专利名称：具有解表和止咳平喘功能的药物组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种具有解表和止咳平喘功能的药物组合物，以天然药物原料为有效药物成分，尤适用于对儿童外感咳嗽之风热证、 痰热证等急性上呼吸道感染的解表清热，止咳化痰和表里双解。
背景技术：
急性上呼吸道感染是一种常见疾病，在儿科临床中更是位居发病首位的疾病。患病后咳嗽则是其中急待解决的主要症状之一，而止咳对于儿童患者有时就显得尤为重要和紧迫。根据传统中医经验，咳嗽为有声有痰，病因均为肺气受伤。而因痰而嗽者痰为主，其主治在脾；因咳而动痰者，咳为重，其主治在肺。凡因各种原因所致肺气宣降功能失调，均可产生咳嗽。
目前可用于止咳化痰的中西药物已有不少，但特别适用于或可专门针对儿童对儿童外感咳嗽之风热证、痰热证等急性上呼吸道感染而具有解表清热，止咳化痰和表里双解的药物尚不多见。
发明内容
本发明将针对上述情况，提供一种以天然药物原料为有效药物成分具有解表和止咳平喘功能的药物组合物，尤适用于对儿童外感咳嗽之风热证、痰热证等急性上呼吸道感染的解表清热，止咳化痰和表里双解。
本发明所说的具有解表和止咳平喘功能的药物组合物，其有效药物成分的原料组成为麻黄、半夏、青黛、苦杏仁、百部、葶苈子、瓜蒌壳、大青叶、板兰根、贝母、矮地茶，与药物中可以接受的辅料成分共同组成。各有效药物成分原料的重量比例为麻黄20-90份，京半夏30-90份，杏仁水26-27份，青黛、大青叶或板兰根中的至少一种 15-150份，百部30-90， 葶苈子15-90份，瓜蒌皮15-90份，贝母20-90份，矮地茶20-45份。
对上述药物组合物中有效药物成分的进一步优选形式可包括使有效药物成分原料中的葶苈子采用为15-90份，瓜蒌皮为15-90份，贝母为20-50份，和/或使有效药物成分原料中的青黛、大青叶或板兰根采用为青黛15-30份，大青叶或板兰根中的至少一种为20-60份(均为重量)。根据需要，后者还可以进一步再采用大青叶和板兰根各为20-60份的形式。
根据一般经验，上述所说有效药物成分中的的贝母可以采用为浙贝母或平贝母中的任一种。
在上述药物的有效药物成分中，主药是麻黄，具有辛温解表，启皮开肺逐邪于外，使肺之宣发肃降功能复常而咳自宁。辅药为半夏、青黛和杏仁。其中半夏的性味辛温降逆，燥湿和中，杜其生痰之源而嗽止，其中尤以使用京半夏为更好。青黛的性味咸寒清热，特别是因小儿“纯阳之体”和“稚阴之质”，且“肝常有余”，青黛有利于杜其传变。杏仁性苦温泻肺，入肺经与大肠经，肺与大肠相表里，其豁痰利便之功，利于引邪下出。佐药为百部，其性甘苦微温，入肺经，温润肺气，止咳宁嗽，调和褚药，以之收功。上述组成形式药物通过麻黄等解表宣肺，辛开于上；半夏燥湿化痰，温脾于中；杏仁、葶苈子豁痰泻肺，苦降于下；青黛、板兰根利咽清热，杜其传变于先；百部、贝母润肺宁嗽，首尾见效于后，从而达到表里双解，三焦并走，逐邪宁肺、冀邪去而正安，共图止咳宁嗽，降逆平喘功效，使咳嗽自止的目的。
