专利名称：兽用抗寄生虫制剂的混用方法
技术领域：
本发明描述了兽用抗寄生虫制剂的混用方法，制剂是由阿维菌素类驱虫药、盐酸氧阿苯哒唑和盐酸左旋咪唑组成，制剂为固体状态或液体状态。使用时将含两种或两种以上不同抗寄生虫药物的两种固体制剂混合，兑水制备成溶液或混悬液，经口给药或注射给药；也可将阿维菌素类驱虫药制备成液体制剂，将盐酸氧阿苯哒唑制成固体制剂(还可加入盐酸左旋咪唑)，使用时，将两者混合，制备成液体，经口给药或注射给药；也可将阿维菌素类驱虫药物制备成水可分散的片剂或粉剂，盐酸氧阿苯哒唑制备成片剂或粉剂，使用时，按一定比例将两者一起用水溶解或分散，制备成液体，经口给药。也可将阿维菌素类驱虫药和盐酸左旋咪唑制备成固体制剂，将盐酸氧阿苯哒唑制备成液体制剂，使用时，将两者混合，经口给药或注射给药。
背景技术：
1、阿维菌素类驱虫药包括阿维菌素abamectin、伊维菌素ivermectin、爱玛菌素emamectin、艾普瑞菌素eprinomectin、道拉菌素doramectin、莫西菌素moxidectin。它们对广泛寄生于动物体内的线虫和外寄生虫有很好的驱虫作用，自80年代初上市以来一直是人们用于防治动物寄生线虫病和外寄生虫病的首选药物，因此，近几年来就线虫而言，已对该类药物产生了不同程度的耐药性，在用药量和用药频率较大的澳大利亚、新西兰、南美等地，寄生于牛、羊体内的某些线虫(血矛线虫、奥斯特线虫等)对此类药物已普遍产生了耐药性。
2、苯并咪唑类药物如丙硫咪唑、芬苯咪唑、甲苯咪唑等，是70年初上市的用于驱蠕虫的抗寄生虫药物，它们对寄生于动物体内的多种线虫有很好的驱杀作用，与阿维菌素类驱虫药一样，一直是人们用于驱杀线虫的首选药物。因此，该药目前在世界范围内已产生了较强的耐药性，从开始用药剂量为3～10mg/kgb.w.，现已提高到10～30mg/kgb.w.，并且其效果仍不理想。丙硫咪唑的氧化产物丙硫咪唑亚砜，又称氧阿苯哒唑，其水溶性显著提高，尤其是其盐酸盐的水溶性或在1，2-丙二醇中的溶解度更高，可达20％以上。丙硫咪唑水溶性及差，约1ppm左右，因此其微粉化程度对其在动物体内的吸收及生物利用度有很大影响。一般而言，口服丙硫咪唑大约有40％左右没有被吸收利用。实验表明，用水溶性好的盐酸氧阿苯哒唑代替丙硫咪唑，用于动物驱虫，可显著的减少用药剂量，约一倍左右。
3、左旋咪唑为四咪唑类药物，主要用于驱杀动物体内的某些线虫，由于已在世界范围内使用40多年，因此，其杀虫谱内的线虫已对左旋咪唑产生了不同程度的耐药性，近些年已应用的很少。
4、实验表明，很少有某一种线虫同时对以上三类药物都产生耐药性，因为以上三类药物的驱虫机制完全不同。经临床实验已证明，由以上三种药物组成的复方制剂，对产生单一耐药性的线虫的驱杀作用效果显著，这在澳大利亚的实验中已得到充分的证实。
5、基于以上问题，本发明将阿维菌素类药物、盐酸氧阿苯哒唑以及盐酸左旋咪唑，以一定的比例组合，制备成特定的适于混用的制剂，用于动物耐药性线虫的防治，并且该制剂同时具有驱杀外寄生虫、肝片吸虫和部分绦虫的作用。一般而言，动物往往同时感染多种线虫、肝片吸虫和绦虫等寄生虫。因此，用本制剂，采用混用的方法，一次用药，可达到驱杀多种寄生虫的目的，减少了用药次数和用药成本，方便了使用者，并可有效的控制耐药性线虫，达到防治寄生虫病发生的目的。
6、本发明的另一突出特点是将不同抗寄生虫药物制成水可分散的或水溶性固体制剂(如片剂或颗粒剂)，使用时按饲养量多少，定量取固体制剂，用水分散或溶解，之后用灌药器经口给药或注射给药，这样使用，十分方便，比普通直接口服的片剂投药方便，饲养量越大、越适于用本方法给药。
发明内容
混用方法1将含阿维菌素类药物的固体制剂与含氧阿苯哒唑或盐酸氧阿苯哒唑的固体制剂在使用的时候混合，兑水或注射用水或其它液体分散介质制备成溶液或溶悬液或混悬液，用于动物寄生虫病防治，注射或经口给药，注射给药时，给药剂量为氧阿苯哒唑或盐酸氧阿苯哒唑2.5～30mg/kg b.w.；阿维菌素类药物0.2～2mg/kg b.w.；经口给药时，给药剂量为氧阿苯哒唑或盐酸氧阿苯哒唑5～30mg/kg b.w.；阿维菌素类药物0.1～0.7mg/kg b.w.。
混用方法2将含阿维菌素类药物的液体制剂与含氧阿苯哒唑或盐酸氧阿苯哒唑的液体制剂在使用的时候混合，制备成溶液或溶悬液或混悬液，用于动物寄生虫病防治，注射或经口给药，注射给药时，给药剂量为氧阿苯哒唑或盐酸氧阿苯哒唑2.5～30mg/kg b.w.；阿维菌素类药物0.2～2mg/kg b.w.；经口给药时，给药剂量为氧阿苯哒唑或盐酸氧阿苯哒唑5～30mg/kg b.w.；阿维菌素类药物0.1～0.7mg/kg b.w.。
