专利名称：大环内酯类或n－苯基吡唑类驱虫药物的粉针剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种兽用抗寄生虫制剂，具体说是一种含大环内酯类驱虫药物N-苯基吡唑类驱虫药物的粉针注射剂。
背景技术：
大环内酯类抗寄生虫药物和N-苯基吡唑类药物(主要是氟虫腈fiproil)，对寄生于动物体内的线虫和外寄生虫有很好的驱杀活性，已广泛用于动物驱虫。市售的含大环内酯类药物的制剂有液体注射剂、浇泼剂、口服粉剂、片剂，口服液和瘤胃植入剂，近几年对于含大环内酯类的长效注射剂研究的很多，并已有商品问世，如3.15％的伊维菌素长效注射液，药效持续时间为57天以上。
本发明是将大环内酯类驱虫药物和N-苯基吡唑类驱虫药物制备成粉针注射剂。本剂突出优点是缓释效果好，持效期可达100天或更长，并可通过调整给药剂量来调整药物的持效期。本制剂的另一特点是克服了液体混悬注射剂久放分层及不能制备出高浓度制剂等直接影响到其商品价值方面的缺陷。
发明内容
本发明是一种含大环内酯类驱虫药物或N-苯基吡唑类驱虫药物的粉针注射剂，该制剂呈固体状态，使用时，加入液体分散介质制备成溶液或乳液或混悬液，用于动物寄生虫防治，注射或口服给药，使用剂量为大环内酯类驱虫药0.2-3mg/kg b.w；N-苯基吡唑类驱虫药0.5-20mg/kg b.w；大环内酯类驱虫药还可与N-苯基吡唑类驱虫药或其它抗寄升虫药物组成复方粉针剂。
组成粉针剂的大环内酯类驱虫药物或N-苯基吡唑类驱虫药物在制剂中的含量为10～100％(W/W)，其余为载体材料或缓释载体材料；粉针剂中还可加入局部止痛剂、抗氧化剂；粉针剂中还可加入其它抗寄生虫药物。
组成粉针剂的大环内酯类驱虫药物或N-苯基吡唑类驱虫药物可以微粉(细度小于200μm)状态存在于制剂中，也可以固体分散体微粉或微球或微囊状态存在于制剂中，固体分散体微粉或微球或微囊是由10～70％(W/W)的活性成份和30～90％(W/W)的载体材料或缓释载体材料组成。
所述的大环内酯类驱虫药物包括阿维菌素abamectin、伊维菌素ivermectin、道拉菌素doramectin、莫西菌素moxidectin、爱普瑞菌素eprinomectin、爱玛菌素emamectin。
所述的N-苯基吡唑类驱虫药物选择氟虫腈Fipronil；所述的其它抗寄生虫药物包括盐酸氧阿苯哒唑、盐酸左旋咪唑、氯氢碘柳胺钠。
所述的液体分散介质包括水、1，2-丙二醇、分子量小于600的聚乙二醇、甲醛缩甘油、甘油三乙酸酯、苯甲酸苄酯、二甲基硅油、植物油、液体石蜡油、油酸乙酯、由1，2-丙二醇或丙三醇与中等链长的脂肪酸合成的酯类；以上液体分散介质可与非离子表面活性剂一起使用；以上所述的液体分散介质中可以互溶或混溶的介质，可一种以上一起使用，在以上液体分散介质中还可加入2～35％(V/V)的二甲基乙酰胺或N-甲基吡咯烷酮；在以上所述的液体分散介质中还可加入0.5～3％(W/V)的局部止痛剂。
所述的局部止痛剂包括苯甲醇、三氯叔丁醇、盐酸普鲁卡因、盐酸利多卡因、盐酸丁卡因。
所述的载体材料或缓释载体材料包括氢化植物油(如氢化蓖麻油)、动物蜡、植物蜡、45℃以下为固体状态的脂肪酸酯类、高级脂肪酸或脂肪醇或甾醇类、45℃以下为固体状态的由一元醇或多元醇合成的酯类化合物、松香及其衍生物、聚乙烯、聚乙烯醇、聚乙二醇1000-20000、聚乙烯缩丁醛、丙烯酸树酯类、聚酰胺类、聚酯类、聚乙烯吡咯烷酮、明胶、环糊精及其它改性淀粉、乙基纤维素及其它改性纤维素类衍生物、尿素、糖类；所述的抗氧化剂包括含硫元素的抗氧化剂、亲水性抗氧化剂、疏水性抗氧化剂。
