专利名称：盐酸西布曲明滴丸的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种治疗肥胖病的药物组合物，特别是一种以盐酸西布曲明为活性成分的药物组合物口服滴丸制剂。
背景技术：
当前，随着我国人民的生活水平提高，肥胖症的发生率逐步升高，1982年、1989年及1992年全国城市超重及肥胖症的发生率分别是9.7％、12.0％和14.9％.呈逐步升高的趋势。由于肥胖症本身及与之密切并发的高血压、血脂紊乱、II型糖尿病、冠心病及部分肿瘤等已严重影响人们的生活质量并缩短寿命。目前公认体重降低5％～10％就能明显改善上述与肥胖症相关的危险因素，对经控制饮食和加强运动而体重减轻效果不够显著的患者需短期加用有效的药物[1]。
据《中国临床药理学与治疗学》刊载王绘、陈斌的研究文章介绍肥胖症是一种严重的健康问题，在过去十年中患病率增加了30％，在美国成人中约三分之一患有此病。对中国肥胖症的患病率现尚缺乏精确的大样本的流行病学调查资料，从上海、香港一些资料提示有增加倾向。许多有力的证据提示，减轻体重能减少肥胖的危害。1992年在NIH技术评价会议上提出的证据显示，在大部分通过饮食、锻炼或行为治疗成功减轻体重的个体中，约1/3～2/3在一年后体重会反弹，而在五年以后几乎所有的人都会恢复到原来的体重。对肥胖病理生理的进一步了解，可推动大家进一步寻求肥胖的新治疗方法。
肥胖症是一种慢性疾病，对许多病人来说与高血压相类似，也是一种需要长期治疗的慢性疾病，目前尚无药物能够治愈。肥胖治疗的目标是减轻多余的体重，适当减重确实有益于健康，如何寻求一种既有效又经济、耐受性又好、副作用又少的药物，为广大医务工作者共同研究的课题。
西布曲明是一种新的降低食欲、增加饱腹感的药物，它是5-羟色胺和去甲肾上腺素的摄取抑制剂。西布曲明于1998年经美国FDA批准上市，现已在欧美及部分亚洲国家上市并应用于临床。
资料显示，西布曲明每日服药一次，可以减轻肥胖病人的体重，改善脂代谢。在一项为期24w的研究中，观察到对于10mg或更大剂量，平均体重下降超过安慰剂组5％～8％。在这些剂量下，在24w的给药阶段，体重的下降仅见于治疗的最初12w，以后保持稳定，与本组结论一致。在大鼠的研究，西布曲明减少食物摄取，保存行为上饱食顺序，并能增加能量消耗，这些协同作用可以解释本组资料中观察到的结果。本组资料在3组不同体重病人中的效果显示，药效与初始体重成正相关，从而为不同体重病人预测将来反应的能力。另外，本组资料亦显示最初2w内体重下降＜1.5kg者将来反应差，这种在2w内预测将来反应的能力与在其他研究中以4w来预测将来反应能力的结论一致且更节约。根据不同体重及最初2wk的反应来预测将来反应的能力，可以预防无反应者的长期治疗，从而增加西布曲明益处，即风险率和费用效益比。在减重研究中除了评价体重的平均下降幅度，很重要的是要评价病人在减重研究中的得益机会。体重5％～10％的下降会使代谢危险因素的临床意义减少。血清TCH下降1％可使冠心病发生率减少2％。血清HDL每10mg·L-1的增加可使冠心病发生率减少2％～3％。西布曲明治疗的病人有体重下降会引起预料中的血脂改善，但并无血压的改变。血清HDL的增加和血清TG、TCH的减少在本资料中是与体重下降幅度相关的，那些在西布曲明治疗中体重下降最多的病人在血脂上的得益也最大。
总之，西布曲明使大多数肥胖病人体重减轻了5％～10％以上，同时有血脂的改善，副作用轻微，血压、心率变化不大，每天一次西布曲明能被病人很好地耐受，对肥胖无并发症的病人能安全有效地减轻体重[2]。
有关西布曲明对人体的作用机制和药效学、药代动力学、及减肥效果的研究资料见参考资料[3、4、5]。
临床上常用的是以其盐酸盐“盐酸西布曲明”制成的盐酸西布曲明片剂、胶囊剂等。由于常规片剂、胶囊剂制备工艺技术所具有的特点，使得这类口服制剂存在溶散时限长、溶出度低、吸收较差、生物利用度较低，易发生肝肠首过效应等问题，从而影响药效的充分发挥。同时常规的片剂、胶囊剂辅料用量大，相对成本也较高，从而给患者增加了一定的经济负担。
