专利名称：一种抗心律失常药组合物及其制备方法
技术领域：
本发明属于药物制剂领域，具体涉及一种抗心律失常药组合物及其制备方法。
背景技术：
在治疗心律失常领域中，胺碘酮为最有效药物之一，但长期应用胺碘酮的不良反应较多，其中以甲状腺、视网膜损害及肺部毒性为主，上述不良反应与其结构中的碘关系密切。决奈达隆为苯并呋喃衍生物，具有不含碘的类似胺碘酮的化学结构，对甲状腺激素的影响极微，其亲脂性比胺碘酮弱，服用后磷脂不会沉积于肺部，所以心血管系统外不良反应要比胺碘酮少。且决奈达隆对钙、钾、钠通道都具有阻滞作用，并具有抗肾上腺素能作用，耐受性良好。临床试验证明决奈达隆是目前唯一显示出能够显著降低房颤/心房扑动患者发病率和死亡率的抗心律失常药物。盐酸决奈达隆化学名为N_[2_ 丁基_3-[4-[3_ ( 二丁氛基)丙氧基]苯基]-5-苯并呋喃基]-甲烷磺酰胺盐酸盐，分子量593. 22。溶解度为pH依赖型，在pH3-5之间，每 IOOOmL介质中可溶解约2g药物，水中极微溶解；而口111. O盐酸溶液、pH6. 8缓冲液中几乎不溶。因此药物虽然在餐后胃环境溶解较好，但进入PH6. 8左右的肠道后将快速析出无法被直接吸收的晶体，加之肝首过效应，决奈达隆绝对生物利用度较低。中国专利98808158. X公开了一种含苯并呋喃衍生物的固体药物组合物，包含非离子表面活性剂与决奈达隆或其盐酸盐，组合物中的非离子型亲水表面活性剂泊洛沙姆 407可以使药物在由pH4. 5环境进入pH6. 7环境时保留更多的溶解状态。该专利药代动力学试验结果表明禁食条件下给药，含有泊洛沙姆407的处方Cmax及AUC均明显大于不含有泊洛沙姆407的处方；对于餐后给药，是否含有泊洛沙姆407对Cmax及AUC的影响却不明显；但含有泊洛沙姆407的处方禁食条件下给药Cmax及AUC均明显低于进食条件。中国专利CN 100560067C公开一种盐酸决奈达隆口服药物组合物及其制备方法， 联合使用聚乙烯吡咯烷酮及十二烷基硫酸钠来提高药物溶出度。但就实际应用而言，该专利中十二烷基硫酸钠用量有可能对机体产生刺激性等急性毒性。因此，有必要开发一种新的决奈达隆口服药物组合物。
发明内容
本发明涉及一种药物组合物，它包括决奈达隆或其药学上可以接受的盐作为活性成分，以及药学可接受的聚合物。本发明中所述的决奈达隆药学上可接受的盐可选自但不限于盐酸盐、枸橼酸盐、 马来酸盐、酒石酸盐、硫酸盐、硝酸盐、甲磺酸盐、氢溴酸盐，其中优选盐酸盐。本发明的药物组合物每个给药单位含有以决奈达隆计算的活性成分为200 400mg,即每个片剂、每个胶囊或每袋颗粒剂含有以决奈达隆计算的活性成分为200 400mgo本发明中所述的药学可接受的聚合物包括但不限于聚乙二醇6000-乙烯基己内酰胺-醋酸乙烯酯共聚物、聚乙烯吡咯烷酮-醋酸乙烯酯共聚物类、聚维酮类、丙烯酸树脂类、纤维素衍生物类等一种或多种，其中聚乙二醇6000-乙烯基己内酰胺-醋酸乙烯酯共聚物即为SoluplusQ^乙稀卩比略烧丽_醋Ife乙稀酷共聚物类可选自Kollidon VA64、p|asdone S-630等；聚维酮类可选自聚维酮K30、聚维酮K90等；丙烯酸树脂类可选自Eud「agit ΕΡ0、 Eudragit E100,Kollicoat MAE 100P等；纤维素衍生物类可选自羟丙甲纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯等。所述药学可接受的聚合物与决奈达隆的重量比例是 O. 2 I 10 : 1，优选0.5 I 2 : I。除药学可接受的聚合物外，本发明的药物组合物还可含有药学可接受的添加剂， 包括黏合剂、崩解剂、填充剂、润滑剂、助流剂等。黏合剂可将分离的材料连接在一起，可选择羟丙甲纤维素、聚乙烯吡咯烷酮等，黏合剂与决奈达隆的重量比例是O. 05 : I I : 1， 优选O. I I O. 4 I。崩解剂具有良好的吸水性和膨胀性，使制剂在体内迅速裂碎成细小颗粒的物质，从而使药物迅速溶解而被吸收，可选择交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、淀粉、低取代羟丙基纤维素等，崩解剂与决奈达隆的重量比例是O. 05 : I I : 1，优选O. I I O. 4 I。填充剂可利于固体制剂成型，并可有效防止固体分散体在溶出过程中聚集成团，可选择淀粉、乳糖、微晶纤维素等，填充剂与决奈达隆的重量比例是O. I I 5 I，优选O. I I I : I。助流剂、润滑剂可改善颗粒流动性、减轻物料间及物料与模具间的摩擦力，可选自滑石粉、二氧化硅、硬脂酸镁、聚乙二醇6000等，助流剂、润滑剂与决奈达隆的重量比例是O. 005 I O. 2 1，优选O. 01 I O. I I。本发明的组合物工艺为首先制备固体分散体，再将固体分散体形成制剂，具体如下A.制备固体分散体将决奈达隆或其药学上可以接受的盐与药学可接受的聚合物混合，加入热熔挤出机，得到的挤出物经冷却、粉碎、过筛。