混用方法3将含阿维菌素类药物的液体制剂与含氧阿苯哒唑或盐酸氧阿苯哒唑的固体制剂在使用的时候混合，制备成溶液或溶悬液或混悬液，用于动物寄生虫病防治，注射或经口给药，注射给药时，给药剂量为氧阿苯哒唑或盐酸氧阿苯哒唑2.5～30mg/kg b.w.；阿维菌素类药物0.2～2mg/kg b.w.；经口给药时，给药剂量为氧阿苯哒唑或盐酸氧阿苯哒唑5～30mg/kg b.w.；阿维菌素类药物0.1～0.7mg/kg b.w.。
混用方法4将含阿维菌素类药物的固体制剂与含氧阿苯哒唑或盐酸氧阿苯哒唑的液体制剂在使用的时候混合，制备成溶液或溶悬液或混悬液，用于动物寄生虫病防治，注射或经口给药，注射给药时，给药剂量为氧阿苯哒唑或盐酸氧阿苯哒唑2.5～30mg/kg b.w.；阿维菌素类药物0.2～2mg/kg b.w.；经口给药时，给药剂量为氧阿苯哒唑或盐酸氧阿苯哒唑5～30mg/kg b.w.；阿维菌素类药物0.1～0.7mg/kg b.w.。
在以上所述的4种混用方法中，所述的含阿维菌素类药物的固体制剂中还可加入20～70％(W/W)的盐酸左旋咪唑，或在含阿维菌素类药物的液体制剂中加入5～20％(W/V)的盐酸左旋咪唑；或在含氧阿苯哒唑的固体制剂中加入20～60％(W/W)的盐酸左旋咪唑，或在含氧阿苯哒唑的液体制剂中加入5～20％(W/V)的盐酸左旋咪唑；用于动物寄生虫病防治时，盐酸左旋咪唑使用剂量为5～15mg/kg b.w.。
在以上所述的4种混用方法中，(1)、所述的含氧阿苯哒唑或盐酸氧阿苯哒唑的固体制剂组成为氧阿苯哒唑微粉或盐酸氧阿苯哒唑20～100％(W/W)、水溶性医用载体材料加至100％(W/W)；制剂中还可加入局部止痛剂；(2)、所述的含氧阿苯哒唑或盐酸氧阿苯哒唑的液体制剂组成为氧阿苯哒唑微粉或盐酸氧阿苯哒唑5～30％(W/V)、液体分散介质加至100％(V/V)；制剂中还可加入局部止痛剂；(3)、所述的含阿维菌素类药物的固体制剂组成为阿维菌素类药物1～50％(W/W)、水溶性医用载体材料加至100％(W/W)；制剂中还可加入局部止痛剂、抗氧化剂；(4)、所述的含阿维菌素类药物的液体制剂组成为阿维菌素类药物0.1～15％(W/V)、液体分散介质加至100％(V/V)；制剂中还可加入局部止痛剂、非离子表面活性剂、助悬剂或缓释载体材料、抗氧化剂。
所述的水溶性医用载体材料包括糖类、糖醇类、糊精、环糊精及其衍生物、水溶性淀粉、水溶性淀粉衍生物(如氧化淀粉、交联淀粉、磷酸酯淀粉、羟烷基淀粉、羧甲基淀粉、乙酸酯淀粉、阳离子淀粉、接枝共聚淀粉、酸变性淀粉、淀粉黄原酸酯)、水溶性纤维素醚类、分子量大于1000的聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、聚丙烯酰胺、丙烯酸和甲基丙烯酸聚合物、聚氧化乙烯、聚马来酸、木质素磺酸盐、黄原胶，它们可一种以上一起使用；所述的液体分散介质包括水、1，2-丙二醇、丙三醇、甲醛缩甘油、分子量小于600的聚乙二醇，它们可一种以上一起使用，还可加入5～30％(V/V)的二甲基乙酰胺或N-甲基-吡咯烷酮；三乙酸甘油酯、苯甲酸苄酯，它们可以和1，2-丙二醇或甲醛缩甘油一起使用；油酸乙酯、辛-癸酸三甘油酯、植物油；所述的非离子表面活性剂包括甘油脂肪酸酯、聚甘油脂肪酸酯、蔗糖酯、去水山梨醇高级脂肪酸酯Span、聚氧乙烯去水山梨醇高级脂肪酸酯缩合物Tween、聚氧乙烯高级脂肪酸的缩合物Myrjs、聚氧乙烯与高级脂肪醇的缩合物Brijs、平平加Paregal、乳化剂OP、聚氧乙烯蓖麻油缩合物、聚氧乙烯氢化蓖麻油缩合物、普流罗尼Pluronic；所述的局部止痛剂包括三氯叔丁醇、苯甲醇、盐酸普鲁卡因、盐酸利多卡因、盐酸丁卡因；所述的助悬剂或缓释载体材料包括、水溶性纤维素醚类、分子量大于1000的聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、黄原胶，它们可一种以上一起使用；所述的抗氧化剂包括硫代硫酸钠、硫脲、二丁基苯甲酚、对羟基叔丁基茴香醚、没食子酸丙酯；选择以下实例进一步说明混用制剂组成及混用方法(1)制剂A与制剂B的组成及混用方法制剂A含盐酸丙硫咪唑亚砜100％(W/W)；制剂B阿维菌素类药物2.85％(W/V)，聚乙二醇8000-100006～10％(W/V)或聚乙烯吡咯烷酮3～10％(W/V)，三氯叔丁醇0.7％(W/V)，注射用水至100％(V/V)。
使用方法使用时将制剂A与制剂B混合，摇匀，制备成含盐酸丙硫咪唑亚砜5～30％(W/V)的溶悬液；该溶悬液用于动物寄生虫病防治，皮下注射，给药剂量为盐酸丙硫咪唑亚砜2.5～20mg/kg b.w.；阿维菌素类药物0.166～1.4mg/kgb.w.。
