专利名称：治疗心脑血管疾病的中药制剂及其制备方法
技术领域：
本发明涉及治疗心脑血管疾病的中药制剂及其制备方法，属于医药技术的领域。
背景技术：
随着人类文明的发展，人们生活水平的提高，冠心病、心绞痛等心脑血管疾病已成为人类的第二大杀手。开发心脏病类药物已成为制药业一项刻不容缓的艰巨任务。本申请人曾经向中国专利局申请了名称为“一种治疗心脑血管疾病的药物组合物及其制备方法”、专利申请号为02153312.1的发明专利；它是由丹参、红花组方制备成药的；但是，在研究过程中我们发现丹参、红花均属活血药，疗效还不够理想，而且容易诱发出血，不利于有出血倾向的这部分患者，并且在提供的制备方法中丹参醇提物水溶性比较差，制剂稳定性不太理想。
发明内容
本发明的目的在于提供一种治疗心脑血管疾病的中药制剂及其它的制备方法，它主要是在丹参、红花组成的制剂中再加入用于补气的药物黄芪，这样可以益气活血，治疗各种气虚血瘀证。本申请人在祖国医学气血理论指导下，结合临床实际，认为气虚则运血无力，血行无畅，凝滞而瘀，血瘀又可加重气虚，故本证为本虚标实之证，气虚为本，血瘀为标。治益补气为主，辅以活血化瘀，使元气得复，血活瘀去，气血调畅；利用本发明人提供的这种药物制剂，能够比较有效的治疗冠心病、心绞痛等心脑血管疾病，同时这种制剂的配方简单、效果明显，生产质量利于控制，它的剂型多，便于医生和患者选用，满足了不同人群、不同环境的使用要求；另外本发明提供了这些制剂的制备方法，特别是制备成各种注射剂的方法，能够对工业化生产进行直接的指导。
发明构成以重量组份计算，它主要是由丹参、红花、黄芪制成的，三者重量比为10-20∶2-10∶1-15。准确的说以重量组份计算，它是由丹参、红花、黄芪制成，三者重量比为15∶5-6∶3-9。本发明所述的丹参、红花、黄芪可以是药材，也可以是它们的提取物。本发明所述的制剂是任何医学上允许的制剂，包括口服制剂和注射制剂，如胶囊剂、软胶囊剂、微囊、注射剂、冻干粉针、颗粒剂、丸剂、微丸、浓缩丸、滴丸、缓释制剂、控释制剂、速释制剂、靶向制剂、口服液体制剂、糖浆剂、散剂、合剂。准确的说，所述的制剂是注射剂，包括注射用冻干粉制剂、普通的粉针制剂、注射液、输液剂。本发明的制备方法是取丹参、红花加5-20倍量水，煎煮1-5次，每次0.5-3小时，合并煎煮液，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.10～1.20(65℃)，加乙醇使含醇量80％以上，滤液回收乙醇，得丹参红花提取液；取黄芪加3-15倍量水，煎煮3次，每次1h，过滤，低温离心过滤，在低温(4～6℃)条件下以3000r/min，30min的条件离心(，弃去沉淀，得黄芪提取液，再将得到的提取液混合，制成不同的制剂。具体的说
取丹参、红花加10倍量水，煎煮2次，每次1小时，合并煎煮液，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.10～1.20(65℃)，加乙醇使含醇量80％以上，滤液回收乙醇，得丹参红花提取液；取黄芪加8倍量水，煎煮3次，每次1h，过滤，低温离心过滤，低温(4～6℃)离心(3000r/min，30min)，弃去沉淀，得黄芪提取液；加注射用水，煮沸后加活性炭相当于生药量的0.1％，保持微沸30分钟，过滤，滤液用10％NaOH调pH值6.5～7.5，煮沸，静置过夜，精滤，滤液加注射用水；将20％甘露醇溶液，与上述滤液混匀，滤过，分装，冷冻干燥，即得冻干粉针剂。