所述的含大环内酯类驱虫药物或N-苯基吡唑类驱虫药物的固体分散体微粒或微球或微囊是由两部分组成a、活性成份20～50％(W/W)；b、载体材料50～80％(W/W)。
选择的载体材料包括氢化蓖麻油(HCO)、巴西蜡、乙基纤维素、聚乙烯醇(PVA)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、分子量大于1000的聚乙二醇(PEG)。
选择的固体分散体组成为大环内酯类或N-苯基吡唑类驱虫药物25～50％(W/W)，HCO或PVP或PEG或联合使用50～75％(W/W)。
进一步选择的固体分散体组成及应用如下制剂(1)a.组成伊维菌素25～50％(W/W)、HCO 50～75％(W/W)；b.应用将该固体分散体制备成细度小于100μm的粉针剂，使用时加入二甲基硅油，制备成含伊维菌素1～10％(W/V)的混悬液，皮下注射，每公斤体重注射伊维菌素0.4～3mg，药效持续时间为35～150天。
制剂(2)a.组成伊维菌素25～50％(W/W)、PEG或PVP 50～75％(W/W)；b.应用将该固体分散体制备成细度小于200μm的粉针剂，使用时加入注射用水，制备成含伊维菌素1～6％(W/V)的混悬液，皮下注射，每公斤体重注射伊维菌素0.4～2mg，药效持续时间为35～100天。
在以上所述的粉针剂中还可加入盐酸丙硫咪唑亚砜或盐酸丙硫咪唑和盐酸左旋咪唑，制备成复方粉针注射剂，在复方粉针剂中伊维菌素与盐酸丙硫咪唑亚砜或盐酸左旋咪唑的重量比为0.2～2∶2.5～20；该复方粉针剂用于猪、牛、羊等动物的寄生蠕虫病和外寄生虫病防治，使用时加入注射用水，制备成含伊维菌素0.4～4％(W/N)的混悬液，皮下注射，每公斤体重注射伊维菌素0.4～2mg，盐酸丙硫咪唑亚砜2.5～20mg，伊维菌素的药效持续时间为35～100天。
具体实施例方式
下面用实例说明本发明，但实例不限制本发明权利要求范围。
实例1、含40％IVM/60％HCO的粉针剂取40gIVM，用2倍的二甲基乙酰胺溶解，之后与60g已融化的HCO混合，在与200ml水混合，过滤，将固体物干燥，粉碎，过100目筛，得含40％IVM的固体分散体微粉。
将含40％IVM固体分散体微粉按每瓶20g分装，即得含40％IVM的粉针剂。
使用时将75ml三乙酸甘油酯注入装有20g含40％IVM微粉的瓶中，浸润，摇匀，用于牛寄生虫防治80～100公斤体重，皮下注射该液体1ml，药效持续时间可达100天以上。
实例2、含40％IVM/60％PEG10000的粉针剂取IVM40g，用2～3倍的乙醇溶解，在与60g已融化的PEG10000混匀，迅速降温、冷却、使之固化，干燥、除去乙醇，粉碎、过40目筛，得含40％IVM/60％PEG10000的固体分散体微粉。
将含40％IVM/60％PEG10000的固体分散体微粉，按每袋40g分装，得含40％IVM的粉针剂。
使用时，将360ml无菌水注入袋中，摇动，待液体呈均匀的乳悬状时，即可使用，50公斤体重注射本剂1ml，药效持续期达60天以上。
实例3、含40％IVM/60％PVP的粉针剂取40gIVM，用2～3倍的乙醇溶解，在加入60g PVP K-10，溶解，混匀，迅速降温、冷却、使之固化，干燥、除去乙醇，粉碎、过40目筛，得含40％IVM/60％PVP的固体分散体微粉。
将含40％IVM/60％PVP的固体分散体微粉，按每袋40g分装，即得含40％IVM的粉针剂。
