专利名称：阿奇霉素肠溶制剂及其制备方法
技术领域：
本发明涉及一种阿奇霉素肠溶制剂及其制备方法，具体地说，涉及含有特定辅料组成的阿奇霉素颗粒的肠溶制剂及其制备方法。
背景技术：
阿奇霉素是新型的大环内脂类抗菌素，具有独特的药代动力学特点及广谱的抗菌活性，其化学名为(2R，3S，4R，5R，8R，10R，11R，12S，13S，14R)-13-[(2，6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-核-己吡喃糖基)氧]-2-乙基-3，4，10-三羟基-3，5，6，8，10，12，14-七甲基-11-[[3，4，6-三脱氧-3-(二甲氨基)-β-D-木-己吡喃糖基]氧]-1-氧杂-6-氮杂环十五烷-15酮。阿奇霉素通过抑制细菌细胞中核糖体50s亚基蛋白质的合成而达到抗菌作用，具有广谱抗菌活性，除了具有红霉素的抗菌谱，能抑制多种需氧和厌氧革兰氏阳性球菌，支原体，衣原体，嗜肺军团菌外，更重要的是它还能抑制一些需氧和厌氧革兰氏阴性菌，尤其是流感嗜血杆菌及肠杆菌属的大肠杆菌等；阿奇霉素口服后可迅速分布于全身多脏器组织，使组织浓度高于血清浓度10～100倍，且可持续几天，同时阿奇霉素还能被吞噬细胞迅速摄取，携带至感染部位，使感染部位浓度更高，具有独特的药代动力学特点及广谱的抗菌活性，主要用于治疗化脓性链球菌引起的急性咽炎、急性扁桃体炎；敏感细菌引起的鼻窦炎、中耳炎、急性支气管炎、慢性支气管炎急性发作；肺炎链球菌、流感嗜血杆菌以及肺炎支原体所致的肺炎；沙眼衣原体及非多种耐药淋病奈瑟菌所致的尿道炎和宫颈炎；敏感细菌引起的皮肤软组织感染。阿奇霉素是目前国内外临床颇受重视的广谱抗菌药。
近期研究表明阿奇霉素在0.1mol/L盐酸溶液中30分钟降解68％，这表明阿奇霉素在胃液中不稳定。并且阿奇霉素属大环内酯类抗生素，这类药物普遍存在着胃肠道刺激的副反应，容易引起患者呕吐等不适。
虽然在现有技术中已经报道了一些关于阿奇霉素的肠溶制剂，如CN1223116 A公开了含有淀粉、低取代羟丙基纤维素的阿奇霉素肠溶片剂和肠溶微丸；CN 1149831 A公开了包有肠溶衣的缓释片剂；CN 1285192 A公开了使用肠溶材料包裹阿奇霉素颗粒。但是发现目前使用的以及现有技术中公开的阿奇霉素肠溶制剂通常有存在体内的生物利用度较低、起效慢、制剂辅料用量大，服用剂量较大在的问题。目前仍需要一种新的肠溶制剂能够使阿奇霉素在肠内被迅速释放，提高药物的吸收速度，加快药物对患者的起效时间，改善生物利用度。
因此，本发明的目的是提供了一种进一步加快阿奇霉素的吸收、提高生物利用度的肠溶制剂。
发明内容
本发明为了实现上述目的，对含有阿奇霉素的肠溶制剂的辅料的组合进行了研究，发现通过主要由含有特定组成配比的阿奇霉素颗粒组成的肠溶制剂可以显著地提高药物剂型在肠液中的释放速度，提高生物利用度。
因此为了达到上述目的，本发明提供了一种阿奇霉素肠溶制剂，所述肠溶制剂选自肠溶片剂、肠溶胶囊、肠溶颗粒，主要由阿奇霉素颗粒组成，其特征在于阿奇霉素颗粒的组成重量配比为阿奇霉素115-135份、乳糖0-60份、微晶纤维素50-150份、低取代羟丙基纤维素5-15份、交联PVP 5-15份、PVPK30适量。通过实验比较发现在颗粒中添加少量乳糖的颗粒仍可保持颗粒的性质，含有不高于60份乳糖的颗粒所形成的肠溶制剂在肠液中仍具有较高的释放速度。
所属领域技术人员在保证制剂的释放效果的前提下，为了减少药物制剂中辅料的含量，优选在组合物中不添加乳糖(即乳糖为0份)，因此本发明优选肠溶制剂中的阿奇霉素颗粒的组成重量配比为阿奇霉素115-135份、微晶纤维素50-150份、低取代羟丙基纤维素5-15份、交联PVP 5-15份、PVPK30适量。
