专利名称：含盐酸氧阿苯哒唑和其它抗寄生虫药物的复方粉剂的制作方法
技术领域：
一种含盐酸氧阿苯哒唑(盐酸丙硫咪唑亚砜)的复方粉剂。该粉剂由盐酸氧阿苯哒唑和至少一种其它驱虫药物组成；该粉剂用于动物寄生虫病防治，使用时兑水或其它液体分散介质，制备成溶液或溶悬液或混悬液后，经口或注射给药，可有效的防治动物线虫病、肝片吸虫病、绦虫病和外寄生虫(螨、蜱、虱、蝇蛆)病。
背景技术：
阿苯哒唑(丙硫咪唑)是一种广谱的抗蠕虫药物，它对寄生于动物体内的多种线虫、肝片吸虫、绦虫都有较好的驱杀作用，它在体内地重要代谢产物——氧阿苯哒唑是其发挥驱虫作用的主要活性组份。
盐酸氧阿苯哒唑，又称盐酸丙硫咪唑亚砜，它是阿苯哒唑氧化物与盐酸反应形成的盐酸盐。实验表明阿苯哒唑在水中的溶解度为1ppm左右，盐酸阿苯哒唑在水中溶解后很快发生解离，瞬间即析出阿苯哒唑，氧阿苯哒唑在水中的溶解度可达80ppm以上，盐酸氧阿苯哒唑在水中的溶解度可达10％以上(在溶液的PH值小于1.5时)。临床疗效实验和药理实验表明，氧阿苯哒唑或盐酸氧阿苯哒唑用于动物寄生虫病防治时，无论是口服给药、还是注射给药，尤其是注射给药，其生物利用度优于阿苯哒唑。
阿维菌素类抗寄生虫药物包括阿维菌素abamectin、伊维菌素ivermectin、爱玛菌素emamectin、艾普瑞菌素eprinomectin、道拉菌素doramectin、莫西菌素moxidectin、4″-O-氨基甲酰基甲基-阿维菌素B1及其它阿维菌素衍生物；它们是一种大环内酯类抗寄生虫药物，它们对寄生于动物的多种线虫和外寄生虫(螨、蜱、虱、蝇蛆等)有很好的驱杀作用。
丙硫咪唑或阿维菌素类药物应用于动物寄生虫病防治已有30余年，在部分国家和地区已发现对丙硫咪唑或阿维菌素类药物产生耐药性的线虫，据报道，在南美和澳大利亚，牛、羊体内线虫对阿维菌素类药物的耐药性已上升到20％，对丙硫咪唑的耐药性达60～80％，用药剂量在不断增加。实验表明丙硫咪唑类药物与阿维菌素类药物组成复方制剂使用，对单一耐药性线虫的驱净率可达95～100％，并且扩大了杀虫谱，减少了用药次数。
已市售的丙硫咪唑与阿维菌素类药物的复方制剂有混悬液、片剂、胶悬剂，它们都是经口给药制剂。本发明是利用丙硫咪唑的氧化物所形成的盐酸盐——盐酸氧阿苯哒唑与阿维菌素类药物组成可注射使用的复方粉剂，该粉剂的特点在于
1、使用时兑水将粉剂中的盐酸氧阿苯哒唑溶解或部分溶解，阿维菌素类药物以微粉状态悬浮于液体中，制备成溶悬液(溶悬液是指液体中含有的活性成份部分以溶解状态存在，部分以悬浮微粒状态存在)，该溶悬液用于动物寄生虫病防治，可注射给药，也可经口给药。
2、由于盐酸氧阿苯哒唑的水溶性(大于10％)或氧阿苯哒唑水溶性(大于80ppm)远大于阿苯哒唑(1ppm左右)，因此，其吸收好，生物利用度高。
3、复方粉剂稳定性好。阿维菌素类药物在PH4以下不稳定，所以，很难与盐酸氧阿苯哒唑组合成复方液体制剂，因为含盐酸氧阿苯哒唑的液体其PH值一般都小于3。
4、在复方粉剂中阿维菌素类药物是以固体分散体颗粒状态存在，组成固体分散体的载体材料是聚乙烯吡咯烷酮或聚乙二醇等，它们的共同特点是水溶性好、具有助悬作用和提高生物利用度等作用。
5、本制剂兑水制备的液体，其阿维菌素类药物是以微粉状态悬浮于液体中，并且由于聚乙烯吡咯烷酮等缓释载体材料的存在，因此，采用注射给药时，本制剂还具有很好的缓释效果，一次注射给药，其中阿维菌素类药物的活性持续时间可达70天，比市售的普通阿维菌素类注射液的药效持续时间长2.8～4.3倍。