取丹参、红花加10倍量水，煎煮2次，每次1小时，合并煎煮液，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.10～1.20(65℃)，加乙醇使含醇量80％以上，滤液回收乙醇，得丹参红花提取液；取黄芪加8倍量水，煎煮3次，每次1h，过滤，低温离心过滤，低温(4～6℃)离心(3000r/min，30min)，弃去沉淀，得黄芪提取液；加注射用水，煮沸后加活性炭相当于生药量的0.1％，保持微沸30分钟，过滤，滤液用10％NaOH调pH值6.5～7.5，煮沸，静置过夜，精滤，滤液加注射用水，灌装，即得注射液。
取丹参、红花加10倍量水，煎煮2次，每次1小时，合并煎煮液，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.10～1.20(65℃)，加乙醇使含醇量80％以上，滤液回收乙醇，得丹参红花提取液；取黄芪加8倍量水，煎煮3次，每次1h，过滤，低温离心过滤，低温(4～6℃)离心(3000r/min，30min)，弃去沉淀，得黄芪提取液；加注射用水，煮沸后加活性炭相当于生药量的0.1％，保持微沸30分钟，过滤，滤液用10％NaOH调pH值6.5～7.5，煮沸，静置过夜，精滤，滤液加注射用水，喷雾干燥或在有机溶剂中重结晶，即得粉针剂。
取丹参、红花加10倍量水，煎煮2次，每次1小时，合并煎煮液，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.10～1.20(65℃)，加乙醇使含醇量80％以上，滤液回收乙醇，得丹参红花提取液；取黄芪加8倍量水，煎煮3次，每次1h，过滤，低温离心过滤，低温(4～6℃)离心(3000r/min，30min)，弃去沉淀，得黄芪提取液；加注射用水，煮沸后加活性炭相当于生药量的0.1％，保持微沸30分钟，过滤，滤液用10％NaOH调pH值6.5～7.5，煮沸，静置过夜，精滤，滤液加注射用水至全量，灌装，即得输液剂。
本方中，黄芪补气升阳、益卫固表为君药，丹参活血凉血、消痈安神，红花活血通经、祛瘀止痛，共为臣药，益气活血，对冠心病发病和发展的各个环节有广泛的治疗作用，对循环系统及机体其他重要机能有改善和调节作用，能改善心功能，扩张冠状动脉，改善冠脉循环，增加心肌微循环灌流，降低血小板聚集率，防栓、溶栓，保护心肌缺血，增加体力和降低耗氧量，调节免疫功能。
与现有技术相比，本发明构成简单、能够比较有效的治疗冠心病、心绞痛等心脑血管疾病，克服了单纯活血药丹参、红花为治则所带来副作用，如易诱发出血，且有出血倾向患者不亦服用的缺点。本产品采用丹参水提物，丹参素为丹参水溶性的主要活性成分，经药理实验证明丹参素是抗心肌缺血的有效成分，丹参素可抑制血小板合成、聚集及释放TXA2等缩血管物质，提高心肌耐缺氧能力，保护心肌，增加冠脉流量，溶解性好。传统的水提醇沉法和流通蒸气灭菌法，使得黄芪有效成分损失极大，本申请人通过实验筛选，采用了低温离心法精制，提高其活性成分多糖提取率，可以提高产品疗效；本申请入通过实验确定注射剂适宜的PH值和灭菌工艺，保证了有效成分的稳定，而且本发明提供了多种制剂的详细制作工艺，可以直接用于指导实际生产。
本申请人发现本发明制剂益气活血，不仅可用于冠心病、高血压等心脑血管疾病，还可以用于抗肿瘤、肝肾疾病、肺心病等。
为了证实本发明提供的制剂的有效性，本申请人作了一系列实验实验例1对大鼠脑血管通透性的影响取健康雄性Wistar大鼠70只，按体重分层次随机分为7组，每组10只①假手术组；②生理盐水对照组；③维脑路通对照组(0.04g/kg)；④丹红水针对照组(7.2g生药/kg)；⑤丹红粉针对照组(7.2g生药/kg)；⑥丹红黄粉针组(7.2g生药/kg)；⑦丹红黄水针组(7.2g生药/kg)。第②-⑦组各大鼠分别腹腔注射7.2ml/kg，每天1次，连续3天。末次给药1hr后，给各组各鼠腹腔注射戊巴比妥钠溶液麻醉，仰位固定于手术台上。