较好的，阿奇霉素颗粒的组成重量配比为阿奇霉素115-135份、微晶纤维素65-135份、低取代羟丙基纤维素6.5-13.5份、交联PVP 6.5-13.5份、PVPK30适量；更好的，阿奇霉素颗粒的组成重量配比为阿奇霉素115-135份、微晶纤维素80-120份、低取代羟丙基纤维素8.0-12.0份、交联PVP 8.0-12.0份、PVPK30适量；最优选，阿奇霉素颗粒的组成重量配比为阿奇霉素120-130份、微晶纤维素95-105份、低取代羟丙基纤维素9.5-10.5份、交联PVP 9.5-10.5份、PVPK30适量。
另一方面，本发明给出了肠溶制剂中阿奇霉素颗粒的具体组成重量配比为阿奇霉素125份、微晶纤维素100份、低取代羟丙基纤维素10份、交联PVP 10份、PVPK30适量。
应用于本发明的肠溶制剂可以为由阿奇霉素颗粒压制而成的片芯包裹肠溶衣的肠溶片剂，较好的肠溶衣增重占片芯重量的12％，肠溶衣可以选用欧巴代-93018359。优选在压制片芯前，阿奇霉素颗粒与1份十二烷基硫酸钠混合均匀后压片。
本发明另一方面提供了一种制备阿奇霉素肠溶制剂的方法，其制备工艺包括以下步骤(1)称取处方量的阿奇霉素、乳糖、微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素、交联PVP，分别过80-100目筛，混匀；(2)用5％PVP水溶液适量制成软材后，过24-40目筛(优选过24目筛)制成颗粒；(3)置颗粒于40-60℃，通风干燥2-4小时；(4)过24-40目筛整粒，即得阿奇霉素颗粒；(5)将阿奇霉素颗粒进一步制得阿奇霉素肠溶制剂。
具体的第(5)步骤为取步骤(4)制得的阿奇霉素颗粒，压片，获得片芯(优选在压片前，在阿奇霉素颗粒中加入1份十二烷基硫酸钠，混匀)，取片芯，称重后置包衣锅内控制温度至30-50℃，将包衣液连续喷入包衣锅包衣(优选包衣的增重为片芯的12％)，干燥，制得阿奇霉素肠溶片。包衣液可选用欧巴代-03018359水溶液。
本领域技术人员根据常识可以想到将本发明中含有特定配比组成的颗粒应用于其它肠溶制剂可同样达到较好的效果，如胶囊剂或颗粒剂。本领域技术人员可以想到含有本发明颗粒的肠溶胶囊和肠溶颗粒剂仍可保持在肠液中迅速释放、提高药物的吸收速度、加快药物对患者的起效时间、改善生物利用度的效果。因此本发明另一方面提供了(1)由肠溶胶囊壳和灌装在其中的阿奇霉素颗粒组成的肠溶胶囊。所属领域技术人员可采用以下方法制备将步骤(4)制得的阿奇霉素颗粒，过筛，装入肠溶胶囊，制得阿奇霉素肠溶胶囊。
(2)由阿奇霉素颗粒和包裹颗粒的肠溶包衣组成的肠溶颗粒。所属领域技术人员可采用以下方法制备将步骤(4)制得的阿奇霉素颗粒，过筛，采用蘸湿法，用包衣溶液蘸湿，干燥后，再用包衣溶液蘸湿，干燥，反复操作4-8次，制得阿奇霉素肠溶颗粒。
图1表示不同辅料组成颗粒制备出的片芯释放度比较图2表示含有发明颗粒的肠溶片在各种影响条件下的释放度比较具体实施方式
实施例1颗粒的制备处方阿奇霉素 12.5g微晶纤维素10g交联PVP 1g低取代羟丙基纤维素1g5％PVPK30水溶液 适量制备工艺将经全检合格的阿奇霉素过100目筛。辅料微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素、交联PVP分别过100目筛，PVPK30用水制成5％水溶液。称取处方量的阿奇霉素、微晶纤维素、低取代羟丙纤维素、交联PVP混匀，用5％PVP水溶液制成软材后，24目筛制颗粒。颗粒置60℃干燥箱中通风干燥2小时后，24目筛整粒。
对比实施例1
