专利名称：N-(2-苯基)乙基-2-[(2,2-二甲氧乙基)氨基]乙酰胺卤酸盐的制备方法
技术领域：
本发明涉及化学领域，尤其涉及药物化学领域，更具体地，本发明提 供一种N-(2-苯基)乙基-2-[ ( 2， 2-二曱氧乙基)氨基]乙酰胺卣酸盐制备方法。
背景技术：
吡壹酮为广谙抗寄生虫病药物。它抗蠕虫谱很广，对人体5种主要血 吸虫病(曼氏、埃及、日本、湄公及问插血吸虫)病都非常有效。此外，它 对肺吸虫、华支睾吸虫、包虫、嚢虫、孟氏裂头蚴、姜片虫、绦虫等也有 杀灭作用。其作用特点是疗效高、剂量小、疗程短、代谢快、毒性小和口 服方便。吡喹酮的问世是寄生虫病化疗上的一项重大突破，现在它已成为 治疗多种寄生虫病的首选药物。
N-(2-苯基)乙基-2-[ (2, 2-二曱氧乙基)氨基]乙酰胺盐酸盐是制备吡 喹酮的重要中间体。对其的合成，现有技术中一般采用的方法为，将N-(2-苯基)乙基-2-氯乙酰胺与2.2倍摩尔量的氨基乙醛缩二曱醚先在曱苯中回 流2小时，过滤后蒸干曱苯，残留物再在二氯曱烷中通干燥的氯化氲气体 成盐而得。该方法收率较低(67%),原料氨基乙醛缩二曱醚的耗量大， 生产成本高，而且得到的产物不稳定，极易吸水。
发明内容
本发明的目的是提供一种高收率、低成本和产品质量稳定的制备 N-(2-苯基)乙基-2-[ (2， 2-二曱氧乙基)氨基]乙酰胺面酸盐的方法。
本发明提供的合成路线为<formula>formula see original document page 6</formula>
反应中生成一分子的氯化氢，在本发明制备方法中，用碱来吸附反 应中生成的氯化氢，促进平衡向右移动，以提高反应收率。由于大多数碱 在反应溶剂中溶解度较小，反应中生成的氯化氢被吸附掉的速度緩慢，反 应平衡移动緩慢，并最终导致反应进程緩慢。为此，在本发明的制备工艺 中采用了相转移催化方法，用相转移催化剂将碱有效地转入反应溶剂，增 加了反应溶剂中碱的浓度从而加快了吸附氯化氢的速度，提高了反应速
率，使得反应时间缩短到10小时左右。该相转移催化剂可以包括季铵 盐类，例如下列物质中的一种或任多种十六烷基三曱基氯化铵、十六烷 基三曱基溴化铵、四丁基氯化铵、四丁基溴化铵、四曱基氯化铵、四曱基 溴化铵等；聚乙二醇类，例如，下列物质中的一种或任多种聚乙二醇 400,聚乙二醇600,聚乙二醇800,聚乙二醇1000等。
优选地，根据本发明的方法，可在石威存在下进行反应，石咸可以吸附掉 反应中产生的氯化氢，促进反应平衡向右移动，提高了反应转化率，同时 碱的存在大大降低了原料N-(2-苯基)乙基-2-氨基乙酰胺的消耗量。具体而 言，所述碱可以包括，有机-威类，例如下列物质中的一种或任多种三乙 胺，吡啶；无机4^类，例如下列物质中的一种或任多种氬氧化钠，氮氧 化钟，碳酸钟，碳酸钠，碳酸氢钟，碳酸氢钠等。
一般而言，上述反应在有机溶剂中进行，该有机溶剂一般能较好的溶 解原料和生成的产物，其包括，例如下列物质中的一种或任多种二氯曱 烷、氯仿、曱苯、甲基异丁基酮、醚、环己烷、四氢呋喃、二氯乙烷、四 氯化碳、石油醚、正己烷、N, N-二甲基曱酰胺、N， N-二曱基乙酰胺、 丙酮、二甲基亚i风、二氧六环等。
根据本发明的制备方法，通常可以用N-(2-苯基)乙基-2-氨基乙酰胺与 1倍摩尔量左右的氯乙醛缩二曱醚进行较完全的反应。例如，在实际制备 过程中，优选的投料比可以是，N-(2-苯基)乙基-2-氨基乙酰胺与氯乙醛缩 二曱醚的投料比为1 : 0.8-1.2 (在本发明中，如无特别说明，所有涉及 的比例均指摩尔比，而不是重量比)。优选的反应温度是0 90。C。具体地，本发明提供的制备方法包括以下步骤