颈部正中切口，分离两侧颈总动脉。静脉注射0.5％伊文斯蓝溶液10ml/kg，5min后，第①组各鼠不结扎、第②-⑦组各鼠结扎双侧颈总动脉。3hr后处死，断头，开颅取脑，分析天平称重。将各脑浸泡于5ml甲酰胺中，在45℃恒温箱中温育72hr。取温育液，用722型分光光度计在620nm处测定吸收度，根据标准曲线计算出各脑内的伊文斯蓝含量(μg/g脑重)，结果见表大鼠脑血管通透性的影响剂量 伊文斯蓝含量组别 动物数(g/kg) (μg/g)假手术组生理盐水模型102.96±0.32组104.55±1.25维脑路通组10 0.04 3.10±0.86丹红水针对照107.2 3.38±1.43组107.2 3.23±0.09丹红粉针对照107.2 3.01±0.93组107.2 3.07±0.84丹红黄水针组丹红黄粉针组结果表明，本发明制剂疗效优于由丹参、红花组方制备成的丹红制剂。
实验例2不良反应病例选择收集60例住院病人，发病时间1～5d，其中男40例，女20例，平均年龄(75.03±9.03)岁，随机分为2组，治疗组男性22例，女性8例，平均年龄(72.06±8.12)岁，合并高血压病14例，糖尿病5例，冠心病8例，对照组男性18例，女性12例，平均年龄(71.3±6.05)岁，合并高血压病12例，糖尿病6例，冠心病9例。诊断按1995年全国第四届脑血管疾病会议修订的诊断标准，有典型的临床表现，并经头颅CT证实有脑梗塞病灶，全部病人血小板计数、出凝血时间正常，无出血性疾病及严重肝肾功能损害，排除心脏及肿瘤等其他疾病引起的脑占位性病变，所有病人随机分为两组，两组病人年龄性别、病因病情，发病及开始治疗时间，经统计学处理，无明显差异。
治疗方法治疗组本发明口服液10ml，对照组由丹参、红花组方制备成的丹红煎液10ml，二组每日1次，14d为1疗程，停5d再进行第2疗程，连续观察2个疗程判断疗效，2组根据病情适当给予合并症治疗，如尼莫地平控制血压，美吡达控制血糖等但不用其他溶栓药物，治疗期间观察病情及药物不良反应。
不良反应本发明口服液黑便及出血倾向，丹红煎液出现少量皮疹，可出现轻度面部潮红，极个别出现手掌麻木，5例有出血倾向。
实验例3黄芪提取工艺筛选黄芪不仅皂苷类成分具有很强的药理活性，多糖也是极其重要的有效成分，具有调节免疫和抗肿瘤作用。传统工艺使得多糖损失率极高，提取工艺直接影响产品质量和疗效。
实验l组低温离心工艺样品黄芪提取液，低温(4～6℃)离心(3000r/min，30min)，弃去沉淀，再按本发明方法制成的胶囊剂。
实验2组超滤工艺样品人参、黄芪提取液，采用超滤法滤过(CA滤膜，孔径6～7万分子量)，再按本发明方法制成的胶囊剂。
实验3组醇沉工艺样品水煎液加乙醇至含醇量达80％，冷藏24h，回收乙醇至无醇味。加入回流液，过滤，再按本发明方法制成的胶囊剂。
①组别 总多糖(mg/ml)实验1组 35.06实验2组 24.32实验3组 16.27②不同制备工艺的胶囊剂补气作用 对气虚小鼠腹腔巨噬细胞吞噬功能的影响昆明种小鼠，雌雄各半，18-22g，随机分为5组，分别为对照组、模型组、实验1组、实验2组、实验3组。除对照组外，其余组均按100g/(kg.d)给饲料7d，造成气虚模型。第8d开始全部恢复给予足够饲料，同时按14.8g/kg开始灌胃给药，对照组和模型组灌服等体积的蒸馏水(25ml/kg)，于实验第16d腹腔注射5％鸡红细胞悬液0.5ml，间隔12h，颈椎脱臼处死小鼠，取腹腔液滴于载玻片上，甲醛—丙酮固定凉干后瑞氏染色，油镜观察，计算吞噬百分率和吞噬指数。