(2)制剂A与制剂C的组成及混用方法制剂A含盐酸丙硫咪唑亚砜100％(W/W)；制剂C含0.4％阿维菌素类药物的液体制剂(微乳剂或乳剂或溶液型制剂或混悬液)；使用方法将制剂A与制剂C按1∶9(W/V)的比例混合，制备成溶液或混悬液，用于动物寄生虫病防治，经口灌服给药，使用剂量为6～18公斤体重灌服该混悬液或溶液1ml。
(3)制剂A与制剂D的组成及混用方法制剂A含盐酸丙硫咪唑亚砜100％(W/W)；制剂D阿维菌素类药物6％(W/V)，聚乙二醇8000-100006～10％(W/V)或聚乙烯吡咯烷酮3～10％(W/V)，三氯叔丁醇0.7％(W/V)，注射用水至100％(V/V)。
使用方法使用时将制剂A与制剂D混合，摇匀，制备成含盐酸丙硫咪唑亚砜30％(W/V)的溶悬液；该溶悬液用于动物寄生虫病防治，皮下注射，给药剂量为盐酸丙硫咪唑亚砜5～10mg/kg b.w.；阿维菌素类药物0.7～1.4mg/kg b.w.。
(4)制剂E与制剂F的组成及混用方法制剂E含盐酸丙硫咪唑亚砜50％(W/W)，盐酸左旋咪唑50％(W/W)；制剂F阿维菌素类药物1.5％(W/V)，三氯叔丁醇0.8％(W/V)，聚乙烯吡咯烷酮7％(W/V)，羧甲基纤维素钠0.2％(W/V)，注射用水至100％(V/V)。
使用方法使用时将制剂E与制剂F按3∶7的比例(W/V)混合，摇匀，制备成含盐酸丙硫咪唑亚砜15％(W/V)、盐酸左旋咪唑15％(W/V)、阿维菌素类药物1.05％(W/V)的溶悬液；该溶悬液用于动物寄生虫病防治，皮下注射或经口给药，给药剂量为盐酸丙硫咪唑亚砜5～7.5mg/kg b.w.；盐酸左旋咪唑5～7.5mg/kg b.w.；阿维菌素类药物0.35～0.525mg/kg b.w.。
(5)制剂G与制剂H的组成及混用方法制剂G含盐酸丙硫咪唑亚砜20～100％(W/W)、固体状态的水溶性载体材料至100％(W/W)；制剂H阿维菌素类药物1～30％(W/W)、固体状态的水溶性载体材料至100％(W/W)；混用方法按5～20∶0.66～20(重量比)的比例，取制剂G和制剂H，置于容器中，加水，制备成含盐酸丙硫咪唑亚砜5～20％(W/V)、阿维菌素类药物0.3～0.6％(W/V)的水悬液；该水悬液用于牛、羊等动物寄生虫病防治，经口灌服，给药剂量为盐酸丙硫咪唑亚砜5～20mg/kg b.w.；阿维菌素类药物0.2～0.6mg/kg b.w..。
(6)制剂A与制剂I的组成及混用方法制剂A含盐酸丙硫咪唑亚砜95～100％(W/W)、固体状态的水溶性载体材料至100％(W/W)；制剂I阿维菌素类药物2.15％(W/W)、盐酸左旋咪唑70％(W/W)、固体状态的水溶性载体材料至100％(W/W)；混用方法按5∶7(重量比)的比例，取制剂A和制剂I，置于容器中，加水，制备成含盐酸丙硫咪唑亚砜10％(W/V)、盐酸左旋咪唑9.8％(W/V)、阿维菌素类药物0.3％(W/V)的水悬液；该水悬液用于牛、羊等动物寄生虫病防治，经口灌服，给药剂量为盐酸丙硫咪唑亚砜10mg/kg b.w.；阿维菌素类药物0.3mg/kg b.w.；盐酸左旋咪唑9.8mg/kg b.w.。
(7)制剂J与制剂L的组成及混用方法制剂J盐酸丙硫咪唑亚砜14％(W/V)、水或1，2-丙二醇或1，2-丙二醇/甲醛缩甘油至100％(V/V)；制剂L阿维菌素类药物15％(W/V)、甲醛缩甘油30％(V/V)、苯甲醇20％(V/V)、聚乙烯吡咯烷酮3～5％(W/V)、1，2-丙二醇至100％(V/V)；混用方法按95∶5(体积比)的比例，取制剂J和制剂M，置于容器中，制备成含盐酸丙硫咪唑亚砜13.3％(W/V)、阿维菌素类药物0.75％(W/V)的溶液；该溶液用于牛、羊等动物寄生虫病防治，皮下注射，给药剂量为盐酸丙硫咪唑亚砜6.65mg/kg b.w.；阿维菌素类药物0.375mg/kg b.w.。
(8)制剂J与制剂M的组成及混用方法制剂J盐酸丙硫咪唑亚砜14％(W/V)、水/1，2-丙二醇至100％(V/V)；制剂M阿维菌素类药物3.5％(W/W)、聚乙二醇100007％(V/V)、苯甲醇1％(V/V)、水/丙三醇(9∶1)至100％(V/V)；混用方法按8∶2(重量比)的比例，取制剂J和制剂M，置于容器中，制备成含盐酸丙硫咪唑亚砜11.2％(W/V)、阿维菌素类药物0.7％(W/V)的溶液；该溶液用于牛、羊等动物寄生虫病防治，经口灌服或皮下注射，经口给药时，给药剂量为盐酸丙硫咪唑亚砜5.6mg/kg b.w.；阿维菌素类药物0.35mg/kg b.w.；皮下注射给药时，盐酸丙硫咪唑亚砜7.43mg/kg b.w.；阿维菌素类药物0.466mg/kgb.w.。
