - -对照组的室早分级与总疗效关系的比较，无明显差异。
七、各家疗效比较(一)各家临床症状疗效的比较 表38、39(备注1.河南中医学院第一附属医院简称“河南中医”，2.黑龙江中医药大学附属医院简称“龙江中医”，3.山东医科大学附属医院简称“山东医大”。以下同此。)表38 各家临床症状疗效的关系比较(试验组)病因 例数临控显效 有效 无效 Ridit值 标准误95％可信限河南中医 35 5 1710 3 0.47 0.09 0.37～0.57龙江中医 35 5 208 2 0.51 0.09 0.41～0.60山东医大 30 6 165 3 0.53 0.11 0.42～0.63合计 100 16 5323 8 0.50 - -试验组各家临床症状疗效的关系比较，无明显差异，具有一致性。
表39 各家临床症状疗效的关系比较(对照组)病因 例数临控显效 有效 无效 Ridit值 标准误95％可信限河南中医 35 4 6 20 5 0.43 0.09 0.33～0.53龙江中医 35 4 8 21 2 0.48 0.09 0.38～0.57山东医大 30 4 184 4 0.61 0.11 0.50～0.72合计 100 12 3245 11 0.50 - -对照组各家临床症状疗效的关系比较，无明显差异，具有一致性。
(二)各家早搏疗效的比较 表40、41表40 各家早搏疗效的关系比较(试验组)病因 例数临控显效有效无效Ridit值标准误95％可信限河南中医 35 3 18 10 4 0.52 0.09 0.42～0.61龙江中医 35 3 17 12 3 0.51 0.09 0.41～0.61山东医大 30 2 13 11 4 0.47 0.11 0.36～0.57合计 100 8 48 33 11 0.50 - -试验组各家早搏疗效的关系比较，无明显差异，具有一致性。
表41 各家早搏疗效的关系比较(对照组)病因 例数临控显效有效无效 Ridit值 标准误95％可信限河南中医 35 2 9 19 5 0.49 0.09 0.39～0.59龙江中医 35 2 8 17 8 0.46 0.09 0.36～0.56山东医大 30 2 14 7 7 0.55 0.11 0.45～0.66合计 100 6 31 43 20 0.50 - -对照组各家早搏疗效的关系比较，无明显差异，具有一致性。
(三)各家总疗效的比较 表42、43表42 各家总疗效的关系比较(试验组)病因 例数临控显效有效无效Ridit值标准误95％可信限河南中医 35 2 18 11 4 0.51 0.09 0.41～0.61龙江中医 35 3 16 13 3 0.51 0.09 0.41～0.61山东医大 30 2 13 11 4 0.48 0.11 0.37～0.58合计 100 7 47 35 11 0.50 - -试验组各家总疗效的关系比较，无明显差异，具有一致性。
表43 各家总疗效的关系比较(对照组)病因 例数临控显效 有效 无效 Ridit值 标准误 95％可信限河南中医 35 2 8 205 0.49 0.09 0.39～0.59
龙江中医3527188 0.460.090.36～0.55山东医大30214 7 7 0.560.110.45～0.66合计100 629 45200.50- -对照组各家总疗效的关系比较，无明显差异，具有一致性。
不良反应及安全性指标检测一、不良反应 表44表44 不良反应评价表程症状发生持续 消失实验处理与用药编号度体征时间时间 时间检查经过关系- - - - - - - -观察期间未发生不良反应。