6、在盐酸氧阿苯哒唑和阿维菌素类药物组成的复方制剂中尚可加入盐酸左旋咪唑等四咪唑类抗寄生虫药物，组成三元复方制剂，该三元复方制剂主要特点在于对耐药性线虫特效。
7、在盐酸氧阿苯哒唑和阿维菌素类药物组成的复方制剂中尚可加入氯氰碘柳胺钠等水杨酰苯胺类抗寄生虫药物，组成三元复方制剂，该三元复方制剂主要特点在于对耐药性血矛线虫、耐药性肝片吸虫、耐药性吸血虱和耐药性疥螨十分有效。
8、本制剂储存、运输、使用均方便，优于已有制剂。
发明内容
本发明是一种含盐酸丙硫咪唑亚砜和其它抗寄生虫药物的复方粉针剂或口服粉剂，本制剂特征在于制剂由两部分组成，一是固体制剂部分，二是液体分散介质，在使用的时候，将两者混合制备成溶液或溶悬液或混悬液，注射或经口给药，用于动物寄生虫病防治。下面对本发明制剂予以详细描述
1、制剂的固体状态部分，制剂中含有盐酸丙硫咪唑亚砜和至少一种其它抗寄生虫药物；其它抗寄生虫药物包括阿维菌素类抗寄生虫药物、盐酸左旋咪唑、水杨酰苯胺类抗寄生虫药物。所述的阿维菌素类抗寄生虫药物包括阿维菌素abamectin、伊维菌素ivermectin、爱玛菌素emamectin、艾普瑞菌素eprinomectin、道拉菌素doramectin、莫西菌素moxidectin、4″-O-氨基甲酰基甲基-阿维菌素B1及其它阿维菌素衍生物；所述的水杨酰苯胺类抗寄生虫药物包括氯氰碘柳胺、氯氰碘柳胺钠、碘醚柳胺。阿维菌素类药物在制剂中可以细小颗粒状态存在；也可以固体分散体状态存在；也可以微球、微囊或质脂体状态存在；也可以分子状态或微粉状态吸附在载体材料上。
2、使用时将固体制剂兑入液体分散介质制备成溶液或溶悬液或混悬液，注射或经口给药，用于猪、牛、羊、兔等动物寄生虫病防治。所述的液体分散介质包括注射用水或水或其它有机液体分散介质；所述的其它有机液体分散介质包括1，2-丙二醇、丙三醇、聚乙二醇200-400、甘油三乙酸酯、辛-癸酸甘油三酯、油酸乙酯、植物油、水/非离子表面活性剂；1，2-丙二醇、丙三醇、聚乙二醇200-400可以和水或水/非离子表面活性剂一起使用，甘油三乙酸酯、辛-癸酸甘油三酯、油酸乙酯、植物油可以和非离子表面活性剂一起使用。
在本发明的含盐酸丙硫咪唑亚砜的复方制剂中，还可加入局部止痛剂、分散剂、缓释载体材料；局部止痛剂、分散剂、缓释载体材料可以加入到本发明制剂的固体部分(粉剂和粉针剂)中，也可加入到液体分散介质中。
所述的局部止痛剂包括三氯叔丁醇、苯甲醇、盐酸普鲁卡因、盐酸利多卡因、盐酸丁卡因；所述的分散剂包括糊精、环糊精及其衍生物、可溶性淀粉、改性淀粉、果胶、葡萄糖、乳糖、乳糖醇、木糖、木糖醇；所述的缓释载体材料包括分子量大于1000的聚乙二醇、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、水溶性纤维素衍生物、黄原胶。
优选的本发明制剂组成和使用方法为
制剂1
粉针剂组成盐酸丙硫咪唑亚砜25～80％(W/W)，盐酸左旋咪唑0～50％(W/W)，含3～50％伊维菌的固体分散体至100％(W/W)；
液体分散介质含1～2％(W/W)盐酸普鲁卡因的注射用水；