发明内容
本发明的目的，在于弥补现有技术的不足，向广大患者和医务工作者提供一种载药量大，快速释药，快速显效，生物利用度高，毒副作用小，价格低廉的盐酸西布曲明滴丸。
通过下述的制备方法即可得到本发明所涉及的盐酸西布曲明滴丸。
以盐酸西布曲明为原料，按照一定的比例与表面活性剂聚乙二醇等基质相混合，再经过特定的工艺制备而成。具体如下1.配方盐酸西布曲明——英文名SibutramineHydrochloride；别名-—曲美、奥丽娜、诺美亭Aolina、Reductil；化学结构式——(±)N-{1-(1-4-氯苯基)环丁基}-3-甲基丁基}-N，N-二甲胺盐酸盐-水合物分子式C12H26ClN.HCl.H2O；分子量；334.33；性状白色或类白色粉末。
基质——聚乙二醇1500～20000、硬脂酸、硬脂酸钠、甘油明胶、硬脂酸聚烃氧40酯、虫胶、聚氧乙烯单硬脂酸脂、聚醚、羧甲基淀粉钠、十二烷基硫酸钠等药用辅料中的任意一种或两种以上的混合物。
按照重量份计(g，kg)，盐酸西布曲明∶基质＝1∶(1～8)。
2.制备方法(1)按照重量份计(g，kg)，以1∶(1～8)的比例，准确称取盐酸西布曲明原料和基质，混合均匀，置于加热容器内边搅拌边加热，直至得到含有盐酸西布曲明和基质的药物组合物熔融液和/或乳浊液和/或混悬液备用；(2)采用自制或通用的滴丸机(如北京长征天民高科技有限公司生产的TZDW-1型滴丸机)，并调整滴丸机的温度控制系统，使滴丸机的滴头储料罐温度加热并保持在(60～100)℃，误差＜2％；冷凝柱内冷凝剂的温度冷却并保持在(40～-15)℃，误差＜5％；(3)待滴丸机滴头的储料罐和冷凝柱内冷凝剂的温度分别稳定处于以上第二步所要求的温度状态时，将含有盐酸西布曲明和基质的药物组合物熔融液和/或乳浊液和/或混悬液在保温的状态下置入滴丸机的滴头储料罐内，以适当的速度通过滴头滴入冷凝剂中自然收缩成形；冷凝剂可以是液体石蜡、甲基硅油、植物油中的任意一种；(4)由滴丸机的出口将收缩成型的滴丸取出，去掉表面冷凝剂，干燥即得。
有益效果肥胖是一个发病率逐年升高的慢性病，常见的高血压、糖尿病、血脂异常等都与肥胖有关，且上述心血管的危险因子在肥胖患者中有聚集倾向。以饮食控制及运动为基础的常规非药物干预，达到长期持久的体重减轻效果有限，因此，药物减肥仍然是一项重要的辅助手段。
大量研究表明，II型糖尿病、高脂血症以及其它并发病的发病危险都随体重指数的上升而增加。由于肥胖对健康的严重影响，国外已将其列为可预防性死亡的主要原因之一。减轻体重的目的是降低心血管疾病发生的危险度。有资料显示，适度的体重降低(减轻原有体重的5％～10％)即可以明显改善肥胖相关的伴发病，如胆固醇和甘油三酯水平的降低、胰岛素敏感性的提高、降低血压等。虽然普遍推荐低热量摄入和加强运动等行为医学治疗来达到减重目的，但这一过程时间较长，需要有较强的毅力和心理承受能力。药物治疗仍然是一种不可缺少的减肥手段。
西布曲明是一种强效的5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂，产生饱腹感而降低食欲；同时可以增加中枢交感传出神经的兴奋性、兴奋β3肾上腺素能受体，提高代谢率，共同达到体重减轻的目的。本组资料表明，每日10mg西布曲明可以有效地减轻肥胖患者的体重平均6％～7％，起效早，3个月后疗效稳定。
体脂分布的不同对肥胖伴发病的发生有重要影响，腹型肥胖者的危险性要大大超过体脂呈均匀分布者。腰围作为腹型肥胖的标志，与代谢性疾病并发症的发生密切相关。西布曲明对体重的减轻以降低腹部脂肪为主，对减低腰围、臀围有非常显著的效果。西布曲明是一种疗效肯定、副作用少的减肥药物。
现有用于临床的西布曲明制剂有盐酸西布曲明片剂和盐酸西布曲明胶囊，由于常规口服制剂本身的特点和制备工艺等因素的影响，使得大多数药物的口服制剂在实际服用中往往存在着溶散时限长、溶出度低、吸收差、生物利用度较低、胃肠道刺激以及肝肠首过效应等问题，从而影响药效的发挥，也直接影响着治疗的效果。