将来源于上述组成形式药物原料的有效药用成分，与药物中可以接受的相应药用辅料或载体等辅助添加成分组合，并按相应的制药方法加工，可制成为相应的剂型的药物制剂。例如，与口服制剂中可以被接受的崩解剂、赋形剂、润滑剂、粘合剂、填充剂等常用的辅助添加成份混合后，按相应的常规工艺方法处理，即可制成为片剂、丸剂、胶囊剂或适当形式的缓释剂、控释剂等固体制剂形式的口服药物；与常用的增溶剂、乳化剂、润湿剂、起泡或消泡剂等表面活性剂、稀释剂、防腐剂、稳定剂、矫味剂、增稠剂等混合，按相应的常规工艺方法处理，即可制成为水剂、糖浆等液体制剂形式的口服药物。
上述药物组合物中所说的有效药物成分，可根据药物制剂的不同形式而不同。例如，为适应儿童使用而采用水剂、糖浆等液体形式口服药物制剂时，各有效药物成分以采用为由各药物原料以常规水煎方式得到的水提取物成分为宜。而在制备固体制剂形式的口服药物时，药物中的有效药物成分则除同样可以使用水提取物外，并不排除直接使用由所说的各药物原料得到的颗粒或粉末。
在使用水提取物形式的药物成分时，由于麻黄中主要有效药物成分的麻黄碱为生物碱成分，故在用水提取时，以采用pH3.0～3.5的酸性水对麻黄原料进行提取得到的提取物更为理想。
以下通过具体实施方式
的实例再对本发明的上述内容作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。在不脱离本发明上述技术思想情况下，根据本领域普通技术知识和惯用手段做出的各种替换或变更，均包括在本
具体实施例方式
各实施例有效药物成分原料组成如表1所示。
表1制备1000毫升口服液药物的有效药物成分及用量实例
制备方法除麻黄成分是以pH3.0～3.5的酸性水按常规方式煎煮提取；杏仁水为市购，或是以苦杏仁为原料按中国药典1977年版中的方法收集得到外，其余要用原料均采用常规的水煎醇沉方式得到有效药物提取物成分。将适当浓缩后的各药物有效药物成分与蔗糖、羟苯乙酯、苯甲酸钠等口服液制剂常用的辅助添加成分混合，最后用蒸馏水补充至1000毫升，调节pH值6.0～7.5，即得到相应的口服液药物。
以每毫升相当于含原生药10克的上述实施例1有效药物组成形式的口服液作为试验药物进行相关的毒性试验和疗效试验。
一、动物毒性试验以体重20±2g雌雄各半的健康昆明种远交系一级达标小鼠为试验动物进行急性毒性试验。按等比级数设计的剂量，一次灌胃给药，观察7天，记录动物中毒情况反应和死亡数，寇氏法计算LD50。试验结果显示，LD50为357.60±29.43g/kg体重，相当于临床用药量的54倍。
长期毒性试验的结果显示，以264g/kg体重的大剂量(相当于临床用量40倍)连续灌服30天，试验动物的体重增长速度、血液细胞学指标、肝肾功能指标、血清总蛋白、白/球比值指标、心电图和心、肝、脾、肾等脏器重量等各项指标，与对照组比较均无明显影响，证明临床使用量是安全的。
二、动物药效学试验1.对氨水致小鼠咳嗽的影响将上述同样的试验小鼠置于内盛0.25ml浓氨水的玻璃罩内气雾20秒后立即取出，将2分钟内出现3次以上典型咳嗽者的合格动物分组，两试验组分别以本发明上述试验药物33g/kg和66g/kg每日上午灌服一次，连续三天；对照药物组以磷酸可待因50mg/kg每日上午腹腔注射一次，连续二天；空白对照组灌服等量蒸馏水。各组动物均在末次给药后40分钟按上述相同方法进行咳嗽实验，观察3分钟内动物的咳嗽次数，并作统计学处理。结果显示，与空白对照组比较，本发明试验药物小剂量、大剂量及对照药物组的咳嗽次数分别减少了42.81％、52.99％和81.43％，本发明两试验药物组与空白对照组的差异均属非常显著(P＜0.01)，表明对浓氨水致小鼠咳嗽有明显的镇咳作用。