使用时，将360ml无菌水注入袋中，摇动，待液体呈均匀的乳悬状时，即可使用，50公斤体重注射本剂1ml，药效持续期达60天以上。
实例4、含20％IVM/60％HCO的粉针剂取20gIVM，用2倍的二甲基乙酰胺溶解，之后与60g已融化的HCO混合，在与200ml水混合，过滤，将固体物干燥，粉碎，过100目筛，得含25％IVM的固体分散体微粉。
将含25％IVM固体分散体微粉按每瓶20g分装，即得含25％IVM的粉针剂。
使用时将80ml二甲基硅油注入装有20g含25％IVM微粉的瓶中，浸润，摇匀，用于猪、牛、羊寄生虫病防治，每公斤体重，皮下注射IVM2mg，药效持续时间可达130天以上。
实例5、含16.4％IVM/82％PVP的粉针剂取纯度为90％的IVM1.1g、PVP5g混匀，粉碎，过40目筛，按每瓶6.1g分装，即得含16.4％IVM的粉针剂；使用时将含有1％苯甲醇的1，2-丙二醇/甲醛缩甘油(2∶1)溶液95ml，注入装有6.1g含16.4％IVM微粉的瓶中，浸润，完全溶解后，摇匀，用于猪、牛、羊寄生虫病防治，每公斤体重，皮下注射0.2～0.4mg IVM，药效持续时间可达15～20天。
权利要求
1.一种含大环内酯类驱虫药物或N-苯基吡唑类驱虫药物的粉针注射剂，其特征在于制剂呈固体状态，使用时，加入液体分散介质制备成溶液或乳液或混悬液，用于动物寄生虫防治，注射或口服给药，使用剂量为大环内酯类驱虫药0.2-3mg/kg b.w；N-苯基吡唑类驱虫药0.5-20mg/kg b.w；大环内酯类驱虫药还可以和N-苯基吡唑类驱虫药组合成复方粉针剂。
2.按权利要求1所述的粉针注射剂，其特征在于组成粉针剂的大环内酯类驱虫药物或/和N-苯基吡唑类驱虫药物在制剂中的含量为10～100％(W/W)，其余为载体材料或缓释载体材料；粉针剂中还可加入局部止痛剂、抗氧化剂；粉针剂中还可加入其它抗寄生虫药物。
3.按权利要求1和2所述的粉针注射剂，其特征在于组成粉针剂的大环内酯类驱虫药物或N-苯基吡唑类驱虫药物可以微粉(细度小于200μm)状态存在于制剂中，也可以固体分散体微粉或微球或微囊状态存在于制剂中，固体分散体微粉或微球或微囊是由10～70％(W/W)的活性成份和30～90％(W/W)的载体材料或缓释载体材料组成。
4.按权利要求1和2所述的粉针注射剂，其特征在于(1)所述的大环内酯类驱虫药物包括阿维菌素abamectin、伊维菌素ivermectin、道拉菌素doramectin、莫西菌素moxidectin、爱普瑞菌素eprinomectin、爱玛菌素emamectin；所述的N-苯基吡唑类驱虫药物选择氟虫腈Fipronil；所述的其它抗寄生虫药物包括盐酸氧阿苯哒唑、盐酸左旋咪唑、氯氢碘柳胺钠；(2)所述的液体分散介质包括水、1，2-丙二醇、分子量小于600的聚乙二醇、甲醛缩甘油、甘油三乙酸酯、苯甲酸苄酯、二甲基硅油、植物油、液体石蜡油、油酸乙酯、由1，2-丙二醇或丙三醇与中等链长的脂肪酸合成的酯类；以上液体分散介质可与非离子表面活性剂一起使用；以上所述的液体分散介质中可以互溶或混溶的介质，可一种以上一起使用；在以上液体分散介质中，还可加入2～35％(V/V)的二甲基乙酰胺或N-甲基吡咯烷酮；在以上所述的液体分散介质中还可加入0.5～3％(W/V)的局部止痛剂；(3)所述的局部止痛剂包括苯甲醇、三氯叔丁醇、盐酸普鲁卡因、盐酸利多卡因、盐酸丁卡因；(4)所述的载体材料或缓释载体材料包括氢化植物油(氢化蓖麻油)、动物蜡、植物蜡、45℃以下为固体状态的脂肪酸酯类、高级脂肪酸或脂肪醇或甾醇类、45℃以下为固体状态的由一元醇或多元醇合成的酯类化合物、松香及其衍生物、聚乙烯、聚乙烯醇、聚乙二醇1000-20000、聚乙烯缩丁醛、丙烯酸树酯类、聚酰胺类、聚酯类、聚乙烯吡咯烷酮、明胶、环糊精及其它改性淀粉、乙基纤维素及其它改性纤维素类衍生物、尿素、糖类；(5)所述的抗氧化剂包括含硫元素的抗氧化剂、亲水性抗氧化剂、疏水性抗氧化剂。
