专利名称：用于治疗泌尿疾病的减少剂量的托特罗定和其它抗毒蕈碱剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及用于治疗哺乳动物泌尿疾病、诸如不稳定或活动过度的膀胱的口服方法，而将不良反应和副作用、诸如口干燥、消化不良和泪流减少的发生减少到最低限度。这些方法包括通过口服对需要的哺乳动物给予药物有效剂量的托特罗定或相关化合物，由此使尿急和/或尿频症状缓解。
背景技术：
相当部分(5-10％)的成年人群患有尿失禁且特别是所谓的紧迫性尿失禁的发病率随年龄而增加。不稳定或活动过度的膀胱症状包括紧迫性尿失禁、尿急和尿频。推断不稳定或活动过度的膀胱是因膀胱填充期中形成膀胱肌层(逼尿肌)的平滑肌纤维束不受控制的收缩导致的。这些收缩主要由胆碱能毒蕈碱受体控制且不稳定或活动过度的膀胱的药物治疗基于毒蕈碱受体拮抗剂。
膀胱肌不适当收缩的原因在许多情况中并不清楚。就某些人而言，它可能是因从大脑传递到膀胱的神经信号出现问题所致。手术或分娩有时可以对神经产生较小的损伤。这种肌肉挤压或收缩通常比正常情况下多且发生在不适当的时间。在非静止期停留的尿填充膀胱时，逼肌收缩，而膀胱充满尿。这使人感觉突然和时常压迫性的紧迫性排尿，甚至在膀胱并未充满时也是如此。
活动过度的膀胱包括各种泌尿疾病，包括活动过度的逼肌(逼肌功能失调、逼尿肌反射亢进)和感觉性尿急以及逼肌活动过度症状，例如紧迫性尿失禁、尿急和尿频和LUTS(下泌尿道症状，包括闭塞性泌尿症状，诸如排尿缓慢、排尿结束时流涎、排尿无力和/或需要以可接受的速率挤压排尿或刺激症状诸如尿频和/或尿急)。还包括产生尿频、尿急和/或紧迫性尿失禁的其它情况。活动过度的膀胱障碍还包括夜尿症和混合型失禁。尽管活动过度的膀胱通常与逼尿肌不稳定性有关，但是膀胱功能障碍还可能因中枢神经细胞神经病变(逼尿肌反射亢进)所致，包括脊髓和脑损伤，诸如多发性硬化和中风。活动过度的膀胱症状还可能因例如男性膀胱出口闭塞(通常因前列腺肥大所致)、间质性膀胱炎、局部水肿和病灶性膀胱癌导致的刺激、对骨盆放疗导致的放射性膀胱炎和膀胱炎所致。
可以用要求保护的方法治疗的具体泌尿疾病为干燥的活动过度的膀胱，包括尿频、尿急和夜尿症。
研发了抗毒蕈碱化合物用于治疗泌尿疾病，诸如不稳定或活动过度的膀胱。早期选择的药物为奥昔布宁(例如作为Ditropan销售)。一般来说，患者每天服用5-15mg缓释制剂或每天5-30mg即刻释放制剂。然而，近来已经销售了用于治疗带有包括紧迫性尿失禁、尿急和尿频在内的症状的不稳定或活动过度的膀胱的改进的毒蕈碱受体拮抗剂托特罗定，即(R)-N，N-二异丙基-3-(2-羟基-5-甲基苯基)-3-苯基丙胺。托特罗定及其提供显著治疗作用的主要活性代谢物托特罗定的5-羟甲基衍生物具有比奥昔布宁相当低的副作用，尤其是在产生口干燥的倾向方面。尽管托特罗定在膀胱中与奥昔布宁等效，但是它对唾液腺毒蕈碱受体的亲和性比奥昔布宁要低8倍；例如，参见NilvebrantL.等；《欧洲药理学杂志》(European Journal of Pharmacology)，327(1997)195-207。托特罗定在人体内的选择性作用描述在Stahl，M.M.S.等的《神经泌尿学与尿动力学》(Neurourology andUrodynamies)14(1995)647-65和Bryne，N.的《国际临床药理学与治疗学杂志》(International Journal of Clinical Pharmacology andTherapeutics)，Vol.35，No.7(1995)287-295中。托特罗定目前在许多不同国家销售用于治疗尿失禁，商品名为Detrol，由Pharmacia(现为Pfizer的一部分)销售。