2.对气管酚红排泻量的影响将禁食8小时的上述同样试验小鼠分为本发明试验药物33g/kg和66g/kg两试验组，氯化铵1g/kg对照药物组和空白对照组。各组动物给药后30分钟，每鼠腹腔注射0.5％酚红液1ml/kg，30分钟后处死动物，分离气管，用5％碳酸氢钠溶液1.5ml分三次注入气管内，反复冲洗气管，合并洗出液，在UV-730光度计，在波长546nm处比色。结果显示，本发明药物大剂量组有增加气管酚红排泄量在作用，与空白对照组比较有显著性差异(P＜0.05)。
3.对整体豚鼠实验性喘息的影响以体重180-230g豚鼠的合格实验动物进行实验。分为本发明试验药物33g/kg和66g/kg两试验组(灌胃)，氨茶硷125mg/kg对照药物组(腹腔注射)和空白对照组(等体积蒸馏水灌胃)。各组在给药40分钟后，以20％氯化乙酰胆碱和0.1％磷酸组胺等容量的混合液恒压(380mmHg)喷雾25秒钟致喘，观察6分钟内豚鼠出现I、II、III期喘息潜伏期，并对实验结果进行统计学处理。结果显示，本发明试验药物大剂量组和氨茶硷组均能延长豚鼠哮喘反应潜伏期，与空白对照组比较差异显著(分别为P＜0.05和P＜0.001)，表明本发明试验药物对豚鼠有一定的平喘作用。
4.对豚鼠气管螺旋条的影响将雌雄不限体重350-500g的豚鼠击毙后立即取出气管，剪成约3mm宽的螺旋条，浸入37℃恒温内合克-享氏液20ml的麦氏浴槽内，持续供氧，将气管螺旋条联接于二道生理记录仪的换能器上，负荷2g，待标本稳定30分钟后，分别加入0.02％磷酸组胺50ml、0.06％氯化乙酰胆碱50ml及10％氯化钡200ml。待张力曲线出现最高峰时，按0.125ml、0.25ml和0.50ml梯度加入本发明试验药物，记录给药后10分钟张力变化情况，并将结果进行统计学处理。结果显示，本发明试验药物能明显对抗乙酰胆碱、组织胺和氯化钡引起的收缩豚鼠离体气管的作用(小、中、大剂量组的差异显著性分别均为P＜0.01～0.001)，并呈一定的量效关系。
5.对角叉菜胶致小鼠足肿胀的影响将上述同样的试验小鼠分为本发明试验药物66g/kg和99g/kg两试验组，连续灌服4天，药物对照组以氢化可的松25mg/kg皮下注射，空白对照组灌服等体积蒸馏水。末次给药后1小时以1％角叉菜胶0.05ml/鼠注入小鼠右后趾腱膜下致炎，4小时后处死动物，自踝关节上0.5mm处剪下两足称重，以左右足重量差作为炎症的肿胀程度，并对结果作统计学处理。结果显示，本发明试验药物大剂量组对角叉菜胶所致小鼠足肿胀有明显的抑制作用，统计学处理有显著性差异(P＜0.05)。
6.对大鼠棉球肉芽肿的影响将体重100-130g的雄性健康大鼠分组，以腹腔注射戊巴比妥钠进行麻醉并腹部去毛消毒后，切开1厘米长小口，将高压灭菌的30mg重的棉球植入各鼠左右两侧腋部皮下并缝合皮肤。当日开始按本发明试验药物33g/kg和66g/kg分别灌服给药，对照药物组以0.0125g/kg皮下注射氢化可的松，空白对照组灌服等体积蒸馏水，连续6天。第7天取出棉球肉芽肿，于60℃下烘干12小时，以其与棉球原重量之差为肉芽肿重量，计算肉芽肿重量(mg)/100g体重的值，并对结果作统计学处理。试验结果显示，本发明试验药物对照大鼠棉球肉芽肿有明显的抑制作用，统计学处理差异非常显著(大、小剂量组分别为P＜0.01和P＜0.05)。