本发明侧重于描述制剂有效成份的组合和混用方法，有关固体制剂(如片剂、粉剂、颗粒剂)及液体制剂的制备方法均可按常规方法制备。
具体实施例方式
下面用实例予以说明本发明制剂，但实例不限制本发明的范围，本发明的范围与核心内容依据权利要求书加以确定。
实例1、含盐酸丙硫咪唑亚砜和盐酸左旋咪唑的复方粉剂与含伊维菌素的液体制剂的混用方法含盐酸丙硫咪唑亚砜和盐酸左旋咪唑的复方粉剂组成a、盐酸丙硫咪唑亚砜30％(W/W)，b、盐酸左旋咪唑30％(W/W)，c、蔗糖粉40％(W/W)；含伊维菌素的液体制剂的组成a、伊维菌素0.45％(W/V)，b、聚乙二醇100007％(W/V)，c、丙三醇20％(V/V)，d、1，2-丙二醇10％(V/V)，e、水加至100％(V/V)；使用方法用于牛、羊寄生虫病防治。使用时，将含盐酸丙硫咪唑亚砜和盐酸左旋咪唑的复方粉剂30g与含伊维菌素的液体制剂70ml混合，摇匀。使用剂量为0.8～1.2ml/10kg b.w.，经口给药。
实例2、含盐酸丙硫咪唑亚砜和盐酸左旋咪唑的复方粉针剂与含道拉菌素的液体注射剂的混用方法含盐酸丙硫咪唑亚砜和盐酸左旋咪唑的复方粉针剂a、盐酸丙硫咪唑亚砜50％(W/W)，b、盐酸左旋咪唑50％(W/W)；含道拉菌素的液体注射剂a、道拉菌素4％(W/V)，b、聚乙二醇100007％(W/V)，c、丙三醇15％(V/V)，d、N-甲基-吡咯烷酮/甲醛缩甘油15％(V/V)，e、苯甲醇1％(V/V)，f、水加至100％(V/V)；使用方法用于牛、羊、猪等动物寄生虫病防治。使用时，将含盐酸丙硫咪唑亚砜和盐酸左旋咪唑的复方粉针剂30g与含道拉菌素的液体注射剂70ml混合，摇匀，经皮下或肌肉注射。使用剂量为0.5～1ml/20kg b.w.。
实例3、含盐酸氧阿苯哒唑和盐酸左旋咪唑的复方粉剂与含伊维菌素的液体制剂的混用方法含盐酸氧阿苯哒唑和盐酸左旋咪唑的复方粉剂a、盐酸氧阿苯哒唑微粉38.5％(W/W)，b、盐酸左旋咪唑微粉61.5％(W/W)；含伊维菌素的液体制剂a、伊维菌素0.9％(W/V)，b、1，2-丙二醇加至100％(V/V)；使用方法用于猪、牛、羊寄生虫病防治。使用时，将含盐酸氧阿苯哒唑和盐酸左旋咪唑的复方粉剂30g与含伊维菌素的液体制剂70ml混合，摇匀，经口给药，给药剂量为1ml/18～22kg b.w.。
实例4、含抗寄生虫药物的混用固体制剂制剂组成制剂A片剂，每片重0.5g，含道拉菌素0.2g；制剂B 片剂，每片含盐酸左旋咪唑0.7g，盐酸丙硫咪唑亚砜1g，片重2.5g；使用方法用于牛、羊寄生虫病防治。使用时，定量取10片制剂A和50片制剂B，加入0.4L水，使之分散均匀，用连续灌药器经口给药，给药剂量为0.8～1.2ml/10kgb.w.。
实例5、含抗寄生虫药物的混用固体制剂制剂组成制剂A片剂，每片重0.5g，含伊维菌素0.2g，其余为水溶性载体材料；制剂B粉剂，含盐酸丙硫咪唑亚砜微粉90％；用法用于牛、羊寄生虫病防治。使用时，向盛装10片制剂A的容器中加入注射用水40ml，摇动，制备成混悬液，然后将该混悬液注入到含11g制剂B的容器中，摇动使盐酸丙硫咪唑亚砜溶解，即得注射液，皮下注射给药，给药剂量为0.8～1.4ml/40kg b.w.。
实例6、含抗寄生虫药物的混用固体制剂制剂组成制剂A片剂，片重0.5g，含伊维菌素0.2g；制剂B片剂，含盐酸丙硫咪唑亚砜1g/片，片重1.5g；用法用于牛、羊寄生虫病防治。使用时，定量取10片制剂A和50片制剂B，加入0.4L水，使之分散均匀，用连续灌药器经口给药，给药剂量为0.8～1.2ml/10kg b.w.。
实例7、含盐酸丙硫咪唑亚砜粉剂与含伊维菌素的液体制剂的混用方法(1)、含盐酸丙硫咪唑亚砜粉剂组成a、盐酸丙硫咪唑亚砜60％(W/W)；b、葡萄糖粉40％(W/W)；(2)、含伊维菌素的液体制剂的组成a、伊维菌素0.45％(W/V)；b、聚乙二醇100007％(W/V)；c、丙三醇10％(V/V)；d、1，2-丙二醇10％(V/V)；e、水加至100％(V/V)；(3)、用法用于牛、羊寄生虫病防治。使用时，将含盐酸丙硫咪唑亚砜粉剂15g与含伊维菌素的液体制剂70ml混合，摇匀。使用剂量为0.8～1.2ml/10kgb.w.，经口给药。