二、剔除病例 无剔除病例。
三、安全性指标检测 表45表45 安全性指标检测结果试验组(100例)对照组(100例)治后正常治后异常治后正常治后异常治前正常100 0 100 0血常规治前异常0 0 0 0前后比较- - - -治前正常100 0 100 0尿常规治前异常0 0 0 0前后比较- - - -治前正常100 0 100 0大便常规治前异常0 0 0 0前后比较- - - -GPT治前正常100 0 98 0
治前异常 0 0 1 1前后比较 - - - -治前正常 100 0 100 0BUN治前异常 0 0 0 0前后比较 - - - -治前正常 100 0 100 0Cr治前异常 0 0 0 0前后比较 - - - -安全性指标检测结果，试验组与对照组自身前后比较无差异，说明该药服用安全。
结论一、心悸证候疗效1.试验组与对照组临床症状疗效比较，有明显差异。试验组疗效优于对照组。试验组显愈率69.00％，总有效率92.00％。对照组显愈率44.00％，总有效率89.00％。
2.心悸症状轻重分级疗效两组相比，试验组对轻、重度心悸症状的疗效与对照组相比有明显差异；对中度心悸症状的疗效，两组比较无明显差异。
3.两组对所有症状均有明显改善作用，P＜0.01；治疗后两组症状积分比较，试验组对心悸、气短症状的疗效优于对照组，对其它症状的疗效，两组相比无明显差异。
二、舌质、脉象及体征变化情况1.治疗后两组舌质、脉象变化情况比较无明显差异，P＞0.05。
2.治疗后两组心率、血压均有一定程度下降，但仍在正常范围内，前后比较有明显差异，P＜0.05～0.01；组间比较无明显差异，P＞0.05。
三、早搏疗效1.试验组与对照组早搏疗效比较，有明显差异。试验组疗效优于对照组。试验组显愈率56.00％，总有效率89.00％。对照组显愈率37.00％，总有效率80.00％。
2.治疗后两组每分钟早搏次数均明显减少，前后比较有明显差异，P＜0.01，组间比较亦有明显差异，P＜0.01，试验组疗效优于对照组。
3.两组治疗后心电监护记录早搏总数均有明显下降，前后比较均有明显差异，P＜0.01；组间比较亦有明显差异，P＜0.05，试验组疗效优于对照组。
4. 24小时动态心电图变化情况比较，两组治疗前后比较有明显差异，P＜0.05～0.01；组间比较有明显差异，P＜0.01，试验组疗效优于对照组。
四、总疗效试验组与对照组总疗效比较，有明显差异。试验组疗效优于对照组。试验组显愈率54.00％，总有效率89.00％。对照组显愈率35.00％，总有效率80.00％。
五、病因、室早分级与疗效的关系病因、室早分级与疗效的关系无明显差异，具有一致性。
六、各家疗效比较各家临床症状疗效、早搏疗效与总疗效比较，无明显差异，具有一致性。
七、不良反应及安全性指标检测观察期间未发生不良反应。安全性指标检测结果，试验组与对照组自身前后比较无差异，说明该药服用安全。
八、剔除病例观察期间无剔除病例。
讨论室性过早搏动是心血管系统中发病率比较高的一类疾患，常引起血流动力学改变，严重影响着患者生命质量，甚至危及生命。因比，近年来，现代医学对室性过早搏动的防治投入了巨大的人力、物力，虽然取得了较大的成绩，但有创性射频消融等治疗，病人不易接受；现代抗心律失常药物的药效发挥受到病因、电生理机制、心律失常类型等多种复杂因素的限制，有的药物长期服用有致心律失常的副作用。