另外常规的口服制剂使用大量的辅料，不仅使药物含量降低，体积增加，而且也相应的提高了成本，增加了患者的经济负担。
本发明所涉及的盐酸西布曲明滴丸，利用表面活性剂聚乙二醇等基质与盐酸西布曲明制成固体分散剂，使药物呈分子、胶体或微晶状态均匀分散于基质中，使药物的总表面积增大。且基质为亲水性，对药物具有润湿作用，能使药物迅速溶散成微粒或溶液，因而使药物的溶解和吸收加快，从而提高了生物利用度，发挥了高效、速效作用。与盐酸西布曲明的其它常规口服制剂相比，本发明所涉及的盐酸西布曲明滴丸具有如下有益效果1.利用固体分散技术制备而得的滴丸，可采用舌下给药，能使药物有效成分与粘膜表面充分接触，通过粘膜上皮细胞吸收，直接进入循环系统。尤其舌下含化给药，与唾液接触即迅速溶化，由口腔黏膜吸收，不经胃肠道和肝脏直接进入循环系统，不仅避免了肝肠首过效应，而且发挥了起效迅速，生物利用度高，副作用小的优点。
2.本发明所涉及的盐酸西布曲明滴丸生产工艺、设备简单，周期短，自动化程度高，生产效率高，通常生产成本在同品种片剂的50％以下，可大大降低患者的用药成本。以目前市售的曲美胶囊为例，据统计服用一个月需要288元，平均每天的服药成本为9元以上，而本发明所涉及的盐酸西布曲明滴丸，以一个具体实施例所得产品为依据，按照相同的用药量计算，根据成本预测和经济分析，每天的服药成本仅需2元，为胶囊剂的22％，大大降低了患者的经济负担，使得大多数患者都有能力使用这种迄今为止被世界公认有效的减肥药物。
3.本制剂是由固体药物与基质加热、熔融成液态后，滴入不相混溶的冷凝液中制成，药物的稳定性高，不易水解、氧化，不易受晶型的影响，从而保证了药品质量，增加了稳定性。
4.本发明所涉及的盐酸西布曲明滴丸，主要的生产过程均在液态下进行，无粉尘污染，有利于劳动保护和环保。
具体实施例方式
下面结合两组具体的实施例实验，对本发明所涉及的盐酸西布曲明滴丸的制备过程与实验结果作进一步说明。
实施例实验一 盐酸西布曲明与不同基质的组方实验实验设计为了观察选用不同基质对本发明所涉及的盐酸西布曲明滴丸的影响，分别以聚乙二醇2000、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、聚乙二醇8000、聚乙二醇10000、硬脂酸、硬脂酸钠、甘油明胶、硬脂酸聚烃氧40酯、虫胶、聚氧乙烯单硬脂酸脂、聚醚、羧甲基淀粉钠、十二烷基硫酸钠等药用辅料中任意一种为基质，将盐酸西布曲明与以上基质以1∶5的比例分别进行组方，并按照制备方法中规定的步骤，将各组配制好的物料分别置于加热容器内加热直至得到含有盐酸西布曲明和基质的药物组合物熔融液和/或乳浊液和/或混悬液，采用自制的滴丸机，调节其温度控制系统使满足制备方法第二步的要求，以甲基硅油为冷凝剂，可以得到14个盐酸西布曲明与不同基质的组方实验，并得到14组不同的实验结果见表1。
表1盐酸西布曲明与不同基质的组方实验
由表1的结果可看出在实施例中，当选择不同的基质时，对圆整率、丸重差异、溶散时限以及硬度等指标均有较为明显的影响。
实施例实验二 盐酸西布曲明与基质不同配比的实验实验设计为了观察盐酸西布曲明和基质以不同比例进行组方对本发明所涉及的盐酸西布曲明滴丸的影响，选用聚乙二醇4000作为基质，分别以1∶1/1∶2/1∶3/1∶4/1∶5/1∶6/1∶7/1∶8的比例将盐酸西布曲明与聚乙二醇4000混合均匀，并按照制备方法中规定的条件与步骤，将各组配制好的混合物料分别置于加热容器内加热，直至得到含有盐酸西布曲明和聚乙二醇4000的药物组合物熔融液和/或乳浊液和/或混悬液，采用自制的滴丸机，调节其温度控制系统使满足制备方法中第二步的要求，以甲基硅油为冷凝剂，可以得到8个盐酸西布曲明与基质不同配比的试验，并得到8组不同的试验结果见表2。
表2西布曲明与基质不同配比的实验
由表2结果可看出在实施例中，当盐酸西布曲明原料与基质的混合比例达到1∶3时，各项指标均进入一个较为理想的状态。