组别剂量(g/kg)吞噬率％吞噬指数％对照组 - 57.18±11.35 1.78±0.35模型组 - 37.58±9.01 1.21±0.23实验1组 14.855.27±11.25 1.67±0.50实验2组 14.849.13±8.33 1.49±0.25实验3组 14.843.06±3.65 1.35±1.04结果表明，本发明的提取工艺制得的产品疗效好。
实验例4加速试验比较0月 3月丹红粉针本发明粉针 丹红粉针 本发明粉针色泽淡黄 淡黄 棕黄 淡黄澄明度 澄明 澄明 有微粒 澄明水溶性(溶解后) t＜5min t＜5min t＞5mint＜5min
结果表明，本发明采用丹参水提物，所得产品溶解性好。
实验例5对四氯化炭引起家兔实验性肝损伤的影响家兔随机分为6组正常对照组、ccl4(0.1ml/kg)模型组、ccl4+联苯双酯(60mg/kg)组、ccl4+本发明药物组合物组。腹腔注射ccl4后，各组动物连续灌胃给药5天，末次给药后1小时处死动物，取血并立即解剖，取肝脏进行组织化学及病理学检查。结果表明本发明药物组合物大剂量组有降低SGPT值趋势；病理检查本发明组肝组织中LDH含量较损伤组有明显增加，肝小叶中央带LDH含量有所增加，肝糖原分布均匀，肝小叶中央带及周围带糖原比损伤组有所增加；高剂量组对肝细胞胞浆疏松、脂肪样变、嗜酸性及坏死均有明显保护作用。本发明药物组合物的保护作用与联苯双酯组相似，见下表。
分组 动物数SGPT(X±SD)正常对照组10 34.45±2.85模型对照组10 513.13±20.12联苯双酯组10 215.42±53.45本发明片剂组 10 225.36±16.75结果表明，本发明制剂还可以用于肝损伤的治疗。
具体的实施方式本发明的实施例1丹参200g红花20g红花10g取丹参、红花加10倍量水，煎煮2次，每次1小时，合并煎煮液，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.10～1.20(65℃)，加乙醇使含醇量80％以上，滤液回收乙醇，得丹参红花提取液；取黄芪加8倍量水，煎煮3次，每次1h，过滤，低温离心过滤，低温(4～6℃)离心(3000r/min，30min)，弃去沉淀，得黄芪提取液；加注射用水，煮沸后加活性炭相当于生药量的0.1％，保持微沸30分钟，过滤，滤液用10％NaOH调pH值6.5～7.5，煮沸，静置过夜，精滤，滤液加注射用水；将20％甘露醇溶液，与上述滤液混匀，滤过，分装，冷冻干燥，即得冻干粉针剂。
本发明的实施例2丹参100g红花100g红花150g取丹参、红花加10倍量水，煎煮2次，每次1小时，合并煎煮液，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.10～1.20(65℃)，加乙醇使含醇量80％以上，滤液回收乙醇，得丹参红花提取液；取黄芪加8倍量水，煎煮3次，每次1h，过滤，低温离心过滤，低温(4～6℃)离心(3000r/min，30min)，弃去沉淀，得黄芪提取液；加注射用水，煮沸后加活性炭相当于生药量的0.1％，保持微沸30分钟，过滤，滤液用10％NaOH调pH值6.5～7.5，煮沸，静置过夜，精滤，滤液加注射用水，灌装，即得注射液，一日一次，肌注，每次5ml。
本发明的实施例3丹参150g红花50g红花30g取丹参、红花加10倍量水，煎煮2次，每次1小时，合并煎煮液，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.10～1.20(65℃)，加乙醇使含醇量80％以上，滤液回收乙醇，得丹参红花提取液；取黄芪加8倍量水，煎煮3次，每次1h，过滤，低温离心过滤，低温(4～6℃)离心(3000r/min，30min)，弃去沉淀，得黄芪提取液；加注射用水，煮沸后加活性炭相当于生药量的0.1％，保持微沸30分钟，过滤，滤液用10％NaOH调pH值6.5～7.5，煮沸，静置过夜，精滤，滤液加注射用水，喷雾干燥或在有机溶剂中重结晶，即得粉针剂。