室性过早搏动属祖国医学“心悸”及“怔忡”等范畴。祖国医学对心悸的病因病机有着深刻的认识和详尽的论述，而且在药物治疗方面也积累了丰富的经验。中医药从整体观念出发，辩证论治室性过早搏动具有很大优势不仅有效改善机体症状，而且，从病因上进行根本治疗，同时，长期服用无毒副作用。
一、阴血亏虚，火旺扰心是心悸(室性过早搏动)的主要病理机制。
室性过早搏动归属于中医“心悸”、“怔忡”及“脉结代”等病证。历代医家在长期医疗实践中，认识到阴血亏虚，火旺扰心是心悸的主要病理机制。
前人早已在临床实践中认识到阴血不足与心悸、怔忡的密切关系。《杂病源流犀浊·怔忡源流》指明怔忡的病理变化“怔忡，心血不足病也……心血消亡，神气失守，则心中空虚，怏怏动摇不得安宁，无时不作，名曰怔忡”[1]；朱丹溪则更强调“怔忡者血虚，怔忡无时，血少者多”[2]。阴血同源，血虚必及于阴。《景岳全书·怔忡惊恐》篇则阐述阴虚致悸的发病机制“怔忡之病，心胸筑筑振动，惶惶惕惕，无时得宁者是也。……此证为阴虚劳损之人乃有之，盖阴虚于下，……在上则浮憾于胸臆，在下则振动于脐旁，虚微者动亦微，虚甚者动亦甚”。并强调“阳统乎阴，心本乎肾，所有上不宁者，未有不由乎下”[3]。清·高鼓峰也认为惊悸“源起于肾水不足，不能上升，以致心火不能下降”[4]。
古代学者还认识到不仅阴血亏虚，心神失养，胸中作悸，而且心血不足，肾水不济，虚火妄动，扰乱心神，亦能加剧(或发为)惊悸。早在《素问玄机源病式·火类》中记载“水衰火旺而扰火之动也，故心胸躁动，谓之怔忡”；清·吴澄在《不居集·怔忡健忘善恐不眠》中说“阴气内虚，虚火妄动，心悸体瘦”[5]；上述论述对于认识“阴血不足，虚火扰心”是心悸(室性心律失常)的病因病机，以及遣方用药，具有指导意义。
历代医家对心悸、怔忡的治疗有着丰富的经验。汉代张仲景《伤寒论》记有“少阴病……心中烦，不得卧，黄连阿胶汤主之”。方中黄连、黄芩降火除烦，鸡子黄、白芍、阿胶滋补阴血，临床用于阴血火旺之心悸心烦有极好疗效。诸家方书在《内经》论悸、仲景组方的基础上，又广泛采集，使之日益丰富。刘河间强调“悸动怔忡，皆热之内作”，多属肾水真阴虚损，心火阳热内炽，主张“火衰水平方为治本之道，用药多从寒凉，以当归龙胆丸类”养血制火之剂“令其神守血荣而愈”[6]；《普济方》则申明“心血不足”为患之理，立益荣汤“专补真血”；组二宜丹方治“水火不济，耳内虚鸣，健忘怔忡，头目眩晕”[7]；李东垣则发挥“膈上血中伏火”，取朱砂安神丸“镇阴火之上浮”[8]，方用朱砂重镇安神。黄连直泻心火，当归、生地、茯苓、远志补血养心，对于阴血不足，虚火扰心之惊悸失眠，心神烦乱等症，每用每效；明·程式《程氏医彀集古》中药以柏子仁、莲子心、栀子仁、人参、远志、茯神、酸枣仁、炙甘草及川黄连等药相伍，组方养心丸，清心抑火，滋血宁神，补虚损，疗怔忡[9]。《景岳全书·怔忡惊恐》中指出“若水亏火盛，烦躁热渴而怔忡惊悸不宁者，二阴煎或加减一阴煎”；二阴煎由生地、麦冬、酸枣仁、元参、茯神、木通、黄连、生甘草组成，共奏滋阴降火安神之功[3]。
二、祖国医学治疗室性过早搏动的近代进展近代医学在治疗快速型心律失常等方面积累了不少经验。