实例8、含盐酸丙硫咪唑亚砜和盐酸左旋咪唑的复方粉针剂与含道拉菌素的液体注射剂的混用方法(1)、含盐酸丙硫咪唑亚砜和盐酸左旋咪唑的复方粉针剂a、酸丙硫咪唑亚砜50％(W/W)；b、盐酸左旋咪唑50％(W/W)；(2)、含道拉菌素的液体注射剂a、道拉菌素4％(W/V)；b、聚乙二醇100007％(W/V)；c、丙三醇15％(V/V)；d、N-甲基-吡咯烷酮/甲醛缩甘油15％(V/V)；e、苯甲醇1％(V/V)；f、水加至100％(V/V)；(3)、用法用于牛、羊、猪等动物寄生虫病防治。使用时，将含盐酸丙硫咪唑亚砜和盐酸左旋咪唑的复方粉剂30g与含道拉菌素的液体制剂70ml混合，摇匀，经皮下或肌肉注射。使用剂量为0.5～1ml/20kg b.w.。
实例9、含抗寄生虫药物的混用固体制剂制剂A片剂，每片重0.5g，含道拉菌素0.2g；制剂B片剂，每片含盐酸丙硫咪唑亚砜1g，片重1.5g；用法用于牛、羊寄生虫病防治。使用时，定量取10片制剂A和50片制剂B，加入0.4L水，使之分散均匀，用连续灌药器经口给药，给药剂量为0.8～1.2ml/10kg b.w.。
实例10、含抗寄生虫药物的混用固体制剂制剂A片剂，每片重0.5g，含伊维菌素0.2g，其余为水溶性载体材料；制剂B粉剂，含盐酸丙硫咪唑亚砜微粉90％；用法用于牛、羊寄生虫病防治。使用时，向盛装10片制剂A的容器中加入注射用水40ml，摇动，制备成混悬液，然后将该混悬液注入到含11g制剂B的容器中，摇动使盐酸丙硫咪唑亚砜溶解，即得注射液，皮下注射给药，给药剂量为0.8～1.4ml/40kg b.w.。
实例11、盐酸丙硫咪唑亚砜微粉与4％伊维菌素溶液组成的混剂及使用方法制剂A盐酸丙硫咪唑亚砜微粉20～22g/瓶(100ml容积)；制剂B无菌水68ml/袋；制剂C20％伊维菌素注射液20ml/瓶，组成为伊维菌素20％(W/V)、PVP10％(W/V)、三氯叔丁醇2％(W/V)、二甲基乙酰胺40～50％(V/V)、1，2-丙二醇加至100％(V/V)；使用方法抽取68ml无菌水，注入到装20～22g盐酸丙硫咪唑亚砜的具胶塞的塑料瓶中，摇动，使之大部分溶解后，取20ml制剂C(20％伊维菌素溶液)，注入到含盐酸丙硫咪唑亚砜的溶液中，加毕，立即振摇，液体成悬乳状时，即可及时使用。建议在12小时内用完本混剂。用本混剂防治动物体内外寄生虫感染，30～60kg b.w.皮下注射本剂0.8～1.2ml，防治期达60天以上。
实例12、盐酸丙硫咪唑亚砜微粉与5％伊维菌素混悬液组成的混剂及使用方法制剂A盐酸丙硫咪唑亚砜微粉20～22g/瓶(或袋)；制剂B含伊维菌素5％的混悬液85ml/袋，本剂组成为伊维菌素/氢化蓖麻油(1∶1)固体分散体微粒10％(W/V)、PVP5％(W/V)、二甲基乙酰胺10％(V/V)、三氯叔丁醇0.5％(W/V)、丙三醇5～30％、水加至100％(V/V)。制备方法将伊维菌素和PVP用二甲基乙酰胺溶解后与已融化的HCO混匀，之后在搅拌条件下倾入水中，研磨至小于75μm，加丙三醇和水至终体积即得；使用方法使用时，将塑料袋接口剪开，接上兽用20号注射针头，将袋中的85ml混悬液全部压入到装盐酸丙硫咪唑亚砜的容器中。可用普通注射器，也可用连续注射器给动物皮下注射，30～50kg b.w.皮下注射本剂1～1.5ml，防治线虫和外寄生虫的防效期可达60天以上，同时还具有驱杀肝片吸虫和绦虫的功效。
实例13、10％盐酸丙硫咪唑亚砜溶液与5％伊维菌素混悬剂的混用方法5％伊维菌素混悬剂的制备方法同实例12。使用时，用注射器先抽取5％伊维菌素混悬剂，再抽取10％盐酸丙硫咪唑亚砜水溶液，每20kg体重牛、羊或猪，用2ml注射器抽取5％伊维菌素混悬剂0.5ml，再抽取10％盐酸丙硫咪唑亚砜溶液1ml，皮下注射。
实例14、盐酸丙硫咪唑亚砜微粉与0.6％伊维菌素微乳剂的混用使用时，将制备好的0.6％伊维菌素微乳剂(伊维菌素0.6％、二甲基乙酰胺5％、1，2-丙二醇15％、EL-40 8％、水加至100％)92ml，与10g盐酸丙硫咪唑亚砜微粉混合，20kg体重的动物经口灌服本混剂1～2ml，可用手动喷雾器给药，或用医用注射器给药，也可用连续灌药灌服，也可配成饮水剂饮用，也可混在饲料中喂服。
实例15、20％盐酸丙硫咪唑亚砜液体制剂与2％伊维菌素液体制剂的混用方法制剂A含20％盐酸丙硫咪唑亚砜的1，2-丙二醇/甲醛缩甘油(1∶1)溶液；制剂B含伊维菌素2％的甘油三乙酸酯溶液；混用方法有以下三种方法1用具三通的连接管将制剂A、制剂B和连续注射器连通，推进注射器活塞，A，B两种药液即可等体积注入动物皮下，40kg体重注射A+B液2ml；方法2使用时，将制剂A与制剂B混合，20kg体重皮下注射A+B混合液1ml，本混剂尽可能在4小时内用完；方法3使用时，按剂量先用注射器取制剂A、而后再取制剂B，用于40kg体重的动物，依次取制剂A液和制剂B液各1ml，一次皮下注射。