本发明的实施例4丹参150g红花60g红花90g取丹参、红花加10倍量水，煎煮2次，每次1小时，合并煎煮液，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.10～1.20(65℃)，加乙醇使含醇量80％以上，滤液回收乙醇，得丹参红花提取液；取黄芪加8倍量水，煎煮3次，每次1h，过滤，低温离心过滤，低温(4～6℃)离心(3000r/min，30min)，弃去沉淀，得黄芪提取液；加注射用水，煮沸后加活性炭相当于生药量的0.1％，保持微沸30分钟，过滤，滤液用10％NaOH调pH值6.5～7.5，煮沸，静置过夜，精滤，滤液加注射用水至全量，灌装，即得输液剂。
本发明的实施例5丹参160g红花60g红花50g取丹参、红花、黄芪，将三味原药粉碎至100目以上，然后直接压成片或者制作成胶囊。
本发明的实施例6丹参120g红花40g红花70g取丹参、红花加5倍量水，煎煮1次，每次3小时，合并煎煮液，滤过，滤液浓缩至在65℃时测相对密度为1.10～1.20，加乙醇使含醇量80％以上，滤液回收乙醇，得丹参、红花提取液；取黄芪加3倍量水，煎煮3次，每次1h，过滤，低温离心过滤，在4～6℃的低温下离心(3000r/min，30min)，弃去沉淀，得黄芪提取液；再将得到的提取液混合、再采用常规工艺制备成软胶囊。
本发明的实施例7丹参170g红花70g红花80g取丹参、红花加20倍量水，煎煮5次，每次0.5小时，合并煎煮液，滤过，滤液浓缩至在65℃时测相对密度为1.10～1.20，加乙醇使含醇量80％以上，滤液回收乙醇，得丹参、红花提取液；取黄芪加15倍量水，煎煮3次，每次1h，过滤，低温离心过滤，在4～6℃的低温下离心(3000r/min，30min)，弃去沉淀，得黄芪提取液；再将得到的提取液混合、用常规工艺制备成微丸。
本发明的实施例8丹参110g红花80g红花120g取丹参、红花加10倍量水，煎煮3次，每次2小时，合并煎煮液，滤过，滤液浓缩至在65℃时测相对密度为1.10～1.20，加乙醇使含醇量80％以上，滤液回收乙醇，得丹参、红花提取液；取黄芪加8倍量水，煎煮3次，每次1h，过滤，低温离心过滤，在4～6℃的低温下离心(3000r/min，30min)，弃去沉淀，得黄芪提取液；再将得到的提取液混合、用常规工艺制备成口服液。
权利要求
1.一种治疗心脑血管疾病的中药制剂，其特征在于它主要是由丹参、红花、黄芪制成的，以重量组份计算，三者重量比为10-20∶2-10∶1-15。
2.按照权利要求1所述的治疗心脑血管疾病的中药制剂，其特征在于它是由丹参、红花、黄芪制成，以重量组份计算，三者重量比为15∶5-6∶3-9。
3.按照权利要求1或2所述的治疗心脑血管疾病的中药制剂，其特征在于所述的丹参、红花、黄芪可以是药材，也可以是它们的提取物。
4.按照权利要求1或2所述的治疗心脑血管疾病的中药制剂，其特征在于所述的制剂是任何医学上允许的制剂，包括口服制剂和注射制剂，如片剂、胶囊剂、软胶囊剂、微囊、注射剂、冻干粉针、颗粒剂、丸剂、微丸、浓缩丸、滴丸、凝胶剂、缓释制剂、控释制剂、速释制剂、靶向制剂、透皮制剂、口服液体制剂、糖浆剂、散剂、合剂。
5.按照权利要求1或2所述的治疗心脑血管疾病的中药制剂，其特征在于所述的制剂是注射剂，包括注射用冻干粉制剂、普通的粉针制剂、注射液、输液剂。