在以上实施例中，选择聚乙二醇4000为基质，盐酸西布曲明与聚乙二醇4000的组方比例选择1∶5，采用本发明所公开的制备方法所制得的盐酸西布曲明滴丸的实验结果及其它有关资料如下1.药物原料盐酸西布曲明——英文名SibutramineHydrochloride；化学结构式——(±)N-{1-(1-4-氯苯基)环丁基}-3-甲基丁基}-N，N-二甲胺盐酸盐-水合物分子式C12H26ClN.HCl.H2O；分子量334.33；性状白色或类白色粉末。
2.基质聚乙二醇4000—英文名称MACROGOL4000；分子式HOCH2(CH2OCH2)nCH2POH，其中n代表氧乙烯基的平均数；凝点为(50～54)℃；性状本品为白色蜡状固体、薄片或颗粒状粉末，略有特殊臭，在水或乙醇中易溶，在乙醚中不溶；3.盐酸西布曲明∶聚乙二醇4000＝1∶5；4.所得滴丸规格30mg/丸，误差＜10％，平均直径为3.64mm；5.密度1.2g/cm3，误差＜10％；6.有效成分含量5mg/丸，误差＜10％；7.性状本品呈白色或类白色颗粒状，味苦微辛；8.鉴别见国家药品标准WS-240(X-207)-2000盐酸西布曲明胶囊。
9.服用量每日两丸，即10mg。
部分参考资料如下1.史铁蘩，潘长玉，李光伟等.西布曲明在中国肥胖患者中的疗效及安全性分析.中华内分泌代谢杂志2002；18(1)70-742.王绘，陈斌.西布曲明对不同肥胖者的减重作用.中国临床药理学与治疗学2002；7(4)327-3303.邹大进，王卓.食物抑制型减肥药西布曲明.中国新药杂志2002；11(3)200-2034.左晓春，笪宏远.新一代减肥药——西布曲明.Chin J Clin Pharmacol2000；16(2)155-1575.赵咏桔，王笑微，严钟德等.盐酸西布曲明治疗单纯性肥胖的对照研究.中华预防医学杂志2001；9-35(5)329-3326.文重远，高玉斌，甘佩珍.西布曲明对单纯性肥胖减重的疗效观察.临床内科杂志2002；19(3)219-2207.戴建子，叶海英，徐峰.西布曲明和奥利司他治疗体重超重及肥胖的药物经济学分析.中国药业2002；11(10)61-6权利要求
1.一种用于治疗肥胖病的盐酸西布曲明滴丸，由药物活性成分盐酸西布曲明与作为基质的表面活性剂组成，其中盐酸西布曲明——英文名SibutramineHydrochloride，别名——曲美、奥丽娜、诺美亭Aolina、Reductil，化学结构式——(±)N-{1-(1-4-氯苯基)环丁基}-3-甲基丁基}-N，N-二甲胺盐酸盐-水合物，分子式——C12H26ClN.HCl.H2O，分子量334.33，性状——白色或类白色粉末；基质——聚乙二醇1500～20000、硬脂酸、硬脂酸钠、甘油明胶、硬脂酸聚烃氧40酯、虫胶、聚氧乙烯单硬脂酸脂、聚醚、羧甲基淀粉钠、十二烷基硫酸钠等药用辅料中的任意一种或两种以上的混合物；盐酸西布曲明与所述基质的配比，以g或kg为重量单位计为1∶1～8。
2.根据权利要求1所述的盐酸西布曲明滴丸，其特征在于所述基质是聚乙二醇2000～6000。
3.根据权利要求1或2所述的盐酸西布曲明滴丸，其特征在于所述基质是聚乙二醇4000。
4.根据权利要求1或2或3所述任一种盐酸西布曲明滴丸，其特征在于盐酸西布曲明与所述基质的配比为1∶3～6。
5.根据权利要求1或2或3所述任一种盐酸西布曲明滴丸，其特征在于盐酸西布曲明与所述基质的配比为1∶5。
全文摘要
本发明公开了一种治疗肥胖病的药物组合物，特别是一种以盐酸西布曲明为活性成分的药物组合物口服滴丸制剂。本发明的目的，在于弥补现有技术的不足，向广大患者和医务工作者提供一种载药量大，快速释药，快速显效，生物利用度高，毒副作用小，价格低廉的盐酸西布曲明滴丸。以盐酸西布曲明为原料，加入表面活性剂聚乙二醇等基质，加热直至得到含有盐酸西布曲明和基质的药物组合物熔融液和/或乳浊液和/或混悬液，置入滴丸机，滴入冷凝剂中收缩成形，取出擦干而成。
文档编号A61P3/04GK1543936SQ20041003784
公开日2004年11月10日 申请日期2004年5月12日 优先权日2003年10月29日
发明者曲韵智, 张宝文, 沈晓光 申请人:北京正大绿洲医药科技有限公司