如林宁[10]用参茵汤(苦参、茵陈、人参、琥珀)治疗早搏、室上速、房颤、窦速等快速型心律失常，总有效率为82.35％；王科权[11]自拟除颤汤(丹参、苦参、炙甘草、柏子仁、三七、川芎、五味子)治疗房颤40例，其中32例治疗前心电图每分钟400次以上的房率在短时间内转为正常心率；孙启凤等[12]以敛心煎(麦冬、玉竹、沙参、炒枣仁、珍珠母、柏子仁、龙骨等)为基础方，随证加减，治疗心动过速、过早搏动及心房纤颤164例，总有效率84.75％；鞠文翰[13]对快速型心律失常以清热养阴安神为治法，选用苦参、黄连、生地、麦冬、元参、炒枣仁、柏子仁等药物，有效率达82.5％；金耀堂[14]认为气虚血瘀是快速型心律失常的病理机制，自拟平律合剂(黄芪、丹参、苦参、葛根、防己)为观察组，以慢心律片为对照组，研究结果表明，平律合剂对室性心律失常与慢心律组比较无显著差异，但对室上性心律失常则优于慢心律组；周玉萍[15]等报道稳心冲剂治疗气虚血瘀型快速型心律失常，临床主症总有效率93.58％，心电图总有效率90.2％，对照组口服胺碘酮临床总有效率88.0％，心电图总有效率84.0％，经统计学处理，稳心冲剂优于胺碘酮(P＜0.05)；向从贵等[16]用稳脉汤(太子参、黄芪、麦冬、五味子、生地、当归、白芍、阿胶、龟板、甘草)治疗气阴两虚型快速型心律失常86例，总有效率88.4％。
三、心疾宁胶囊处方依据山东中医药大学附属医院林慧娟教授借鉴前人治疗心悸的宝贵经验，认真总结多年的临床实践，认为“阴血亏虚，火旺扰心”是心悸(室性过早搏动)的主要病机，病位在心、肾，为本虚标实之证，并针对“阴虚火旺”之病机，结合三十年的临床探索，化裁组方，运用现代工艺加工而成心疾宁胶囊；1993~1996年作为山东省卫生厅重点课题，进行了系统的临床及实验研究。通过160例临床病例观察，证明对心悸(室性过早搏动)疗效显著，有效率88.4％，无延缓传导及其他毒副作用，临床应用安全。经专家鉴定，本课题达到国内领先水平，并获1996年度山东省科学技术进步三等奖。
四、心疾宁胶囊处方的中医理论基础根据其主要症状和异常脉象，过早搏动可隶属于祖国医学的“心悸”、“怔忡”及“结代脉”的范畴。本方证为阴血亏少，虚火扰心。故见惊悸怔忡，眩晕耳鸣，腰酸倦怠，五心烦热等证。心的主要功能是主血脉，藏神志，为保证这两大功能的正常发挥，比须协调心阴心阳的平衡关系。心阳鼓动血液在脉管中运行并护卫心神于外，使心阴不致耗散，心神安谧于内；心阴充足则血脉得充，心阳生化有源，心神内有所养，即所谓“阳在外阴之使也，阴在内阳之守也”。当这种平衡机制失调，以心阴不足、心阳过盛为主要矛盾时，便会发生阴血亏虚、火旺扰心、心神不宁之心悸，这是发生本病的根本的病理基础。心火实质上是心血之不足。心藏神，神气内守赖心阴以濡之、心阳以护之，心火过旺、心阴亏损则心神内无所养，外无所护，一方面会出现心烦失眠、健忘多梦等神志方面的变化，另一方面因神不守舍，心失所养而出现胸中惕惕而动的心悸、怔忡等症；正如《素问玄机原病式》所谓“惊之为病是心脏之气不得其正，动而为火邪者也”。《证治准绳》中亦强调说“阴阳之气在心脏未始相离也，今失其阴偏倾于阳，阳也以气承而散乱，故精神怔怔忡忡”[17]。血以气行，气以血载，血是气赖以生成的物质基础，心之阴血亏虚日久，势必引起心气的不足，故表现为气短、胸闷等症。心阳下降于肾，以治肾水，肾阴上济于心，以济心火；阴血同源，血少必及阴。若肾阴不足，水不济火，虚火妄动，扰乱心神，亦可作悸。《素问玄机原病式·火类》指出“水衰火旺而扰火之动也，故心胸躁动，谓之怔忡”，阴虚于下，腰膝酸软，阳扰于上，则眩晕耳鸣。手足心热，舌质红，脉细数或结代，均为阴虚火旺之征。
总之，阴血亏虚、火旺扰心型心悸的主要病机是阴阳失调所致的心主血脉和心藏神功能的异常。基于以上病机的分析，治疗时就要及紧紧抓住“阴虚、火旺、心神”这三个根本环节，因此，其治疗原则应为“滋阴养血，泻火安神”，目的使阴血得复，心火得清，神有所归，心有所养，“阴平阳秘”的关系得以恢复。