5.按权利要求3所述的制剂，其特征在于所述的含大环内酯类驱虫药物或N-苯基吡唑类驱虫药物的固体分散体微粒或微球或微囊是由两部分组成a、活性成份20～50％(W/W)；b、载体材料50～80％(W/W)。
6.按权利要求5所述的载体材料包括氢化蓖麻油(HCO)、巴西蜡、乙基纤维素、聚乙烯醇(PVA)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、分子量大于1000的聚乙二醇(PEG)。
7.按权利要求5和6所述的含大环内酯类驱虫药物或N-苯基吡唑类驱虫药物的固体分散体，其特征在于固体分散体组成为a.大环内酯类或N-苯基吡唑类驱虫药物25～50％(W/W)，b.HCO或PVP或PEG或联合使用50～75％(W/W)。
8.按权利要求4和7所述，其特征在于所述的固体分散体组成及应用为a.组成伊维菌素25～50％(W/W)、HCO 50～75％(W/W)；b.应用将该固体分散体制备成细度小于100μm的粉针剂，使用时加入二甲基硅油，制备成含伊维菌素1～10％(W/V)的混悬液，皮下注射，每公斤体重注射伊维菌素0.4～3mg，药效持续时间为35～150天。
9.按权利要求4和7所述，其特征在于所述的固体分散体组成及应用为a.组成伊维菌素25～50％(W/W)、PEG或PVP 50～75％(W/W)；b.应用将该固体分散体制备成细度小于200μm的粉针剂，使用时加入注射用水，制备成含伊维菌素1～6％(W/V)的混悬液，皮下注射，每公斤体重注射伊维菌素0.4～2mg，药效持续时间为35～100天。
10.按权利要求9所述的制剂，其特征在于在所述的粉针剂中还可加入盐酸丙硫咪唑亚砜或盐酸丙硫咪唑和盐酸左旋咪唑，制备成复方粉针注射剂，在复方粉针剂中伊维菌素与盐酸丙硫咪唑亚砜或盐酸左旋咪唑的重量比为0.2～2∶2.5～20；该复方粉针剂用于猪、牛、羊等动物的寄生蠕虫病和外寄生虫病防治，使用时加入注射用水，制备成含伊维菌素0.4～4％(W/V)的混悬液，皮下注射，每公斤体重注射伊维菌素0.4～2mg，盐酸丙硫咪唑亚砜2.5～20mg，伊维菌素的药效持续时间为35～100天。
全文摘要
本发明是含大环内酯类或N－苯基吡唑类驱虫药物的粉针剂，该粉针剂在使用时与液体分散介质混匀，用于动物寄生虫病防治，皮下或肌肉注射；选择伊维菌素与氢化蓖麻油或与聚乙烯吡咯烷酮或与聚乙二醇组合的固体分散体来制备粉针剂；选择三乙酸甘油酯、二甲基硅油或水为液体分散介质；使用时，将粉针剂与液体分散混合，制备成混悬液，经皮下注射，给药剂量为0.4～3mg/kg b.w.，用于动物线虫病和外寄生虫病防治，药效持续时间可达40～150天；该粉针剂中或液体分散介质中还可加入其它抗寄生虫药(盐酸氧阿苯哒唑或盐酸左旋咪唑)、局部止痛剂、抗氧化剂等助剂。
文档编号A61K31/7042GK1698637SQ20041003795
公开日2005年11月23日 申请日期2004年5月17日 优先权日2004年5月17日
发明者王玉万, 潘贞德, 戴晓曦 申请人:王玉万