7.对小鼠血清溶血素的影响将上述同样的试验小鼠随机分为正常对照组、环磷酰胺50mg/kg模型组、分别以灌服给药的本发明试验药物33g/kg和66g/kg试验组及左旋咪唑50mg/kg药物对照组。各药物组均连续给药5天后，第6天除正常对照组外，各药物组动物在继续给药的同时，再连续3天灌服环磷酰胺50mg/kg。第9天每鼠腹腔注射2％鸡红细胞悬液0.2ml/20g进行免疫。免疫后第5天眼眶采血20微升加入1ml生理盐水摇匀，再加入5％鸡红细胞悬液0.5ml，于冰浴中加入0.5ml补体(1∶10的新鲜豚鼠血清)，37℃恒温箱温育30分钟后，冰浴终止反应，离心取上清液1ml，加入3ml都氏试剂，静置10分钟后在540nm处用分光光度计比色。对结果作统计学处理。试验结果显示，对环磷酰胺所致的小鼠免疫功能低下，本发明试验药物的大剂量组有提高提高小鼠免疫功能的作用，与环磷酰胺模型组比较有明显的统计学意义(P＜0.05)。
8.对小鼠腹腔巨噬功能的影响将上述同样的试验小鼠分为本发明试验药物33g/kg和66g/kg试验组、左旋咪唑50mg/kg药物对照组和空白对照组。各给药组分别连续灌服给药3天，于收集小鼠腹腔巨噬细胞前2天，各组小鼠分别腹腔注射0.5％肝糖原0.5ml/鼠，以诱导腹腔巨噬细胞。末次给药30分钟后处死动物，再腹腔注射含肝素的生理盐水2ml/鼠，轻按摩腹部1分钟，吸取腹腔液滴于玻片上，置37℃孵育30分钟，用生理盐水冲洗玻片，干后用姬-瑞氏液染色，油镜下计数巨噬细胞吞噬鸡血球的吞噬百分率和吞噬指数。试验结果作统计学处理。结果显示，本发明各剂量组都能明显增强小鼠腹腔巨噬细胞的吞噬功能，与对照组比较差异均非常显著(P＜0.01)。
9.抑菌试验(平板法)常规方法制备含不同浓度本发明试验药物溶液和等体积蒸馏水的普通营养琼脂和血琼脂培养基，将各种增菌培养16小时后的菌液以平板划线法分别接种于平皿上，置37℃孵箱培养18-24小时，观察记录药物的最低抑菌浓度。结果显示本发明试验药物在1∶50浓度下对甲型链球菌有抑菌作用。
以上动物药效学试验结果表明，本发明药物有明显的止咳、化痰、平喘和抗炎作用，并能明显提高免疫功能，促进抗体生成。
三、临床疗效试验将西医临床诊断为上呼吸道感染或急性支气管炎(中医辨证诊断为风热咳嗽或肺热咳嗽)的3岁～14岁的患病儿童160例分为试验组100例和对照组60例，其中试验组男/女＝48/52，平均年龄4.17岁，平均病程2.2天，平均体温38.2℃；对照组男/女＝30/30，平均年龄4.26岁，平均病程2.3天，平均体温38.1℃。两组的症状体征及属于西医诊断的上呼吸道感染、支气管炎和中医辨证的风热咳嗽、肺热咳嗽间均无明显差异(P＞0.05)。
治疗试验方法试验组使用本发明上述的试验药物(10ml/支)，每次用药量为1-3岁2/3支，4-7岁1支，8-14岁1.5支；每日3次。其中上感4天为一疗程，支气管炎6天为一疗程。对照组使用蛇胆川贝口服液(川卫药准字(87)-4236号)，每次用药量为1-3岁1/3支，4-7岁1/2支，8-14岁2/3支；每日3次。治疗期间两组均不再使用其它镇咳、祛痰止喘等影响观察的药物。