五、心疾宁胶囊处方的方义分析君药生地、当归。方中重用生地滋生阴血，清热生津，《本草纲目》载生地为“益阴血之上品”[18]，《本草逢源》认为“阴微阳盛，相火炽强，来乘阴位，日渐煎熬，阴虚火旺之症，宜生地黄以滋阴退阳”[19]；当归补血养心。“当归……专能补血”，“举凡血虚血枯，阴分亏虚之证，皆宜用之”[20]，当归性温，对血分有寒者为适，古代医家临床实践中认识到本药亦可用于血虚内热，正如《主治秘诀》所说“虽性温，而血虚有热亦可用之，因其能生血即滋阴，阴即能退热也”[20]；生地、当归二药相合，补阴血，滋肾水，清心火共为君药。
臣药黄连、黄芩、知母、白芍。黄连清泻心火，《注解伤寒论》指出其亦可“导泻心下之虚热”[21]；黄芩苦寒，《珍珠囊》谓其“除阳有余，凉心去热”[22]，《本草纲目》曰“黄芩气寒味苦，苦入心，寒胜热，泻心火”[18]，《神农本草经》记载“枯者清上焦之火”[23]；芩连相伍，火热下降，热去则血宁；知母苦寒质柔性润，清热泻火，滋阴润燥，《日华子本草》载本品“安心止惊悸”[24]；白芍苦酸、微寒，《药品化义》说“白芍药微苦能补阴，略酸能收敛”[20]，《注解伤寒论》认为正是由于“芍药之酸收，敛津液而益荣”[21]；上药四味，共为臣药，助君药滋阴泻火之用。
佐药人参、紫石英、柏子仁、酸枣仁。阴血亏虚，火旺扰心，均致心气不足，心神不宁。故用人参补气生津，安神定惊，《神农本草经》曰“人参主补五脏，安精神，定魂魄，止惊悸”[23]；紫石英甘温入心经，《本草再新》载其“安心定神，养血去湿”[25]，其性温而补，强壮心气，心气不足之惊悸怔忡用之最为合适，与人参相伍共为益心气，安心神之用；人参、紫石英载于宋·王怀隐《太平圣惠方》治疗惊悸通用药之中[26]；柏子仁入心、肾，《本草纲目》[18]胃其“养心气，润肾燥，益智宁神”；酸枣仁甘酸性平，酸收甘补，养心益阴，《本草汇言》载其“敛气安神”[27]；四药相配，协助君臣，益阴养血，补气宁心，共为佐药。
使药甘草味甘入十二经，能调和诸药，引方中药力能达心脉，故为使药。
总之，此方从中医整体观念出发，配伍严谨，君臣佐使俱全，相辅相成，共为滋阴养血、泻火安神之剂。
六、心疾宁胶囊的主要药效学试验研究结论1.用实验快速型心律失常模型研究表明，心疾宁ig给药具有以下作用(1)使氯仿诱发小鼠心室颤动率明显降低，说明该药对心室颤动有保护作用。
(2)使乌头碱诱发大鼠心律失常所需用量增加，说明该药对乌头碱所诱发的大鼠室性早搏、室性心动过速和心室纤颤有明显的对抗作用。
(3)使氯仿-肾上腺素所诱发家兔心律失常出现时间延长，持续时间缩短，说明该药对氯仿-肾上腺素所诱发家兔心律失常有对抗作用。
(4)使氯化钡诱发的双向性心动过速转为正常窦性心律时间缩短，表明该药能对抗氯化钡诱发的心律失常。
(5)使结扎大鼠冠状动脉所诱发的室性早搏次数减少，说明该药对心肌缺血所引起的心律失常有一定的治疗作用。
2.对小鼠镇静、催眠试验研究表明该药能减少小鼠自发活动，延长戊巴比妥钠的睡眠时间。
说明该药具有镇静安神之功效。这与治疗失眠多梦有关。
3.对家犬血流动力学试验研究表明该药对心肌收缩性有抑制作用，即负性肌力和负性频率作用，这也与治疗快速型心律失常有关。
七、心疾宁胶囊的动物急性毒性及长期毒性试验研究结论急性毒性实验表明给小白鼠ig心疾宁混悬液，药量已达40g/kg体重。本品临床用药量为4粒/次，3次/日，日剂量5.4g，以人体重60kg计，约为0.1g/kg体重。由此计算小鼠最大耐受量相当人用量的444.4倍，表明该药临床应用安全低毒。