热熔挤出的温度为80 250°C，优选110 170°C。挤出机转速为5 lOOrpm， 优选20 40rpm。B.通过本领域的通用技术将固体分散体与药学可接受的添加剂形成合适的制剂。本发明的组合物用于治疗心律失常，适用于阵发性或持续性心房颤动或心房扑动患者。本发明的优点在于对于像决奈达隆及其盐这样的水难溶性药物，通过选取适当载体、采用热熔挤出法制备固体分散体，经软化、融熔、剪切、分散、再混合后，原料最大程度地分散于亲水性聚合物中，工艺优势及载体性质会显著改善药物溶出度及吸收程度。且生产过程中原料无需微粉化、不引入有机溶剂，不会造成环境污染。具体表现为I.与原料药相比较，聚合物可显著改善药物溶出度；2.与传统的混合、制粒、压片工艺相比，制备固体分散体后再制成制剂，药物体外溶出及药时曲线下面积得到显著改善；3.本发明所提出工艺为初混、热熔挤出、粉碎过筛、总混、制成制剂，过程中无需加水、无需干燥，从而有效避免药物水解；该工艺亦无需微粉化、无需添加有机溶剂，工艺简单环保。
附图I决奈达隆原料、比较例片剂、实施例4物理混合物、实施例4固体分散体、实施例4片剂在pHl. O盐酸溶液中溶出曲线附图2盐酸决奈达隆片(实施例4片剂和比较例片剂)在比格犬体内的药时曲线
具体实施例方式下面实施例用于进一步说明本发明，但不是对本发明保护范围的限制。盐酸决奈达隆为江苏先声药物研究有限公司自研。实施例I表I实施例I处方组成制备固体分散体将Soluplus (聚乙二醇6000-乙烯基己内酰胺-醋酸乙烯酯共聚物)与盐酸决奈达隆(以碱基计)按照处方比例混合，得物理混合物。设定热熔挤出机温度与转速，将物理混合物加入饲料器，挤出、粉碎、过筛，备用。固体分散体后处理按照上表中处方比例将盐酸决奈达隆固体分散体、微晶纤维素、羟丙甲纤维素、交联聚维酮混合，再加入处方量硬脂酸镁及二氧化硅，混匀。上述混合物可以直接压片，也可填装胶囊或直接包装成颗粒剂。其他实施例亦同。实施例2表2实施例2处方组成
权利要求
1.一种药物组合物，其特征在于包括决奈达隆或其药学上可以接受的盐、药学可接受的聚合物，所述聚合物选自聚乙二醇6000-乙烯基己内酰胺-醋酸乙烯酯共聚物、聚乙烯吡咯烷酮-醋酸乙烯酯共聚物类、聚维酮类、丙烯酸树脂类、纤维素衍生物类中的一种或多种。
2.根据权利要求I所述的药物组合物，其特征在于所述药学上可以接受的盐选自盐酸盐、枸橼酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、硫酸盐、硝酸盐、甲磺酸盐或氢溴酸盐。
3.根据权利要求I所述的药物组合物，其特征在于每个给药单位含有以决奈达隆计算的活性成分20(T400mg。
4.根据权利要求I所述药物组合物，其特征在于所述聚合物选自聚乙烯吡咯烷酮-醋酸乙烯酯共聚物类选自Kollidon VA64或Plasdone S-630 ;聚维酮类选自聚维酮K30或聚维酮 K90 ;丙烯酸树脂类选自 Eudragit EP0、Eudragit E100 或Kollicoat MAE IOOP ;纤维素衍生物类选自羟丙甲纤维素、羟乙基纤维素或羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯。
5.根据权利要求I所述的药物组合物，其特征在于所述药学可接受的聚合物与决奈达隆的重量比例是0.2: f 10: I。
6.根据权利要求5所述的药物组合物，其特征在于所述药学可接受的聚合物与决奈达隆的重量比例是0.5: f 2: I。
7.根据权利要求I所述的药物组合物，其特征在于所述组合物还可以包含药学可接受的添加剂。
8.—种权利要求I所述的药物组合物的制备方法，其特征在于将决奈达隆或其药学上可以接受的盐与药学可接受的聚合物混合，加入热熔挤出机，得到的挤出物经冷却、粉碎、 过筛。
9.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于所述热熔挤出机的热熔温度为 8(T250°C，热熔挤出机的转速为5 lOOrpm。
10.根据权利要求9所述的制备方法，其特征在于所述热熔挤出机的热熔温度为 11(T170°C，热熔挤出机转速为2(T40rpm。
全文摘要
本发明涉及一种抗心律失常药组合物及其制备方法。组合物中的活性成分为决奈达隆或其药学上可以接受的盐，非活性成分包括一种或多种聚合物以及多种制剂常用添加剂。本组合物制备工艺中含有热熔挤出法制备固体分散体这一关键步骤，最终可制备成片剂、胶囊及颗粒剂。本发明的优点在于适合的处方在简单无污染的工艺下可制备出高溶出度制剂，该制剂在体内亦具有很好的吸收，且样品在加速试验下较为稳定。
文档编号A61K47/34GK102579421SQ20121007655
公开日2012年7月18日 申请日期2012年3月22日 优先权日2012年3月22日
发明者孙蕴哲, 张翠霞, 许向阳 申请人:吉林省博大制药有限责任公司, 江苏先声药物研究有限公司