实例16、20％盐酸丙硫咪唑亚砜液体制剂与2％伊维菌素液体制剂的混用方法制剂A含20％盐酸丙硫咪唑亚砜的甲醛缩甘油溶液或甲醛缩甘油/1，2-丙二醇(2∶1)溶液；制剂B含伊维菌素2％的苯甲酸苄酯溶液；混用方法有以下三种方法1用具三通的连接管将制剂A、制剂B和连续注射器连通，推进注射器活塞，A，B两种药液即可等体积注入动物皮下，40kg体重注射A+B液2ml；方法2使用时，将制剂A与制剂B混合，20kg体重皮下注射A+B混合液1ml，本混剂尽可能在4小时内用完；方法3使用时，按剂量先用注射器取制剂A、而后再取制剂B，用于40kg体重的动物，依次取制剂A液和制剂B液各1ml，一次皮下注射。
实例17、20％盐酸丙硫咪唑亚砜液体制剂与30％伊维菌素液体制剂的混用方法制剂A含20％盐酸丙硫咪唑亚砜的1，2-丙二醇液或甲醛缩甘油/1，2-丙二醇(1∶2)液95ml/瓶；制剂B含30％伊维菌素的甲醛缩甘油/苯甲醇(2∶1)溶液，每瓶装量为5～5.5ml；使用方法使用时，取5ml制剂B注入到95ml制剂A中，混匀，取混剂5ml注回到B瓶中，冲洗，再吸出注回到A瓶中，得含伊维菌素1.5％(W/V)、盐酸丙硫咪唑亚砜或盐酸奥芬哒唑19％的混剂。用于动物寄生虫病防治，40kg体重注射本混剂1ml。在制剂B中不加苯甲醇时，与制剂A组合的混剂尚可口服使用，40kg体重注射本混剂1ml。本混剂在10小时之内稳定，并且本混剂使用方便。
实例18、1.15％伊维菌素口服液与丙硫咪唑亚砜粉剂组合的混用口腔喷剂将1.15％伊维菌素口服液26ml，装入30～35ml容积的手动喷雾器中；将盐酸丙硫咪唑亚砜分装为6g/袋的包装规格；使用时，将6g盐酸丙硫咪唑亚砜倒入到1.15％的伊维菌素口服液(26ml)中，摇动至大部分溶解后，即可经口腔喷雾给药，30～40公斤体重，经口腔喷雾给药1ml。
实例19、0.5％伊维菌素口服液与盐酸丙硫咪唑亚砜粉剂的混用方法将含伊维菌素0.5％口服液90ml，装入到可与连续灌药器连通的塑料溶液器中，使用时，加入10～12g盐酸丙硫咪唑亚砜混溶后，与灌药器连通，将混剂注入口腔中给药剂量为15～20公斤体重的动物，灌服本剂1ml。
权利要求
1.一种兽用抗寄生虫制剂的混用方法，其特征在于将含阿维菌素类药物的固体制剂与含氧阿苯哒唑或盐酸氧阿苯哒唑的固体制剂在使用的时候混合，兑水或注射用水或其它液体分散介质制备成溶液或溶悬液或混悬液，用于动物寄生虫病防治，注射或经口给药，注射给药时，给药剂量为氧阿苯哒唑或盐酸氧阿苯哒唑2.5～30mg/kg b.w.；阿维菌素类药物0.2～2mg/kg b.w.；经口给药时，给药剂量为氧阿苯哒唑或盐酸氧阿苯哒唑5～30mg/kg b.w.；阿维菌素类药物0.1～0.7mg/kg b.w.。
2.一种兽用抗寄生虫制剂的混用方法，其特征在于将含阿维菌素类药物的液体制剂与含氧阿苯哒唑或盐酸氧阿苯哒唑的液体制剂在使用的时候混合，制备成溶液或溶悬液或混悬液，用于动物寄生虫病防治，注射或经口给药，注射给药时，给药剂量为氧阿苯哒唑或盐酸氧阿苯哒唑2.5～30mg/kg b.w.；阿维菌素类药物0.2～2mg/kg b.w.；经口给药时，给药剂量为氧阿苯哒唑或盐酸氧阿苯哒唑5～30mg/kg b.w.；阿维菌素类药物0.1～0.7mg/kg b.w.。
3.一种兽用抗寄生虫制剂的混用方法，其特征在于将含阿维菌素类药物的液体制剂与含氧阿苯哒唑或盐酸氧阿苯哒唑的固体制剂在使用的时候混合，制备成溶液或溶悬液或混悬液，用于动物寄生虫病防治，注射或经口给药，注射给药时，给药剂量为氧阿苯哒唑或盐酸氧阿苯哒唑2.5～30mg/kg b.w.；阿维菌素类药物0.2～2mg/kg b.w.；经口给药时，给药剂量为氧阿苯哒唑或盐酸氧阿苯哒唑5～30mg/kg b.w.；阿维菌素类药物0.1～0.7mg/kg b.w.。
4.一种兽用抗寄生虫制剂的混用方法，其特征在于将含阿维菌素类药物的固体制剂与含氧阿苯哒唑或盐酸氧阿苯哒唑的液体制剂在使用的时候混合，制备成溶液或溶悬液或混悬液，用于动物寄生虫病防治，注射或经口给药，注射给药时，给药剂量为氧阿苯哒唑或盐酸氧阿苯哒唑2.5～30mg/kg b.w.；阿维菌素类药物0.2～2mg/kg b.w.；经口给药时，给药剂量为氧阿苯哒唑或盐酸氧阿苯哒唑5～30mg/kg b.w.；阿维菌素类药物0.1～0.7mg/kg b.w.。
5.按权利要求1-4所述的制剂，其特征在于在所述的含阿维菌素类药物的固体制剂中还可加入20～70％(W/W)的盐酸左旋咪唑，或在含阿维菌素类药物的液体制剂中加入5～20％(W/V)的盐酸左旋咪唑；用于动物寄生虫病防治时，盐酸左旋咪唑使用剂量为5～15mg/kg b.w.。