长期毒性实验研究表明以心疾宁临床用量的75、30和7.5倍剂量给大鼠，连续ig给药3个月及停药后半个月均未见动物出现外观、体重增长、血象、肝肾功能及主要脏器组织的毒性变化，证明该药毒性甚低，临床长期口服应用是安全的。
五.不良反应及安全性临床应用心疾宁胶囊观察表明，在观察期间未发现明显不良反应，血、尿、便常规，肝肾功能在用药前后无明显变化。心疾宁胶囊对室性早搏疗效显著，安全可靠，无毒副作用，为中医药治疗室性早搏开辟了一个新的治疗途径，值得在临床上推广应用。
总之，以上说明心疾宁胶囊不仅符合阴血亏虚、火旺扰心型心悸的病理特点，而又有现代药理研究的基础，因此是治疗室性过早搏动较为理想的中药复方。
参考文献1.沈金鳌·杂病源流犀浊·上海·上海科学技术出版社。
2.朱震亨·丹溪心法·上海·上海科学技术出版社。
3.张景岳·景岳全书·上海·上海科学技术出版社。
4.高鼓峰·医家心法·清光绪二十二年上海图书集成印书局排印本。
5.吴澄·不居集·清程芝云等校刊本。
6.刘河间·黄帝素问宣明论方·明万历十三年金陵吴谏刻本。
7.朱棣等·普济方·北京·人民卫生出版社。
8.李东垣·内外伤辨·明吴勉学校刊本9.程式·程氏医彀集古·明刊本10.林宁·参茵汤治疗快速性心律失常临床观察·福建中医药·1993.(5)1511.王科权·除颤汤治疗快速型心房纤颤40例。吉林中医药·1989.(1)1412.孙启凤等·应用“敛心煎”治疗快速型心律失常的临床观察·辽宁中医杂志·1992.(3)2513.鞠文翰·苦黄增液汤治疗快速型心律失常·四川中医·1989.(9)1914.金耀堂·平律合剂治疗快速型心律失常的临床观察·湖南中医学院学报·1990.(3)13215.周玉萍等·稳心冲剂治疗气虚血瘀型快速型心律失常的临床研究·中医杂志·1993.(8)47716.向从贵等·稳脉汤治疗气阴两虚型快速型心律失常86例·辽宁中医杂志·1994.(10)46217.明·王肯堂·证治准绳18.明·李时珍·本草纲目19.清·张璐·本草逢原20.转引江苏医学院·中药大辞典·上海·上海科学出版社21.金·成无己·注解伤寒论22.金·张元素·珍珠囊23.西汉·无名氏·神农本草经24.尚志钧辑校·日华子本草25.清·叶小峰·本草再新26.宋·王怀隐·太平圣惠方27.明·倪朱漠·本草汇言临床试验单位河南中医学院第一附属医院、黑龙江中医药大学附属医院、山东医科大学附属医院；临床观察负责人王九莲职称教授，主任医师 职务心血管内科 主任；临床观察参加人王九莲 职称主任医师，河南中医学院第一附属医院；山东中医药大学附属医院，林慧娟 教授 主任医师2001年12月试验负责单位河南中医学院第一附属医院，试验负责人王九莲，职称教授，主任医师，职务心血管内科主任 电话0371-6212355；试验参加单位河南中医学院第一附属医院；黑龙江中医药大学附属医院；山东医科大学附属医院；监视员威海申威药业有限公司；原始资料保存河南中医学院第一附属医院国家药品临床研究基地，威海申威药业有限公司主要研究者或协作研究者签名及申办者医学负责人签名试验题目心疾宁胶囊治疗心悸(心律失常室性早搏)II期临床试验总结试验报告执笔者孙天福 袁智宇我已阅读该报告，根据我的理解，确认这份报告准确描述了试验过程和结果。
研究者王九莲签名王九莲有关人员王九莲、魏明、孙天福、袁智宇。日期2001年12月
权利要求
1.一种治疗心律失常的药物，其特征在于它是由以下中药原料按重量比配制而成的胶囊地黄10-45份、当归9-30份、白芍9-23份、知母9-22份、黄连6-14份、黄芩6-14份、人参6-9份、酸枣仁10-45份、柏子仁9-23份、紫石英9-45份、甘草3-9份。