如上所述，托特罗定的化学名为(R)-N，N-二异丙基-3-(2-羟基-5-甲基苯基)-3-苯基丙胺。术语″相关化合物″指的是包括托特罗定的主要活性代谢物，即(R)-N，N-二异丙基-3-(2-羟基-5-羟甲基苯基)-3-苯基丙胺；托特罗定相应的(S)-对映体，即(S)-N，N-二异丙基-3-(2-羟基-5-甲基苯基)-3-苯基丙胺；(S)-对映体的5-羟甲基代谢物，即(S)-N，N-二异丙基-3-(2-羟基-5-羟甲基苯基)-3-苯基丙胺；和托特罗定的相应外消旋物，即(R，S)-N，N-二异丙基-3-(2-羟基-5-甲基苯基)-3-苯基丙胺；和这些化合物的药物上可接受的盐及其前体药物(例如，参见WO99/58478)。特别包括托特罗定L-酒石酸盐。
另一种与托特罗定相关的化合物为公开在欧洲专利申请EP 1077912中的fesoterodine(2-[(1R)-3-[双(1-甲基乙基)氨基]-1-苯基丙基]-4-羟甲基苯基异丁酸酯或R-(+)-异丁酸2-(3-二异丙氨基-1-苯基丙基)-4-羟甲基苯基酯)。
托特罗定、其相应的(S)-对映体和外消旋物及其制备方法例如描述在US-A-5,382,600(WO89/06644)中。就描述托特罗定的活性(R)-5-羟甲基代谢物(和(S)-5-羟甲基代谢物)而言，可以参照US-A-5,559,269(WO94/11337)，该文献中还公开了这种化合物在治疗尿失禁时有效。(S)-对映体、其非胆碱能解痉活性和在治疗泌尿和胃肠疾病中的应用描述在WO 98/03067中。
本文所用的术语″药物有效量″或″药物有效剂量″指的是抗毒蕈碱化合物、诸如托特罗定或相关化合物按照所需治疗方案引起所需治疗作用或反应的用量。托特罗定或相关化合物的药物有效量或剂量为使尿急和/或尿频症状得到缓解的用量。
目前销售的托特罗定给药剂型为即刻释放用薄膜包衣片和控释用胶囊或薄膜包衣片。即刻释放片含有用于在胃肠道即刻释放的1mg、或2mg托特罗定L-酒石酸盐。用于每天给药一次的口服控释制剂的胶囊或薄膜包衣片含有2mg或4mg或6mg剂量的托特罗定或相关化合物。推荐剂量通常为2mg，每天两次，长期使用。如上所述，诸如口干燥这类副作用远低于奥昔布宁，不过，它们仍然存在副作用，尤其是在较高剂量。
其它抗毒蕈碱剂包括例如奥昔布宁(J & J)；达非那新(EP388054；Novartis)；solifenacin(Y-905；Yamanouchi；Fujii，T.等(2000)《遗传药理学》(Gen.Pharmacol.)35(2)，71-75；Ikeda，K.等(2002)Naunyn-Schmiedeberg′s《药理学学报》(ArchPharmacol)366，97-103)；及其药物上可接受的盐和衍生物。
其它抗毒蕈碱剂可以在下列文献中找到例如WO 03/087096、JP2003267977、WO03/087094、WO 03/064417、WO03/064418、WO03/064419和EP733621。