6.按权利要求1-4所述的制剂，其特征在于在所述的含氧阿苯哒唑的固体制剂中还可加入20～60％(W/W)的盐酸左旋咪唑，或在含氧阿苯哒唑的液体制剂中加入5～20％(W/V)的盐酸左旋咪唑；用于动物寄生虫病防治时，盐酸左旋咪唑使用剂量为5～15mg/kg b.w.。
7.按权利要求1-4所述的制剂，其特征在于(1)所述的含氧阿苯哒唑或盐酸氧阿苯哒唑的固体制剂组成为氧阿苯哒唑微粉或盐酸氧阿苯哒唑20～100％(W/W)、水溶性医用载体材料加至100％(W/W)；制剂中还可加入局部止痛剂；(2)所述的含氧阿苯哒唑或盐酸氧阿苯哒唑的液体制剂组成为氧阿苯哒唑微粉或盐酸氧阿苯哒唑5～30％(W/V)、液体分散介质加至100％(V/V)；制剂中还可加入局部止痛剂；(3)所述的含阿维菌素类药物的固体制剂组成为阿维菌素类药物1～50％(W/W)、水溶性医用载体材料加至100％(W/W)；制剂中还可加入局部止痛剂、抗氧化剂；(4)所述的含阿维菌素类药物的液体制剂组成为阿维菌素类药物0.1～15％(W/V)、液体分散介质加至100％(V/V)；制剂中还可加入局部止痛剂、非离子表面活性剂、助悬剂或缓释载体材料、抗氧化剂。
8.按权利要求7所述，其特征在于(1)所述的水溶性医用载体材料包括糖类、糖醇类、糊精、环糊精及其衍生物、水溶性淀粉、水溶性淀粉衍生物(如氧化淀粉、交联淀粉、磷酸酯淀粉、羟烷基淀粉、羧甲基淀粉、乙酸酯淀粉、阳离子淀粉、接枝共聚淀粉、酸变性淀粉、淀粉黄原酸酯)、水溶性纤维素醚类、分子量大于1000的聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、聚丙烯酰胺、丙烯酸或甲基丙烯酸聚合物、聚氧化乙烯、聚马来酸、木质素磺酸盐、黄原胶，它们可一种以上一起使用；(2)所述的液体分散介质包括水、1，2-丙二醇、丙三醇、甲醛缩甘油、分子量小于600的聚乙二醇，它们可一种以上一起使用，还可加入5～30％(V/V)的二甲基乙酰胺或N-甲基-吡咯烷酮；三乙酸甘油酯、苯甲酸苄酯，它们可以和1，2-丙二醇或甲醛缩甘油一起使用；油酸乙酯、辛-癸三甘油酯、植物油；(3)所述的非离子表面活性剂包括甘油脂肪酸酯、聚甘油脂肪酸酯、蔗糖酯、去水山梨醇高级脂肪酸酯Span、聚氧乙烯去水山梨醇高级脂肪酸酯缩合物Tween、聚氧乙烯高级脂肪酸的缩合物Myrjs、聚氧乙烯与高级脂肪醇的缩合物Brijs、平平加Paregal、乳化剂OP、聚氧乙烯蓖麻油缩合物、聚氧乙烯氢化蓖麻油缩合物、普流罗尼Pluronic；(4)所述的局部止痛剂包括三氯叔丁醇、苯甲醇、盐酸普鲁卡因、盐酸利多卡因、盐酸丁卡因；(5)所述的助悬剂或缓释载体材料包括、水溶性纤维素醚类、分子量大于1000的聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、黄原胶，它们可一种以上一起使用；(6)所述的抗氧化剂包括硫代硫酸钠、硫脲、二丁基苯甲酚、对羟基叔丁基茴香醚、没食子酸丙酯；
9.按权利要求1-8所述，其特征在于混用制剂组成及使用方法如下(1)制剂A与制剂B的组成及混用方法制剂A含盐酸丙硫咪唑亚砜95～100％(W/W)；制剂B阿维菌素类药物2.85％(W/V)，聚乙二醇8000-10000 6～10％(W/V)或聚乙烯吡咯烷酮3～10％(W/V)，三氯叔丁醇0.7％(W/V)，注射用水至100％(V/V)。使用方法使用时将制剂A与制剂B混合，摇匀，制备成含盐酸丙硫咪唑亚砜5～30％(W/V)的溶悬液；该溶悬液用于动物寄生虫病防治，皮下注射，给药剂量为盐酸丙硫咪唑亚砜2.5～20mg/kg b.w.；阿维菌素类药物0.166～1.4mg/kgb.w.。(2)制剂A与制剂C的组成及混用方法制剂A含盐酸丙硫咪唑亚砜95～100％(W/W)；制剂C含0.4％阿维菌素类药物的液体制剂(微乳剂或乳剂或溶液型制剂或混悬液)；使用方法将制剂A与制剂C按1∶9(W/V)的比例混合，制备成溶液或混悬液，用于动物寄生虫病防治，经口灌服给药，使用剂量为6～18公斤体重灌服该混悬液或溶液1ml。(3)制剂A与制剂D的组成及混用方法制剂A含盐酸丙硫咪唑亚砜95～100％(W/W)；制剂D阿维菌素类药物6％(W/V)，聚乙二醇8000-10000 6～10％(W/V)或聚乙烯吡咯烷酮3～10％(W/V)，三氯叔丁醇0.7％(W/V)，注射用水至100％(V/V)。使用方法使用时将制剂A与制剂D混合，摇匀，制备成含盐酸丙硫咪唑亚砜15～30％(W/V)的溶悬液；该溶悬液用于动物寄生虫病防治，皮下注射，给药剂量为盐酸丙硫咪唑亚砜5～10mg/kg b.w.；阿维菌素类药物0.7～1.4mg/kgb.w.。