专利名称：薯蓣皂苷元在制备预防放化疗引起粘膜炎的药物中应用的制作方法
技术领域：
本发明涉及薯蓣皂苷元在制备预防放化疗引起消化道粘膜炎的药物中应用和含薯蓣皂苷元的药物组合物。
背景技术：
放疗和化疗与手术仍是目前治疗恶性肿瘤的主要手段。但放疗和化疗在杀灭肿瘤细胞的同时，对正常的组织细胞也有明显的损伤。粘膜炎即是放疗和化疗中最常见的急性副作用。在恶性肿瘤中头颈部肿瘤占20-30％，其中相当一部分需要放射治疗。据报导，头颈部恶性肿瘤的常规分割治疗放疗中，严重的口腔粘膜炎发生率高达33-49％，在超分割放疗中，弥漫性粘膜炎发生率为66.5％。全身化疗，尤其是骨髓移植高剂量的化疗中，粘膜炎的发生率很高。所有接受化疗患者中，约40％会出现粘膜炎；接受高剂量的化疗患者，60％发生粘膜炎。应用PEL化疗方案，中度至重度的口腔粘膜炎发生率高达90％。
消化道粘膜炎轻者引起患者不适，吞咽疼痛，重者因进食困难，导致营养不足，体重下降，中断或延长治疗时间。此外，粘膜炎还会导致消化道内机会菌感染。另外，目前国内外肿瘤学家一致认为，提高肿瘤患者的生存质量是现阶段肿瘤治疗的主要目标之一。有效地预防或治疗粘膜炎与提高接受化疗和放疗肿瘤患者的生存质量密切相关。总之，预防或治疗粘膜炎在肿瘤治疗中占有重要地位。现有的预防和治疗预防和治疗放疗/化疗引起的消化道粘膜炎的药物包括别嘌呤醇、毛果芸香碱、-胡萝卜素、谷胺酰胺、氨磷汀、细胞因子(如rhGM-CSF、rhG-CSF和rhKGF)等预防药物和硫糖铝、氢氧化镁、羟丙基纤维素膜、局部麻醉剂、维生素E、维生素K3、维生素B12等治疗用药。但这些药物大多数处于临床前或临床试验阶段，或药物疗效不够肯定，仅起到缓解症状，对粘膜炎3级溃疡无效，或仅预防或治疗有效，或需反复用药，存在一些问题。
发明内容
本发明的目的是提供一类新的预防放化疗引起消化道粘膜炎的药物，其具有显著的疗效和轻微的副作用。
本发明经过广泛深入的研究，在植物提取物药物筛选过程中出人意料地发现了薯蓣皂苷元具有明显的抗放疗或化疗引起的粘膜炎作用。本发明基于上述发现得以完成。
本发明的第一个目的涉及式I的薯蓣皂苷元在预防放疗或化疗引起的消化道粘膜炎作用的应用。
式I本发明第二个目的是含式I化合物的药物组合物，该药物组合物具有抗放疗或化疗引起的粘膜炎的作用。根据本发明，该药物组合物中可加入有各种药用赋形剂、添加剂及载体。
根据本发明，本发明的药物组合物可按本领域已知方法配成肠道或非肠道给药的制剂，如片剂、胶囊、粒剂、注射液等。
本发明通过下述方法进行(1)薯蓣皂苷元的提取薯蓣皂苷元可从山药提取得到，方法简述如下山药水浸粉碎，用淀粉酶水解过量的淀粉，加酸水解，过滤，再用氯仿提取，结晶析出，用乙醇加热回流，冷却后可得薯蓣皂苷元结晶。
(2)薯蓣皂苷元对辐射引起消化道粘膜炎的治疗作用参照国内外文献，采用以下方法检测薯蓣皂苷元的活性。小鼠其余部位用铅块屏蔽，腹部受照射，制备放射性小肠粘膜炎模型。用药组小鼠在照前3天开始连续3天灌服不同剂量(10mg/kg、20mg/kg和40mg/kg)的薯蓣皂苷元。实验结束时取小肠标本，固定染色，观察小肠粘膜的病理变化。结果发现，用药组小鼠小肠粘膜绒毛长度和隐窝的深度明显大于模型对照组，表明薯蓣皂苷元能明显预防照射引起的小肠粘膜炎。
(3)薯蓣皂苷元对化疗药物引起消化道粘膜炎的治疗作用参照国内外文献，采用卡铂(carboplatin)腹腔注射制备消化道粘膜炎模型。用药组小鼠在注射化疗药物前3天开始连续3天灌服不同剂量(10mg/kg、20mg/kg和40mg/kg)的薯蓣皂苷元。实验结束时取小肠标本，固定染色，观察小肠粘膜的病理变化。结果发现，药后5天用药组小鼠小肠粘膜绒毛长度和隐窝的深度明显大于模型对照组。结果表明薯蓣皂苷元能明显预防化疗药物引起的小肠粘膜炎。
