专利名称：一种新型抗心律失常药决奈达隆的制备方法
技术领域：
本发明涉及N-(2-丁基-3-(4-(3-二丁基氨基丙氧基)苯甲酰基)苯并呋喃-5-基)甲磺酰胺即决奈达隆的制备方法，该药为用于治疗房颤的新型抗心律失常药。
背景技术：
决奈达隆(办01^(1￡11~01^)，化学名为^(2-丁基-3-(4-(3-二丁基氨基丙氧基)苯甲酰基)苯并呋喃-5-基)甲磺酰胺，由世界上第三大制药企业法国赛诺菲一安万特公司 (法文Aanofi-Aventis)开发的一种治疗房颤的新型抗心律失常药。决奈达隆是一种多通道阻滞剂，与胺碘酮一样，兼具I IV类抗心律失常药物 (Vaughan-WiIliams分类)的特性。药理学研究中，决奈达隆的电生理学和血液动力学特性与胺碘酮相似，胺碘酮是最有效的抗心律失常药物之一，尤其在治疗房颤时，对心脏的副作用小，且少有尖端扭转室速的危险，但是其对心脏的外副作用限制了该药的长期使用，而新药决奈达隆通过改变胺碘酮的结构，保留了其有效性，减低了其不良反应，成为了目前治疗房颤抗心律失常的最有效的一种新药。随着心血管类疾病患者的数量的增加，决奈达隆做为一种用于患有阵发性或持续性房颤或房扑患者；有房颤或房扑病史并合并心血管危险因素的患者的新药，具有较大的市场，开发它能够带来不错的经济效益和社会效益。专利US20050049302中报道了合成决奈达隆的方法，如下式所示
权利要求
1. 一种新型抗心律失常药决奈达隆的制备方法，其包含下述步骤 (1)化合物IV与二丁胺在有机溶剂中进行取代反应得到中间体化合物V，其化学反应式如下
2.如权利要求1所述的一种新型抗心律失常药决奈达隆的制备方法，其特征在于步骤(1)的反应温度为30 180°C，优选39 145°C;步骤的反应温度为20 120°C，优选39 85°C ；步骤(3)的反应温度为30 150°C，优选50 110°C。
3.如权利要求1所述的一种新型抗心律失常药决奈达隆的制备方法，其特征在于步骤(1)的反应时间为20 80h，优选30 45h ；步骤的反应时间为8 25h，优选10 20h ；步骤(3)的反应时间为6 25h，优选8 20h。
4.如权利要求1所述的一种新型抗心律失常药决奈达隆的制备方法，其特征在于步骤(1)中的有机溶剂为四氢呋喃、甲苯、二氯甲烷、二氯乙烷、三氯甲烷、丙酮中的一种或多种，优选甲苯；步骤(1)中的有机溶剂用量的体积为化合物IV的质量的2 10倍，优选3 7倍。
5.如权利要求1所述的一种新型抗心律失常药决奈达隆的制备方法，其特征在于步骤(1)中二丁胺的用量的体积为化合物IV的质量的2 10倍，优选4 7倍。
6.如权利要求1所述的一种新型抗心律失常药决奈达隆的制备方法，其特征在于步骤(2)中的有机溶剂为甲醇、乙醇、二氯甲烷、二氯乙烷中的一种或多种，优选甲醇、乙醇； 步骤(2)中的有机溶剂用量的体积为化合物IV的质量的2 13倍，优选4 8倍。
7.如权利要求1所述的一种新型抗心律失常药决奈达隆的制备方法，其特征在于步骤(2)的还原反应的方法为在催化剂Pd/C的作用下，化合物V与氢气进行反应；所述的催化剂Pd/C的用量为化合物IV的摩尔量的0. 0001 0. 005倍；所述的氢气用量为使反应体系的压力保持在0. 1 3Mpa，优选0. 2 2Mpa。
8.如权利要求1所述的一种新型抗心律失常药决奈达隆的制备方法，其特征在于步骤(3)中的有机溶剂为四氢呋喃、甲苯、二氯甲烷、二氯乙烷、乙酸乙酯、三氯甲烷中的一种或多种，优选甲苯、二氯乙烷；步骤(3)中的有机溶剂用量的体积为化合物VI的质量的3 13倍，优选4 8倍。
9.如权利要求1所述的一种新型抗心律失常药决奈达隆的制备方法，其特征在于步骤(3)中的甲烷磺酰氯用量为化合物VI的摩尔量的0. 8 5倍，优选1 3倍。
全文摘要
本发明公开了一种新型抗心律失常药决奈达隆的制备方法，其包含下述步骤(1)化合物Ⅳ与二丁胺在有机溶剂中进行取代反应得到中间体化合物Ⅴ；(2)化合物Ⅴ在有机溶剂中经催化剂作用通过还原反应，得到中间体Ⅵ；(3)化合物Ⅵ在有机溶剂中与甲烷磺酰氯通过磺酰化反应，得到终产品决奈达隆。用此方法得到的产品纯度高，操作方法简单，生产成本低，更合适工业化生产，在市场中具备较强的竞争力。
文档编号C07D307/80GK102180848SQ201010618830
公开日2011年9月14日 申请日期2010年12月31日 优先权日2010年12月31日
发明者翟富民, 胡全, 陈拥军 申请人:江苏万全特创医药生物技术有限公司