使用方法使用时，将粉针剂与液体分散介质混合，制备成含盐酸丙硫咪唑亚砜5～30％(W/W)的溶悬液，用于猪、牛、羊等动物寄生虫病防治，皮下或肌肉注射，给药剂量为盐酸丙硫咪唑亚砜2.5～20mg/kg b.w.；伊维菌素0.2～1.6mg/kg b.w.；盐酸左旋咪唑4～15mg/kg b.w.。
制剂2
粉针剂组成盐酸丙硫咪唑亚砜25～80％(W/W)，盐酸左旋咪唑0～50％(W/W)，盐酸普鲁卡因5～10％(W/W)，含3～50％伊维菌素的固体分散体至100％(W/W)；
液体分散介质注射用水；
使用方法使用时，将粉针剂与液体分散介质混合，制备成溶悬液，用于猪、牛、羊等动物寄生虫病防治，皮下或肌肉注射，给药剂量为盐酸丙硫咪唑亚砜2.5～20mg/kg b.w.；伊维菌素0.2～1.5mg/kg b.w.；盐酸左旋咪唑4～15mg/kg b.w.。
制剂3
粉剂组成盐酸丙硫咪唑亚砜25～80％(W/W)，盐酸左旋咪唑0～50％(W/W)，含3～20％伊维菌素的固体分散体至100％(W/W)；
液体分散介质水或注射用水；
使用方法使用时将粉剂与水混合，制备成溶悬液，经口灌服，用于猪、牛、羊等动物寄生虫病防治，给药剂量为盐酸丙硫咪唑亚砜5～20mg/kg b.w.；伊维菌素0.15～0.6mg/kg b.w.；盐酸左旋咪唑4～15mg/kg b.w.。
所述的含伊维菌素的固体分散体是由伊维菌素和医用载体材料组成。
所述的医用载体材料包括分子量大于1000的聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、糖醇类化合物、糊精、环糊精及其衍生物，它们可一种以上一起使用。
具体实施例方式
下面用实例予以说明本发明制剂，但实例不限制本发明的范围，本发明的范围与核心内容依据权利要求书加以确定。
实例1、含盐酸丙硫咪唑亚砜和伊维菌素的复方粉针剂
粉针剂组成盐酸丙硫咪唑亚砜70％(W/W)、含伊维菌素/聚乙二醇10000(1∶4，W/W)的固体分散体30％(W/W)；
液体分散介质组成盐酸普鲁卡因2％(W/V)、注射用水至100％(V/V)；
使用方法使用时，将粉针剂与液体分散介质混合，制备成含盐酸丙硫咪唑亚砜10～30％(W/V)的溶悬液，用于猪、牛、羊等动物寄生虫病防治，皮下注射，给药剂量为盐酸丙硫咪唑亚砜5～10mg/kg b.w.；伊维菌素0.45～0.9mg/kgb.w.；适宜给药剂量为盐酸丙硫咪唑亚砜7mg/kg b.w.；伊维菌素0.6mg/kg b.w.。
实例2、含盐酸丙硫咪唑亚砜和伊维菌素的复方粉针剂
粉针剂组成盐酸丙硫咪唑亚砜70％(W/W)，盐酸普鲁卡因10％(W/W)，含伊维菌素/聚乙烯吡咯烷酮(1∶2)的固体分散体至100％(W/V)；
液体分散介质注射用水；
使用方法使用时，将粉针剂与液体分散介质混合，制备成含盐酸丙硫咪唑亚砜10～30％(W/V)的溶悬液，用于猪、牛、羊等动物寄生虫病防治，皮下注射，给药剂量为盐酸丙硫咪唑亚砜5～10mg/kg b.w.；伊维菌素0.45～0.9mg/kgb.w.；适宜给药剂量为盐酸丙硫咪唑亚砜7mg/kg b.w.；伊维菌素0.66mg/kg b.w.。
实例3、含盐酸丙硫咪唑亚砜和伊维菌素的口服粉剂
粉剂组成盐酸丙硫咪唑亚砜40％(W/W)、含伊维菌素/聚乙二醇8000(3∶17)的固体分散体10％(W/W)、葡萄糖50％；
液体分散介质水或注射用水；
使用方法使用时将粉剂与水混合，制备成盐酸丙硫咪唑亚砜8％(W/V)的溶悬液，经口灌服，用于猪、牛、羊等动物寄生虫病防治，给药剂量为盐酸丙硫咪唑亚砜8mg/kg b.w.；伊维菌素0.3mg/kg b.w.。