处方阿奇霉素 12.5g微晶纤维素10g羧甲基淀粉钠 0.5g5％PVPK30水溶液 适量制备工艺称取各对比实施例处方量的原辅料，同实施例1的制备工艺制备颗粒。
对比实施例2处方阿奇霉素 12.5g微晶纤维素10g羧甲基淀粉钠 1g5％PVPK30水溶液 适量制备工艺称取各对比实施例处方量的原辅料，同实施例1的制备工艺制备颗粒。
对比实施例3处方阿奇霉素 12.5g微晶纤维素10g交联PVP 1g5％PVPK30水溶液 适量制备工艺称取各对比实施例处方量的原辅料，同实施例1的制备工艺制备颗粒。
实施例2不同处方的片芯在肠液中的释放分别将实施例1和对比实施例1-3所制备的4种颗粒加入0.1g的十二烷基硫酸钠，混匀，压片。片剂硬度控制在4～6kg/mm2。比较上述实施例1和对比实施例所制备的片芯在肠液(磷酸盐缓冲液pH6.8)中的释放度，发现实施例1中的片芯在肠液中能够在短时间内大量释放活性药物，结果见表1。
表1片芯在肠液中释放度考察
结论由上述结果可以看出含有实施例1的颗粒的片芯与对比实施例比较，阿奇霉素在肠液中具有非常高的释放速度，这保证了片芯外包衣在肠液中溶解后，片芯中的阿奇霉素迅速释放，提高生物利用度。
实施例3含有颗粒的肠溶片剂取上述含有实施例1中颗粒的片芯进行肠溶包衣制备工艺称取180g欧巴代-93018359，分散于1000ml水中，摇匀，即得包衣液。取片芯，称重后置包衣锅内，包衣，增重12％。
制得的阿奇霉素肠溶片表面光滑圆整，测定其在胃液和肠液中的释放度，结果见表2表2阿奇霉素肠溶片释放度考察
结论由上述结果可以看出，在肠液中由实施例1中颗粒所制备的肠溶片剂在短时间内迅速释放，具有较好的释放效果。
实施例4高温、高湿、强光对肠溶片剂的释放影响取实施例3所制备的肠溶片剂在以下条件下考察高温、高湿、强光对肠溶片剂的释放影响。分别取肠溶片样品适量平铺于培养皿中，在各条件下放置10天，于第5、10天，分别取样测定，测定结果见表3。
(1)高温试验置于60℃的恒温箱中；(2)高湿试验于25℃相对湿度RH90±5％的条件下放置；(3)强光照射试验置于光橱中在4500Lx±500Lx下光照；表3阿奇霉素肠溶片在不同条件下的释放度考察
结论上述实验结果表明，由实施例1的颗粒所制备的肠溶片剂在高温、高湿及强光的各种苛刻条件下仍可保持性质稳定，释放迅速的特点。
实施例5按实施例3的肠溶片剂处方组成和制备工艺进行放大试验，试制3批，对其释放度进行考察。结果见表4、表5。
表4阿奇霉素肠溶片三批放大样品的试制
表5阿奇霉素肠溶片三批放大样品的释放情况
结论由实施例1的颗粒所制备的肠溶片剂在工业生产上重现性好，相同工艺可以制得释放度符合要求的成品。
权利要求
1.一种阿奇霉素肠溶制剂，所述肠溶制剂选自肠溶片剂、肠溶胶囊、肠溶颗粒，肠溶制剂主要由阿奇霉素颗粒组成，其特征在于阿奇霉素颗粒的组成重量配比为阿奇霉素115-135份、乳糖0-60份、微晶纤维素50-150份、低取代羟丙基纤维素5-15份、交联PVP 5-15份、PVPK30适量。
2.如权利要求1所述的阿奇霉素肠溶制剂，其中所述的阿奇霉素颗粒的组成重量配比为阿奇霉素115-135份、微晶纤维素50-150份、低取代羟丙基纤维素5-15份、交联PVP5-15份、PVPK30适量。
3.如权利要求2所述的阿奇霉素肠溶制剂，其中所述的阿奇霉素颗粒的组成重量配比为阿奇霉素115-135份、微晶纤维素65-135份、低取代羟丙基纤维素6.5-13.5份、交联PVP6.5-13.5份、PVPK30适量。
4.如权利要求3所述的阿奇霉素肠溶制剂，其中所述的阿奇霉素颗粒的组成重量配比为阿奇霉素115-135份、微晶纤维素80-120份、低取代羟丙基纤维素8.0-12.0份、交联PVP8.0-12.0份、PVPK30适量。