以用药一个疗程判断疗效。疗效判断标准痊愈咳、痰、喘及其他有关症状完全消失；显效咳、痰、喘症状及肺部罗音明显好转(+++—→+)；
好转咳、痰、喘症状及肺部罗音有好转(+++—→+或++—→+)；无效咳、痰、喘症状及肺部罗音无改变或好转或症状及罗音增加。
疗效结果试验组痊愈率79％，显效率12％，有效率8％，无效率1％；对照组痊愈率40％，显效率28.3％，有效率23.3％，无效率8.3％。对两组总疗效的统计学处理显示有显著性差异(P＜0.01)。两组间的风热咳嗽和肺热咳嗽不同中医证型疗效结果也都显示出本发明试验药物优于对照药物，统计学处理均有显著性差异(P＜0.01)。本发明试验药物在治疗期间也未发现有不良反应出现。
以上试验结果均明确显示出本发明的药物对外感咳嗽，特别是对儿童的外感咳嗽能有确切的疗效，适用于外感风邪之风热咳嗽及肺热咳嗽。
权利要求
1.具有解表和止咳平喘功能的药物组合物，其特征是有效药物成分的原料组成为麻黄、半夏、青黛、苦杏仁、百部、葶苈子、瓜蒌壳、大青叶、板兰根、贝母、矮地茶，与药物中可以接受的辅料成分共同组成，各有效药物成分原料的重量比例为麻黄 20-90份，京半夏 30-90份，杏仁水 26-27份，青黛、大青叶或板兰根中的至少一种 15-150份，百部 30-90， 葶苈子 15-90份，瓜蒌皮 15-90份，贝母 20-90份，矮地茶 20-45份。
2.如权利要求1所述的具有解表和止咳平喘功能的药物组合物，其特征是所说的有效药物成分原料中的葶苈子重量比例为15-90份，瓜蒌皮为15-90份，贝母为20-50份。
3.如权利要求1所述的具有解表和止咳平喘功能的药物组合物，其特征是所说有效药物成分原料中的青黛、大青叶或板兰根的重量比例为青黛15-30份，大青叶或板兰根中的至少一种为20-60份。
4.如权利要求1所述的具有解表和止咳平喘功能的药物组合物，其特征是所说有效药物成分原料中的大青叶和板兰根各为20-60份。
5.如权利要求1至4之一所述的具有解表和止咳平喘功能的药物组合物，其特征是所说的贝母为浙贝母或平贝母中的任一种。
6.如权利要求1所述的具有解表和止咳平喘功能的药物组合物，其特征是所说的有效药物成分为各药物原料的水提取物成分。
7.如权利要求6所述的具有解表和止咳平喘功能的药物组合物，其特征是所说的有效药物成分中的麻黄成分是以pH3.0～3.5的酸性水对麻黄原料提取得到的提取物。
8.如权利要求1所述的具有解表和止咳平喘功能的药物组合物，其特征是所说的药物为固体口服制剂形式。
9.如权利要求8所述的具有解表和止咳平喘功能的药物组合物，其特征是所说的药物为口服液。
全文摘要
本发明涉及一种具有解表和止咳平喘功能的药物组合物，其特征是有效药物成分的原料组成为麻黄、半夏、青黛、苦杏仁、百部、葶苈子、瓜蒌壳、大青叶、板兰根、贝母、矮地茶，与药物中可以接受的辅料成分共同组成。该药物尤适用于对儿童外感咳嗽之风热证、痰热证等的解表清热，止咳化痰和表里双解。
文档编号A61P11/00GK1634256SQ20041004088
公开日2005年7月6日 申请日期2004年10月22日 优先权日2004年10月22日
发明者熊梦周 申请人:四川广元蓉成制药有限公司