将N-(2-苯基)乙基-2-氨基乙酰胺与氯乙醛缩二甲醚(例如1倍摩尔量) 混合，在碱和相转移催化剂存在下，于有机溶剂和水的系统中反应。所述 碱和相转移催化剂，以及有机溶剂，反应温度等可参照上文所述内容。反 应结束后分出有机层，蒸去溶剂，所得浓缩物用溶剂溶解后通入干燥的氯 化氢或溴化氬气体成盐。
本发明的优点在于，所提供的方法操作简单，反应条件温和，收率高 (最高达72%),产品长期置于空气中不吸潮、稳定性好；本方法中原料 之一氯乙醛缩二曱醚的工业价仅为文献方法所需原料氨基乙醛缩二曱醚 的U3，而且本方法中氯乙醛缩二曱醚用量比文献中氨基乙醛缩二曱醚的 用量大为降低，因此本方法的生产成本大幅降低，利于工业化大生产。
具体实施例方式
下面通过实施例进一步说明本发明，但这些实施例不对本发明构成任 何限制。
实施例一
将N-(2-苯基)乙基-2-氨基乙酰胺35.6克、碳酸钠16克、四丁基氯化 铵2.76克、100毫升曱基异丁基酮和100毫升水混合后，加热到90。C, 滴加氯乙醛缩二曱醚25克和50毫升曱基异丁基酮的混合液，滴完于90 。C保温5小时，冷到室温，分去水层，有机层用水洗一次，蒸干曱基异丁 基酮得黄色油状物，用100毫升二氯甲烷溶解后，在0-5。C通入干燥的氯 化氢气体到pH-l-2，过滤，滤饼用少量水冻二氯曱烷洗后干燥，得白色 固体42.0克(HPLC含量大于98。/。)，收率69.7%。
实施例二
将N-(2-苯基)乙基-2-氨基乙酰胺17.8克、碳酸钠8.0克、四丁基氯化
铵i.38克、50毫升曱基异丁基酮和50毫升水混合后，冷却到or;，滴加
氯乙醛缩二曱醚12.5克和30毫升曱基异丁基酮的混合液，滴完于0。C保 温2小时，然后升到室温搅拌过夜，分去水层，有机层用水洗一次，蒸干 曱基异丁基酮得黄色油状物，用50毫升二氯曱烷溶解后，在0-5。C通入干燥的氯化氢气体到pH=l-2,过滤，滤饼用少量冰冻二氯曱烷洗后干燥， 得白色固体20.8克(HPLC含量大于98。/。)，收率69.0%。
实施例三
将N-(2-苯基)乙基-2-氨基乙酰胺17.8克、氢氧化钠6.0克、十六烷基 三曱基氯化铵1.6克、50毫升二氯曱烷和50毫升水混合后，室温滴加氯 乙醛缩二甲醚12.5克和30毫升二氯曱烷的混合液，滴完搅拌过夜，分去 水层，有机层用水洗一次，浓缩掉部分二氯曱烷后，在0-5。C通入干燥的 氯化氢气体到pH=l-2,过滤，滤饼用少量冰冻二氯曱烷洗后干燥，得白 色固体19.7克(HPLC含量大于98%),收率65.4%。
实施例四
将N-(2-苯基)乙基-2-氨基乙酰胺17.8、氢氧化钾8.4克、聚乙二醇600 1.0克、50毫升二氯曱烷和50毫升水混合后，室温滴加氯乙醛缩二曱醚 14.9克和30毫升二氯曱烷的混合液，滴完升温到40°C，保温10小时， 分去水层，有机层用水洗一次，浓缩掉部分二氯曱烷后，在0-5。C通入干 燥的氯化氢气体到pH=l-2,过滤，滤饼用少量水冻二氯甲烷洗后干燥， 得白色固体18.8克(HPLC含量大于98%)，收率62.4%。
实施例五
将N-(2-苯基)乙基-2-氨基乙酰胺17.8克、碳酸氢钠12.6克、四曱基 氯化铵0.55克、50毫升曱苯和50毫升水混合后，加热到60。C,滴加氯 乙醛缩二曱醚12.5克和30毫升曱苯的混合液，滴完于60-80度保温10 小时，冷到室温，分去水层，有机层用水洗一次，蒸干曱笨得黄色油状物， 用50毫升二氯曱烷溶解后，在0-5。C通入干燥的氯化氬气体到pH=l-2, 过滤，滤饼用少量冰冻二氯曱烷洗后干燥，得白色固体21.7克(HPLC含 量大于98%)，收率72%。
实施例六
将N-(2-苯基)乙基-2-氨基乙酰胺17.8克、碳酸氢钠12.6克、四曱基溴化铵0.77克、50毫升曱苯和50毫升水混合后，加热到60°C，滴加氯 乙醛缩二曱醚12.5克和30毫升曱苯的混合液，滴完于60-80。C保温10小 时，冷到室温，分去水层，有机层用水洗一次，蒸干曱苯得黄色油状物， 用50毫升二氯曱烷溶解后，在0-5。C通入干燥的氯化氢气体到pH=l-2， 过滤，滤饼用少量水冻二氯曱烷洗后干燥，得白色固体21.7克(HPLC含 量大于98%)，收率72%。