(4)制剂E与制剂F的组成及混用方法制剂E含盐酸丙硫咪唑亚砜50％(W/W)，盐酸左旋咪唑50％(W/W)；制剂F阿维菌素类药物1.5％(W/V)，三氯叔丁醇0.8％(W/V)，聚乙烯吡咯烷酮7％(W/V)，羧甲基纤维素钠0.2％(W/V)，注射用水至100％(V/V)。使用方法使用时将制剂E与制剂F按3∶7的比例(W/V)混合，摇匀，制备成含盐酸丙硫咪唑亚砜15％(W/V)、盐酸左旋咪唑15％(W/V)、阿维菌素类药物1.05％(W/V)的溶悬液；该溶悬液用于动物寄生虫病防治，皮下注射或经口给药，给药剂量为盐酸丙硫咪唑亚砜5～7.5mg/kg b.w.；盐酸左旋咪唑5～7.5mg/kg b.w.；阿维菌素类药物0.35～0.525mg/kg b.w.。(5)制剂G与制剂H的组成及混用方法制剂G含盐酸丙硫咪唑亚砜20～100％(W/W)、固体状态的水溶性载体材料至100％(W/W)；制剂H阿维菌素类药物1～30％(W/W)、固体状态的水溶性载体材料至100％(W/W)；混用方法按5～20∶0.66～20(重量比)的比例，取制剂G和制剂H，置于容器中，加水，制备成含盐酸丙硫咪唑亚砜5～20％(W/V)、阿维菌素类药物0.3～0.6％(W/V)的水悬液；该水悬液用于牛、羊等动物寄生虫病防治，经口灌服，给药剂量为盐酸丙硫咪唑亚砜5～20mg/kg b.w.；阿维菌素类药物0.2～0.6mg/kg b.w..。(6)制剂A与制剂I的组成及混用方法制剂A含盐酸丙硫咪唑亚砜95～100％(W/W)、固体状态的水溶性载体材料至100％(W/W)；制剂I阿维菌素类药物2.15％(W/W)、盐酸左旋咪唑70％(W/W)、固体状态的水溶性载体材料至100％(W/W)；混用方法按5∶7(重量比)的比例，取制剂A和制剂I，置于容器中，加水，制备成含盐酸丙硫咪唑亚砜10％(W/V)、盐酸左旋咪唑9.8％(W/V)、阿维菌素类药物0.3％(W/V)的水悬液该水悬液用于牛、羊等动物寄生虫病防治，经口灌服，给药剂量为盐酸丙硫咪唑亚砜10mg/kg b.w.；阿维菌素类药物0.3mg/kg b.w.盐酸左旋咪唑9.8mg/kg b.w.。(7)制剂J与制剂L的组成及混用方法制剂J盐酸丙硫咪唑亚砜14％(W/V)、水或1，2-丙二醇或1，2-丙二醇/甲醛缩甘油至100％(V/V)；制剂L阿维菌素类药物15％(W/V)、甲醛缩甘油30％(V/V)、苯甲醇20％(V/V)、聚乙烯吡咯烷酮3～5％(W/V)、1，2-丙二醇至100％(V/V)；混用方法按95∶5(体积比)的比例，取制剂J和制剂L，置于容器中，制备成含盐酸丙硫咪唑亚砜13.3％(W/V)、阿维菌素类药物0.75％(W/V)的溶液；该溶液用于牛、羊等动物寄生虫病防治，皮下注射，给药剂量为盐酸丙硫咪唑亚砜6.65mg/kg b.w.；阿维菌素类药物0.375mg/kg b.w.。(8)制剂J与制剂M的组成及混用方法制剂J盐酸丙硫咪唑亚砜14％(W/V)、水/1，2-丙二醇至100％(V/V)；制剂M阿维菌素类药物3.5％(W/W)、聚乙二醇10000 7％(V/V)、水/丙三醇(9∶1)至100％(V/V)；混用方法按8∶2(重量比)的比例，取制剂J和制剂M，置于容器中，制备成含盐酸丙硫咪唑亚砜11.2％(W/V)、阿维菌素类药物0.7％(W/V)的溶液；该溶液用于牛、羊等动物寄生虫病防治，经口灌服或皮下注射，经口给药时，给药剂量为盐酸丙硫咪唑亚砜5.6mg/kg b.w.；阿维菌素类药物0.35mg/kg b.w.；皮下注射给药时，给药剂量为盐酸丙硫咪唑亚砜7.43mg/kg b.w.；阿维菌素类药物0.466mg/kg b.w.。
10.按权利要求1-9所述，其特征在于所述的阿维菌素类药物包括阿维菌素abamectin、伊维菌素ivermectin、爱玛菌素emamectin、艾普瑞菌素eprinomectin、道拉菌素doramectin、莫西菌素moxidectin。
全文摘要
本发明描述了兽用抗寄生虫制剂的混用方法，制剂是由阿维菌素类驱虫药、盐酸氧阿苯哒唑、盐酸左旋咪唑组成，制剂为固体状态或液体状态。使用时将含两种或两种以上不同抗寄生虫药物的两种制剂混合，兑水或不兑水制备成溶液或混悬液，经口给药或注射给药；该混用制剂对多种线虫，尤其是耐药性线虫特效，并且可同时驱杀肝片吸虫、部分绦虫和外寄生虫，采用本法给药，减少用药次数，使用方便。
文档编号A61K31/7042GK1698636SQ20041003795
公开日2005年11月23日 申请日期2004年5月17日 优先权日2004年5月17日
发明者王玉万, 潘贞德, 戴晓曦 申请人:王玉万