2.根据权利要求1所述治疗心律失常的药物，其特征在于它是由以下中药原料按重量比配制而成的地黄10-30份、当归9-30份、白芍9-25份、知母9-15份、黄连6-9份、黄芩6-9份、人参6-9份、酸枣仁10-30份、柏子仁9-15份、紫石英9-30份、甘草3-9份。
3.根据权利要求1所述治疗心律失常的药物，其特征在于它是由以下中药原料按重量比配制而成的地黄20-30份、当归15-30份、白芍15-25份、知母9-15份、黄连6-9份、黄芩6-9份、人参6-9份、酸枣仁15-30份、柏子仁9-15份、紫石英15-30份、甘草3-9份。
4.根据权利要求1所述治疗心律失常的药物，其特征在于它是由以下中药原料按重量比配制而成的地黄(生)450g、当归300g、白芍225g、知母225g、黄连135g、黄芩135g、人参90g、酸枣仁(炒)450g、柏子仁225g、紫石英450g、甘草90g。
5.一种上述治疗心律失常的药物的生产工艺流程如下取黄连、人参～粉碎～乙醇提取～过滤～回收乙醇～浓缩～真空干燥～得干膏I，备用；另取当归提取挥发油留部分备用；另一部分挥发油及其药渣与地黄等余下的8味药混合煎煮～再过滤～浓缩～醇沉～过滤～回收乙醇～浓缩～真空干燥～制成干膏II；再将上述制成备用的膏I、备用的部分当归提取挥发油以及干膏II混合～粉成细粉～再经分装、包装、检验后，即成为本发明合格药品。
6.上述权利要求5所述的治疗心律失常的药物的具体生产方法是①首先应备齐该制剂所需要的各味原料药，且应清理、去杂，备用；②取黄连、人参加30-80％乙醇回流提取至少1次，溶媒用量7-15倍，回流提取均为1-5h，过滤，合并滤液，回收乙醇，并浓缩至相对密度为1.15-1.35的浸膏，真空干燥，得干膏I；③取当归用水蒸汽蒸馏法提取挥发油，提取时间为1-8h，药渣与地黄、紫石英等其余8味药材加水煎煮至少1次，加水量为8-20倍，煎煮时间为2-8h，过滤，合并滤液，减压浓缩至相对密度为1.05-1.25的浸膏，加乙醇至含醇量为50-75％，静置12-24h，过滤，回收乙醇，浓缩至相对密度为1.25-1.35的浸膏，真空干燥，得干膏II；④将干膏I与干膏II合并，粉碎成细粉，加辅料适量，喷入当归挥发油，混合均匀，装胶囊即得。
7.根据权利要求5所述治疗心律失常的药物的生产方法，所用的地黄用生药。
8.根据权利要求5所述治疗心律失常的药物的生产方法，其中酸枣仁用炒制后的原料。
9.根据权利要求1、6所述的治疗心律失常的药物及其生产方法，可以生产出多种口服剂型。
全文摘要
本发明治疗心律失常的药物是由地黄、当归、白芍、知母、黄连、黄芩、人参、酸枣仁、柏子仁、紫石英、甘草按照科学的方法配制而成，经过急、慢性毒性试验和规范的II期临床试验，结论是心悸证候疗效试验组与对照组临床症状疗效比较，有明显差异，试验组疗效优于对照组，试验组显愈率69.00％，总有效率92.00％；早搏疗效试验组与对照组早搏疗效比较，有明显差异。试验组疗效优于对照组。试验组显愈率56.00％，总有效率89.00％；总疗效试验组与对照组总疗效比较，有明显差异，试验组疗效优于对照组，试验组显愈率54.00％，总有效率89.00％；而且无毒副作用，安全有效。
文档编号A61P9/00GK1650917SQ200410036428
公开日2005年8月10日 申请日期2004年12月1日 优先权日2004年12月1日
发明者林慧娟 申请人:山东中医药大学附属医院