具体实施例方式
实施例1薯蓣皂苷元的提取工艺将淮山药用水浸泡后，粉碎，加水搅拌均匀，过筛，静置沉淀，分离上清液，取浆状沉淀物，于85℃用淀粉酶酶解，过滤，再以2mol/L盐酸溶液水解2小时，压力0.2Mpa。滤去酸水，水洗至中性，80℃以下干燥。干燥物以5倍量氯仿，在约75℃条件下提取12小时。提取液回收氯仿，浓缩至皂苷元与氯仿比约为1∶40。浓缩液在室温静置24小时，滤过，得薯蓣皂苷元粗结晶。向粗制薯蓣皂苷元中，加入20倍乙醇及体积比为1/20的活性炭，加热回流约30分钟，趁热过滤，滤液冷却，结晶析出，过滤，干燥，即得薯蓣皂苷元结晶，平均收率为2.5％。与标准品光谱比较确定为薯蓣皂苷元。分子式C27H42O3，分子量414.6。
实施例2薯蓣皂苷元对辐射引起消化道粘膜炎的治疗作用薯蓣皂苷元(分子量501.48)，淡黄粉末，纯度大于95％，称2mg干粉加DMSO 0.2ml完全溶解后补加3.79ml 2％DMEM过滤除菌。实验动物采用KM种小鼠，本单位实验动物中心繁殖，雌雄各半，体重19～20g。除腹部外，小鼠其余部位用铅块屏蔽，照射源为钴60(60Co)，剂量为12Gy。按性别和体重随机分组，共分正常对照组、模型对照组、三个用药组，每组10只小鼠。用药组小鼠在照前3天开始连续3天灌服不同剂量(10mg/kg、20mg/kg和40mg/kg)的薯蓣皂苷元。依据预试验结果在照后10天处置动物取小肠标本。标本用10％福尔马林固定，石蜡包埋，常规切片，HE染色，观察20-40个视野记录每只鼠小肠粘膜绒毛长度和隐窝的深度，计算每组平均值，再用方差分析比较组间差异。结果见表1。结果表明薯蓣皂苷元能明显预防照射引起的小肠粘膜炎。
表1薯蓣皂苷元对受照小鼠小肠粘膜绒毛长度和隐窝的深度的影响
注与模型对照组比较，*P＜0.05，**P＜0.01，***P＜0.001实施例3薯蓣皂苷元对化疗药物引起消化道粘膜炎的治疗作用薯蓣皂苷元(分子量501.48)，淡黄粉末，纯度大于95％，称2mg干粉加DMSO 0.2ml完全溶解后补加3.79ml 2％DMEM过滤除菌。实验动物采用KM种小鼠，本单位实验动物中心繁殖，雌雄各半，体重19～20g。选择临床常用的化疗药物卡铂(carboplatin)，腹腔注射，剂量125mg/kg。按性别和体重随机分组，共分正常对照组、模型对照组、三个用药组，每组10只小鼠。用药组小鼠在注射化疗药物前3天开始连续3天灌服不同剂量(10mg/kg、20mg/kg和40mg/kg)的薯蓣皂苷元。依据预试验结果确定在给药后5天处置动物取小肠标本。标本用10％福尔马林固定，石蜡包埋，常规切片，HE染色，观察20-40个视野记录每只鼠小肠粘膜绒毛长度和隐窝的深度，计算每组平均值，再用方差分析比较组间差异。结果见表2。结果表明薯蓣皂苷元能明显预防化疗药物引起的小肠粘膜炎。
表1薯蓣皂苷元对接受化疗药物小鼠小肠粘膜绒毛长度和隐窝深度的影响
注与模型对照组比较，*P＜0.05，**P＜0.01，***P＜0.00权利要求
1下式的薯蓣皂苷元在制备用于预防化疗药物引起消化道粘膜炎药物中的用途。
2一种用于预防放化疗引起消化道粘膜炎药物的组合物，其包括作为活性成份的权利要求1的薯蓣皂苷元及药用赋形剂或载体。
全文摘要
本发明涉及薯蓣皂苷元在预防辐射和化疗药物引起的消化道粘膜炎的新用途和含薯蓣皂苷元的药物组合物。
文档编号A61K31/58GK1695625SQ20041003789
公开日2005年11月16日 申请日期2004年5月13日 优先权日2004年5月13日
发明者吕秋军 申请人:中国人民解放军军事医学科学院放射医学研究所