实例4、含盐酸丙硫咪唑亚砜、盐酸左旋咪唑和伊维菌素的口服粉剂
粉剂组成盐酸丙硫咪唑亚砜40％(W/W)、盐酸左旋咪唑50％(W/W)、含伊维菌素/聚乙二醇8000(3∶17)的固体分散体10％(W/W)；液体分散介质水或注射用水；使用方法使用时将粉剂与水混合，制备成含盐酸丙硫咪唑亚砜8％(W/V)的溶悬液，经口灌服或皮下注射，用于猪、牛、羊等动物寄生虫病防治，给药剂量为盐酸丙硫咪唑亚砜8mg/kg b.w.；盐酸左旋咪唑10mg/kg b.w.；伊维菌素0.3mg/kg b.w.。
实例5、含丙硫咪唑亚砜和伊维菌素的复方粉针剂
制剂组成盐酸丙硫咪唑亚砜粉66.66％(W/W)，伊维菌素/PEG10000(3∶7)固体分散体粉33.34％(W/W)；使用方法用于猪、牛、羊寄生虫病防治，使用时兑注射用水制备成含盐酸丙硫咪唑亚砜20％、伊维菌素3％的混悬液，皮下注射该混悬液1ml/40公斤体重。
实例6、绵羊体内血药浓度测定实验用健康绵羊，平均体重40～50公斤，公母各半，每组4只羊，分成3组。第1组皮下注射实例5制剂1ml/40kgb.w.；第2组口服市售10％丙硫咪唑混悬剂2ml/40kg b.w.；第3组皮下注射市售1％伊维菌素注射液3ml/40kg b.w.。定时取血样，分离血浆，提取活性成份，用高压液相色谱法测定丙硫咪唑亚砜、用荧光-高压液相色谱法测定伊维菌素在血浆中的浓度。分析结果见表1和表2。
表1、绵羊血浆中丙硫咪唑亚砜含量(μg/ml)
表2、绵羊血浆中伊维菌素含量(ng/ml)
注表中数字为平均值
权利要求
1、一种含盐酸氧阿苯哒唑和其它抗寄生虫药物的复方粉针剂或口服粉剂，其特征在于(1)制剂中含有盐酸氧阿苯哒唑和至少一种其它抗寄生虫药物；(2)使用时将复方粉针剂或粉剂兑入液体分散介质(注射用水或水或其它有机液体分散介质)，制备成溶液或混悬液，注射或经口给药，用于动物寄生虫病防治。
2、按权利要求1所述的其它抗寄生虫药物包括阿维菌素类抗寄生虫药物、盐酸左旋咪唑、水杨酰苯胺类抗寄生虫药物。
3、按权利要求1所述，其特征在于(1)所述的阿维菌素类抗寄生虫药物包括阿维菌素abamectin、伊维菌素ivermectin、爱玛菌素emamectin、艾普瑞菌素eprinomectin、道拉菌素doramectin、莫西菌素moxidectin、4″-O-氨基甲酰基甲基-阿维菌素B1及其它阿维菌素衍生物；(2)所述的水杨酰苯胺类抗寄生虫药物包括氯氰碘柳胺、氯氰碘柳胺钠、碘醚柳胺；(3)所述的液体分散介质包括水、注射用水、1，2-丙二醇、丙三醇、聚乙二醇200-400、甘油三乙酸酯、辛-癸酸甘油三酯、油酸乙酯、植物油、水/非离子表面活性剂；1，2-丙二醇、丙三醇、聚乙二醇200-400可以和水或水/非离子表面活性剂一起使用，甘油三乙酸酯、辛-癸酸甘油三酯、油酸乙酯、植物油可以和非离子表面活性剂一起使用。
4、按权利要求1所述的含盐酸氧阿苯哒唑的复方制剂，其特征在于粉针剂中或粉剂中或液体分散介质中还可加入局部止痛剂、分散剂、缓释载体材料。