实施例七
将N-(2-苯基)乙基-2-氯乙酰胺17.8克、碳酸氢钾15克、四曱基氯化 铵0.55克、50毫升曱苯和50毫升水混合后，加热到6(TC,滴加氯乙醛 缩二曱醚11.2克和30毫升曱苯的混合液，滴完于60-80度保温10小时， 冷到室温，分去水层，有机层用水洗一次，蒸干曱苯得黄色油状物，用 50毫升二氯曱烷溶解后，在0-5。C通入干燥的氯化氢气体到pH=l-2,过 滤，滤饼用少量水冻二氯甲烷洗后干燥，得白色固体19.5克(HPLC含量 大于98%)，收率64.8%。
将N-(2-苯基)乙基-2-氨基乙酰胺17.8克、碳酸钾10.3克、四曱基溴 化铵0.77克、50毫升曱苯和50毫升水混合后，加热到60。C,滴加氯乙 醛缩二曱醚14.9克和30毫升曱苯的混合液，滴完于60-80度保温10小时， 冷到室温，分去水层，有机层用水洗一次，蒸干曱苯得黄色油状物，用 50毫升二氯曱烷溶解后，在0-5。C通入干燥的氯化氢气体到pH=l-2，过 滤，滤饼用少量水冻二氯曱烷洗后干燥，得白色固体20.6克(HPLC含量 大于98%),收率68.4%。
实施例九
将N-(2-苯基)乙基-2-氨基乙酰胺17.8克、碳酸钾10.3克、四曱基溴 化铵0.77克、50毫升曱苯和50毫升水混合后，加热到60°C,滴加氯乙 醛缩二曱醚14.9克和30毫升甲苯的混合液，滴完于60-80度保温10小时， 冷到室温，分去水层，有机层用水洗一次，蒸干曱苯得黄色油状物，用50毫升二氯曱烷溶解后，在0-5。C通入干燥的溴化氬气体到pH=l-2,过 滤，滤饼用少量冰冻二氯曱烷洗后干燥，得白色固体24.4克(HPLC含量 大于98%),收率70.3%。
实施例十
将N-(2-苯基)乙基-2-氨基乙酰胺17.8克、碳酸钾10.3克、四曱基溴 化铵0.77克、50毫升曱苯和50毫升水混合后，加热到60。C，滴加氯乙 醛缩二曱醚14.9克和30毫升曱苯的混合液，滴完于60-80度保温10小时， 冷到室温，分去水层，有机层用水洗一次，蒸干甲苯得黄色油.状物，用 20毫升无水乙醇溶解后，在0-5。C通入干燥的溴化氢气体到pH=l-2,过 滤，滤饼用少量水冻无水乙醇洗后干燥，得白色固体23.6克(HPLC含量 大于98%)，收率68.0%。
权利要求
1、一种N-(2-苯基)乙基-2-[(2，2-二甲氧乙基)氨基]乙酰胺卤酸盐的制备方法，其特征在于，所述制备方法采用的合成路线如下式所示将N-(2-苯基)乙基-2-氨基乙酰胺与氯乙醛缩二甲醚进行反应，所得反应产物以HX成盐，其中X为Cl或Br，得到N-(2-苯基)乙基-2-[(2，2-二甲氧乙基)氨基]乙酰胺卤酸盐。
2、 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述N-(2-苯基) 乙基-2-氨基乙酰胺与氯乙醛缩二曱醚进行反应时使用相转移催化剂，该 相转移催化剂包括 一 种或多种下列物质十六烷基三曱基氯化铵、十六烷基三曱基溴化铵、四丁基氯化铵、 四丁基溴化铵、四曱基氯化铵、四甲基溴化铵、聚乙二醇400、聚乙二醇 600、聚乙二醇800、聚乙二醇IOOO。
3、 根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，所述N-(2-苯基)乙基-2-氨基乙酰胺与氯乙醛缩二曱醚在碱存在下进行反应，所述碱 包括一种或多种下列物质三乙胺、吡啶、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氬钾、 碳酸氪钠。