5 如权利要求4所述的阿奇霉素肠溶制剂，其中所述的阿奇霉素颗粒的组成重量配比为阿奇霉素120-130份、微晶纤维素95-105份、低取代羟丙基纤维素9.5-10.5份、交联PVP9.5-10.5份、PVPK30适量。
6.如权利要求5所述的阿奇霉素肠溶制剂，其中所述的阿奇霉素颗粒的组成重量配比为阿奇霉素125份、微晶纤维素100份、低取代羟丙基纤维素10份、交联PVP10份、PVPK30适量。
7.如权利要求1-6所述任意一项的阿奇霉素肠溶制剂，其中所述的肠溶制剂是片芯外包裹有肠溶衣的肠溶片剂，所述片芯由阿奇霉素颗粒压制成的。
8.如权利要求7所述的阿奇霉素肠溶制剂，其中阿奇霉素颗粒在压制片芯前，与1份十二烷基硫酸钠混合均匀后压片。
9.如权利要求7所述的阿奇霉素肠溶制剂，其中所述肠溶衣增重占片芯重量的12％。
10.如权利要求9所述的阿奇霉素肠溶制剂，其中所述肠溶衣为欧巴代-93018 359。
11.如权利要求1-6所述任意一项的阿奇霉素肠溶制剂，其中所述的肠溶制剂是肠溶胶囊，该肠溶胶囊由肠溶胶囊壳和灌装在其中的阿奇霉素颗粒组成。
12.如权利要求1-6所述任意一项的阿奇霉素肠溶制剂，其中所述的肠溶制剂是肠溶颗粒，该肠溶颗粒由阿奇霉素颗粒和包裹颗粒的肠溶包衣组成。
13.权利要求1-6任意一项阿奇霉肠溶制剂的制备方法，其制备工艺包括以下步骤(1)称取处方量的阿奇霉素、乳糖、微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素、交联PVP，分别过80-100目筛，混匀；(2)用5％PVP水溶液适量制成软材后，过24-40目筛制成颗粒；(3)置颗粒于40-60℃，通风干燥2-4小时；(4)过24-40目筛整粒，即得阿奇霉素颗粒；(5)将步骤(4)中获得的阿奇霉素颗粒进一步制得阿奇霉素肠溶制剂。
14.如权利要求13所述的制备方法，其中所述的步骤(2)中过24目筛制成颗粒。
15.如权力要求13或14所述的制备方法，其中所述的步骤(5)进一步制得阿奇霉素肠溶制剂的过程为取步骤(4)制得的阿奇霉素颗粒，压片，获得片芯，取片芯，称重后置包衣锅内控制温度至30-50℃，将包衣液连续喷入包衣锅包衣，干燥，制得阿奇霉素肠溶片。
16.如权力要求15所述的制备方法，其中压片前在阿奇霉素颗粒中加入1份十二烷基硫酸钠，混匀。
17.如权力要求15所述的制备方法，其中所述包衣的增重为片芯的12％。
18.如权力要求17所述的制备方法，其中所述的包衣液为含欧巴代-03018359的水溶液。
19.如权力要求13或14所述的制备方法，其中所述的步骤(5)进一步制得阿奇霉素肠溶制剂的过程为取步骤(4)制得的阿奇霉素颗粒，过筛，采用蘸湿法，用包衣溶液蘸湿，干燥后，再用包衣溶液蘸湿，干燥，反复操作4-8次，制得阿奇霉素肠溶颗粒。
20.如权力要求13或14所述的制备方法，其中所述的步骤(5)进一步制得阿奇霉素肠溶制剂的过程为取步骤(4)制得的阿奇霉素颗粒，过筛，装入肠溶胶囊，制得阿奇霉素肠溶胶囊。
全文摘要
本发明公开了含有阿奇霉素颗粒的肠溶制剂及其制备方法，其中阿奇霉素颗粒的组成重量配比为阿奇霉素115－135份、乳糖0－60份、微晶纤维素50－150份、低取代羟丙基纤维素5－15份、交联PVP 5－15份、PVP
文档编号A61P31/00GK1602888SQ20041007176
公开日2005年4月6日 申请日期2004年7月30日 优先权日2004年7月30日
发明者王建国, 陈法贵, 徐长儒 申请人:浙江大德药业集团有限公司