5、按权利要求1所述，其特征在于(1)所述的局部止痛剂包括三氯叔丁醇、苯甲醇、盐酸普鲁卡因、盐酸利多卡因、盐酸丁卡因；(2)所述的分散剂包括糊精、环糊精及其衍生物、可溶性淀粉、改性淀粉、果胶、糖类或糖醇类(如葡萄糖、乳糖、乳糖醇、木糖、木糖醇、蔗糖)；(3)所述的缓释载体材料包括分子量大于1000的聚乙二醇、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、水溶性纤维素衍生物、黄原胶。
6、按权利要求1所述的制剂，其特征在于所述的其它驱虫药物(如阿维菌素类药物)在制剂中可以细小颗粒状态存在；也可以固体分散体状态存在；也可以微球、微囊或质脂体状态存在；也可以分子状态或微粉状态吸附在载体材料上。
7、按权利要求1～6所述，其特征在于所述的制剂组成和使用方法为
(1)粉针剂组成盐酸氧阿苯哒唑25～80％(W/W)，盐酸左旋咪唑0～50％，含3～50％伊维菌素的固体分散体至100％(W/W)；
(2)液体分散介质含1～2％(W/W)盐酸普鲁卡因的注射用水；
(3)使用方法使用时，将粉针剂与液体分散介质混合，制备成含盐酸氧阿苯哒唑5～30％(W/V)的溶悬液，用于猪、牛、羊等动物寄生虫病防治，皮下或肌肉注射，给药剂量为盐酸氧阿苯哒唑2.5～20mg/kg b.w.；伊维菌素0.2～1.6mg/kg b.w.；盐酸左旋咪唑4～15mg/kg b.w.。
8、按权利要求1～6所述，其特征在于
(1)粉针剂组成盐酸氧阿苯哒唑25～80％(W/W)，盐酸左旋咪唑0～50％，盐酸普鲁卡因5～10％(W/W)，含3～50％伊维菌素的固体分散体至100％(W/W)；
(2)液体分散介质注射用水；
(3)使用方法使用时，将粉针剂与液体分散介质混合，制备成溶悬液，用于猪、牛、羊等动物寄生虫病防治，皮下或肌肉注射，给药剂量为盐酸氧阿苯哒唑2.5～20mg/kg b.w.；伊维菌素0.2～1.6mg/kg b.w.；盐酸左旋咪唑4～15mg/kgb.w.。
9、按权利要求1～6所述，其特征在于
(1)粉剂组成盐酸氧阿苯哒唑25～75％(W/W)，盐酸左旋咪唑0～50％，含3～20％伊维菌素的固体分散体至100％(W/W)；
(2)液体分散介质水或注射用水；
(3)使用方法使用时将粉剂与水混合，制备成溶悬液，经口灌服，用于猪、牛、羊等动物寄生虫病防治，给药剂量为盐酸氧阿苯哒唑5～20mg/kg b.w.；伊维菌素0.15～0.6mg/kg b.w.；盐酸左旋咪唑4～15mg/kg b.w.。
10、按权利要求7～9所述的制剂，其特征在于所述的含伊维菌素的固体分散体是由伊维菌素和医用载体材料组成。
11、按权利要求10所述的含伊维菌素的固体分散体，其特征在于所述的医用载体材料包括分子量大于1000的聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、糖醇类化合物、糊精、环糊精及其衍生物，它们可一种以上一起使用。
全文摘要
一种含盐酸丙硫咪唑亚砜(盐酸氧阿苯哒唑)的复方粉剂。该粉剂由盐酸丙硫咪唑亚砜和至少一种其它驱虫药物组成，其它驱虫药包括阿维菌素类药物、水杨酰苯胺类药物、盐酸左旋咪唑；该粉剂用于动物寄生虫病防治，使用时兑水或其它液体分散介质，制备成溶液或溶悬液或混悬液后，经口或注射给药，可有效的防治动物线虫病、肝片吸虫病、绦虫病和外寄生虫(螨、蜱、虱、蝇蛆)病。
文档编号A61K31/7042GK1698635SQ20041003795
公开日2005年11月23日 申请日期2004年5月17日 优先权日2004年5月17日
发明者王玉万, 潘贞德, 戴晓曦 申请人:王玉万