4、 根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，所述N-(2-苯基)乙基-2-氨基乙酰胺与氯乙醛缩二曱醚在有机溶剂中进行反应，所述 有机溶剂包括一种或多种下列物质二氯曱烷、氯仿、曱苯、甲基异丁基酮、醚、环己烷、四氢吹喃、 二氯乙烷、四氯化碳、石油醚、正己烷、N， N-二曱基曱酰胺、N， N-二曱基乙酰胺、丙酮、二曱基亚^5风、二氧六环。
5、 根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，所述N-(2-苯基)乙基-2-氨基乙酰胺与氯乙醛缩二曱醚的投料比为1 : 0.8 ~ 1.2。
6、 根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，所述N-(2-苯基)乙基-2-氨基乙酰胺与氯乙醛缩二曱醚的反应温度为0 ~ 90'C 。
7、 根据权利要求l或2所述的制备方法，其特征在于，包括下列步骤a将N-(2-苯基)乙基-2-氨基乙酰胺与氯乙醛缩二曱醚混合；b添加碱和相转移催化剂，使所述N-(2-苯基)乙基-2-氨基乙酰胺与氯乙醛缩二曱醚在有机溶剂和水的系统中反应；c反应结束后分出有机层，蒸去溶媒，所得浓缩物用溶剂溶解后通入干燥的氯化氢或溴化氢气体成盐。
8、 根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述步骤a中， N-(2-苯基)乙基-2-氨基乙酰胺与氯乙醛缩二曱醚的投料比为1 :0.8-1.2。
9、 根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，步骤b中，所述相转移催化剂包括一种或多种下列物质十六烷基三曱基氯化 铵、十六烷基三曱基溴化铵、四丁基氯化铵、四丁基溴化铵、四甲基氯 化铵、四曱基溴化铵、聚乙二醇400、聚乙二醇600、聚乙二醇800、聚 乙二醇1000;所述碱包括一种或多种下列物质三乙胺、吡啶、氢氧化钠、氢氧 化钾、碳酸钾、 -碳酸钠、碳酸氢钾、^碳酸氢钠；所述有机溶剂包括一种或多种下列物质二氯曱烷、氯仿、曱苯、 甲基异丁基酮、醚、环己烷、四氢呋喃、二氯乙烷、四氯化^灰、石油醚、 正己烷、N， N-二甲基曱酰胺、N， N-二曱基乙酰胺、丙酮、二曱基亚砜、 二氧六环。.
10、 根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，步骤c中， 所述溶剂包括一种或多种下列物质二氯曱烷、氯仿、曱苯、曱基异丁基酮、d Cg的直链或支链的醇、四氢呋喃、二氯乙烷、四氯化碳、. N， N-二曱基曱酰胺、N， N-二曱基乙酰胺、丙酮、二曱基亚石风、二氧六 环。
11、根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述步骤b中的反应温度为0~90°C。
全文摘要
本发明公开了一种N-(2-苯基)乙基-2-[(2，2-二甲氧乙基)氨基]乙酰胺卤酸盐的制备方法，包括将N-(2-苯基)乙基-2-氨基乙酰胺与氯乙醛缩二甲醚混合，在碱和相转移催化剂存在下，于有机溶剂和水的系统中反应。反应结束后分出有机层，蒸去溶媒，所得浓缩物用溶剂溶解后通入干燥的氯化氢或溴化氢气体成盐。该方法操作简单，反应条件温和，收率高(最高达72％)，产品长期置于空气中不吸潮、稳定性好；同时由于生产成本比现有技术大幅降低，利于工业化大生产。
文档编号C07C231/12GK101538223SQ200810034809
公开日2009年9月23日 申请日期2008年3月18日 优先权日2008年3月18日
发明者赵建宏, 马维勇 申请人:上海医药工业研究院