6.如权利要求1-5所述的治疗心脑血管疾病的中药制剂的制备方法，其特征在于取丹参、红花加5-20倍量水，煎煮1-5次，每次0.5-3小时，合并煎煮液，滤过，滤液浓缩至在65℃时测相对密度为1.10～1.20，加乙醇使含醇量80％以上，滤液回收乙醇，得丹参、红花提取液；取黄芪加3-15倍量水，煎煮3次，每次1h，过滤，低温离心过滤，在4～6℃的低温下以3000r/min，30min的条件进行离心，弃去沉淀，得黄芪提取液；再将得到的提取液混合、制成不同的制剂。
7.按照权利要求6所述的治疗心脑血管疾病的中药制剂的制备方法，其特征在于取丹参、红花加10倍量水，煎煮2次，每次1小时，合并煎煮液，滤过，滤液浓缩至在65℃时测相对密度为1.10～1.20，加乙醇使含醇量80％以上，滤液回收乙醇，得丹参红花提取液；取黄芪加8倍量水，煎煮3次，每次1h，过滤，低温离心过滤，在4～6℃的低温下以3000r/min，30min的条件进行离心，弃去沉淀，得黄芪提取液；加注射用水，煮沸后加活性炭相当于生药量的0.1％，保持微沸30分钟，过滤，滤液用10％NaOH调pH值6.5～7.5，煮沸，静置过夜，精滤，滤液加注射用水；将20％甘露醇溶液，与上述滤液混匀，滤过，分装，冷冻干燥，即得冻干粉针剂。
8.按照权利要求6所述的治疗心脑血管疾病的中药制剂的制备方法，其特征在于取丹参、红花加10倍量水，煎煮2次，每次1小时，合并煎煮液，滤过，滤液浓缩至在65℃时测相对密度为1.10～1.20，加乙醇使含醇量80％以上，滤液回收乙醇，得丹参红花提取液；取黄芪加8倍量水，煎煮3次，每次1h，过滤，低温离心过滤，在4～6℃的低温下以3000r/min，30min的条件进行离心，弃去沉淀，得黄芪提取液；加注射用水，煮沸后加活性炭相当于生药量的0.1％，保持微沸30分钟，过滤，滤液用10％NaOH调pH值6.5～7.5，煮沸，静置过夜，精滤，滤液加注射用水，灌装，即得注射液。
9.按照权利要求6所述的治疗心脑血管疾病的中药制剂的制备方法，其特征在于取丹参、红花加10倍量水，煎煮2次，每次1小时，合并煎煮液，滤过，滤液浓缩至在65℃时测相对密度为1.10～1.20，加乙醇使含醇量80％以上，滤液回收乙醇，得丹参红花提取液；取黄芪加8倍量水，煎煮3次，每次1h，过滤，低温离心过滤，在4～6℃的低温下以3000r/min，30min的条件进行离心，弃去沉淀，得黄芪提取液；加注射用水，煮沸后加活性炭相当于生药量的0.1％，保持微沸30分钟，过滤，滤液用10％NaOH调pH值6.5～7.5，煮沸，静置过夜，精滤，滤液加注射用水，喷雾干燥或在有机溶剂中重结晶，即得粉针剂。
10.按照权利要求6所述的治疗心脑血管疾病的中药制剂的制备方法，其特征在于取丹参、红花加10倍量水，煎煮2次，每次1小时，合并煎煮液，滤过，滤液浓缩至在65℃时测相对密度为1.10～1.20，加乙醇使含醇量80％以上，滤液回收乙醇，得丹参红花提取液；取黄芪加8倍量水，煎煮3次，每次1h，过滤，低温离心过滤，在4～6℃的低温下以3000r/min，30min的条件进行离心，弃去沉淀，得黄芪提取液；加注射用水，煮沸后加活性炭相当于生药量的0.1％，保持微沸30分钟，过滤，滤液用10％NaOH调pH值6.5～7.5，煮沸，静置过夜，精滤，滤液加注射用水至全量，灌装，即得输液剂。
全文摘要
本发明涉及治疗心脑血管疾病的中药制剂及其制备方法，它主要是由丹参、红花、黄芪制成的，与现有技术相比，本发明构成简单、能够比较有效的治疗冠心病、心绞痛等心脑血管疾病，克服了单纯活血药丹参、红花为治则所带来副作用，如易诱发出血，且有出血倾向患者不亦服用的缺点，本发明提供了多种制剂的详细制作工艺，可以直接用于指导实际生产。
文档编号A61K9/00GK1593574SQ20041004019
公开日2005年3月16日 申请日期2004年7月9日 优先权日2004年7月9日
发明者于文勇 申请人:贵阳云岩西创药物科技开发有限公司