专利名称：长效抗寄生虫药物注射液的制作方法
该发明是关于长效抗寄生虫药物注射液的组分和它的制备工艺以及其在绵羊上药理实验的结果。
以前Eu.Pat.413,538、535,734中长效阿维菌素注射液有效血药浓度可达42天，U.S.Pat.No.6,054,140、6,174,540、6,193,989、6,214,367、6,552,002、6,617,314、6,627,613等中所述的长效阿维菌素注射液在临床应用中给药一次能维持有效血药浓度在30～42天，其中所用溶剂为甘油酯、蓖麻油、芝麻油、大豆油、氢化大豆油、氢化蓖麻油。本专利特点本专利所发明的长效抗寄生虫药物注射液给药一次能有效血药浓度可依据加入的缓释载体的量的不同达75天以上。
本发明为一种新的长效抗寄生虫药物缓释注射液，制备过程为1.用溶剂溶解缓释载体至澄明，所用溶剂为权利要求4中所说乙醇，缓释载体为权利要求3中所说任何一种。
2.用溶剂溶解药物活性成分，所用溶剂为权利要求4中所说乙醇，药物活性成分为权利要求2中所述任何一种。
3.用乙醇溶解尼泊金甲酯、尼泊金丙酯至澄明。
4、将1、2、3过滤后合并加入苯甲醇再加三乙酸甘油酯至总量，搅拌均匀。
例一、1、阿维菌素注射液100ml注射液中含阿维菌素0.5g苯甲醇 4ml甘油缩甲醛 至100ml2、长效阿维菌素注射液100ml注射液中含阿维菌素0.5g尼泊金甲酯 0.18g尼泊金丙酯 0.02g乙基纤维素 6g乙醇70ml苯甲醇 2.5ml三乙酸甘油酯至100ml将上述成分照制各过程制得长效阿维菌素注射液。
3、长效依维菌素注射液100ml注射液中含依维菌素1.0g尼泊金甲酯 0.18g尼泊金丙酯 0.02g乙基纤维素 7.5g乙醇70ml苯甲醇 2.5ml三乙酸甘油酯至100ml将上述成分照制备过程制得长效依维菌素注射液例二长效阿维菌素注射液(例一2)在绵羊体内的药动学研究9月龄健康绵羊，寄生虫检查呈阴性，体重为35～55kg，雌雄各半。将其在圈内饲养，让其自由采食，自由饮水，饲养期间对其健康状况进行观察，无异常。试验开始前两周打耳号、分组、采血。检测结果表明，所有的试验动物血液中不含有阿维菌素。将试验羊随机分成两组(每组各6头，公母各半)；第一组为0.5％阿维菌素长效注射液组，每头以1mg/kg体重的剂量皮下注射0.5％阿维菌素长效注射液；第二组为1％普通注射液组，每头绵羊以1mg/kg体重的剂量分别颈部皮下注射。给药前采一次空白血样。此后按一定时间间隔采血，分离血浆，于-20℃冰箱保存，待测。
采用中国药理学会数学药理学分会编写的药动学程序“3P87实用药代动力学计算程序”对测得的不同时间血药浓度数据进行处理，建立药动学模型，求出药动学参数。
试验组的药代动力学结果，给绵羊皮下注射长效阿维菌素注射液(例一2)和普通阿维菌素注射液(例一1)后，时间-血药浓度曲线如图1药动学分析结果表明长效注射液(例一2)和普通注射液(例一1)在绵羊体内均呈二室代谢模型。时间-血药浓度见表1，两种制剂的药代动力学参数见表2。
统计分析表明长效注射液(例一2)与普通注射液(例一1)在消除半衰期、最大血药浓度、达到最大血药浓度的时间、清除率以及曲线下面积等参数上有显著差异(P＜0.05)。长效注射液(例一2)达到最大血药浓度的时间tmax＝(57.56±17.67)h比普通注射液(例一1)(13.54±6.54)h长；吸收半衰期t1/2α＝(9.89±4.37)h比普通注射液(例一1)(8.02±3.28)h长，这说明长效注射液(例一2)吸收较慢。血药检测结果表明，长效注射液(例一2)维持有效血药浓度(0.5ng/ml)的时间长于70d，而普通注射液(例一1)不足28d；长效注射液(例一2)的半衰期t1/2β＝(298.96±20.87)h是普通注射液(例一1)(122.78±17.60)h的2倍多；根据本专利随缓释载体量的增加药物在体内维持有效血药浓度的时间将延长。
表1阿维菌素注射液(例一1)、长效阿维菌素注射液(例一2)的血药浓度(μg/mL)
表2给绵羊皮下注射AVM长效注射液和普通注射液的主要药代动力学参数(n＝6)
附图是长效阿维菌素注射液(例一2)和普通阿维菌素注射液(例一1)的血药浓度曲线图。
权利要求
1.一种长效抗寄生虫药物注射液，其特征是该制剂为一种由抗寄生虫药物和缓释载体、、溶剂以及必要的防腐剂和抗氧化剂组成的注射液。
2.根据权利要求1所述的抗寄生虫药物为依维菌素(Ivermectin)及其同系物如阿维菌素(Avermectin)、多拉菌素(Doramectin)、美贝霉素肟(Milbemycin Oxime)、莫西菌素(Moxidectin)、越霉素A(Destomycin A)、潮霉素B(Hygromycin B)等.
3.根据权利要求1所述其外层用作缓释作用的载体为以不溶于水或水溶性极小的高分子聚合物，常用的不溶性骨架材料有乙基纤维素、甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟乙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟甲基纤维素和羟甲基纤维素钠等聚乙烯、聚丙烯、聚硅氧烷和聚氧乙烯等纤维素衍生物和卡泊母等，最好为乙基纤维素。用量可以是1～20％，最好1～10％。
4.根据权利要求1所述所用溶剂为乙醇15～50％(V/V)、三乙酸甘油酯50～5％(V/V)。
5.根据权利要求1所述必须的防腐剂为苯甲醇和抗氧化剂为尼泊金甲酯和尼泊金丙酯。
全文摘要
该发明所述为长效抗寄生虫药物注射液组分及其制备方法。该注射液的组分包括抗寄生虫药物1～5％(W/V)、缓释载体1～10％(W/V)、乙醇15～50％(V/V)、三乙酸甘油酯50～5％(V/V)以及必要的防腐剂和抗氧化剂。该发明中药物在体内可维持的有效血药浓度时间主要取决于缓释载体的量的大小，随缓释载体量的增加一次给药在绵羊体内能维持对常见病原菌的有效血药浓度达75天以上，大大减少了给药次数。
文档编号A61K31/7048GK101081300SQ20061004429
公开日2007年12月5日 申请日期2006年5月22日 优先权日2006年5月22日
发明者殷生章, 郝智慧 申请人:青岛康地恩实业有限公司