发明描述在本发明中令人意外地发现可以通过对需要的哺乳动物给予低剂量的托特罗定或相关化合物将可能与高剂量托特罗定相关的口干燥、消化不良和泪流减少的发生减少到最低限度；优选在8-12小时剂量间隔内每天给予两次药物有效剂量。换句话说，发现在需要时给予低剂量的托特罗定或相关化合物产生较少的副作用，而使尿急和/或尿频症状缓解。
使用者时常需要可以选择的给药方法，尤其是当对药物治疗的需求急迫和/或当患者具有积极的生活方式时更是如此。因此，本发明的给药方法尤其有益于治疗上述这些使用者。此外，从患者生活方式的观点来看，本发明的方法还可能比早期通常推荐的需要长期给药、例如、始终为每天2×2mg托特罗定的给药方法更为便利。
为了这些和其它目的，本发明的一个目的在于提供一种给药方法，该方法使从因所述泌尿疾病、诸如尿急和/或尿频产生的症状中得到症状缓解。
本发明的另一个目的在于提供治疗哺乳动物泌尿疾病的方法，该方法包括可以选择的给药方法且该方法与积极的生活方式相容。
本发明的一个实施方案由此在于抗毒蕈碱剂在制备用于需要对具有例如不稳定或活动过度的膀胱的哺乳动物口服给予药物有效剂量的抗毒蕈碱剂的药物中的应用，由此使尿急和/或尿频症状缓解。优选所述的抗毒蕈碱剂为托特罗定或相关化合物或其药物上可接受的盐，甚至更优选它为托特罗定L-酒石酸盐。在本发明其它的优选实施方案中，所述的抗毒蕈碱剂选自奥昔布宁、达非那新、solifenacin或任意这些化合物的药物上可接受的盐或衍生物。
优选所述的哺乳动物为人。
本发明的另一个实施方案为本发明的应用，其中以8-12小时的间隔每天给予两次药物有效剂量的抗毒蕈碱剂、优选托特罗定或相关化合物或其药物上可接受的盐、最优选托特罗定L-酒石酸盐。优选抗毒蕈碱剂的药物有效剂量为作为即刻释放片或胶囊给予的1mg或抗毒蕈碱剂的药物有效剂量为作为控释片或胶囊给予的1mg或2mg。优选在8小时、9小时、10小时、11小时或12小时的间隔内每天两次给予抗毒蕈碱剂的药物有效剂量。在本发明的另一个实施方案中，抗毒蕈碱剂的药物有效剂量为在需要时或每天一次给予的作为控释胶囊或片给予的2mg或4mg。
本发明的另一个实施方案由此为用于治疗哺乳动物泌尿疾病、诸如不稳定或活动过度的膀胱的方法，所述的方法包括包括对需要的哺乳动物口服给予药物有效剂量的抗毒蕈碱剂的步骤，由此使尿急和/或尿频症状缓解。优选所述的抗毒蕈碱剂为托特罗定或相关化合物或其药物上可接受的盐，甚至更优选它为托特罗定L-酒石酸盐。在本发明其它的优选实施方案中，所述的抗毒蕈碱剂选自奥昔布宁、达非那新、solifenacin或任意这些化合物的药物上可接受的盐或衍生物。
在该最优选的实施方案中，所述的哺乳动物为人。
在本发明方法的一个优选实施方案中，在8-12小时内的剂量间隔给予两次药物有效剂量的抗毒蕈碱剂、优选托特罗定或相关化合物。
在该方法的一个优选实施方案中，抗毒蕈碱剂、优选托特罗定或相关化合物的药物有效剂量为作为即刻释放片或胶囊给予的1mg。
在该方法的另一个优选实施方案中，抗毒蕈碱剂、优选托特罗定或相关化合物的药物有效剂量为作为控释(缓释)片或胶囊给予的1mg或2mg。
在该方法的另一个优选实施方案中，抗毒蕈碱剂、优选托特罗定或相关化合物的药物有效剂量为作为控释(缓释)片或胶囊给予的2mg或4mg。
在该方法最优选的实施方案中，所述的剂量间隔为8小时、9小时、10小时、11小时或12小时内。
本发明的另一个方面为用于治疗哺乳动物不稳定或活动过度的膀胱的方法，所述的方法包括当需要时对哺乳动物口服给予药物有效剂量的抗毒蕈碱剂，由此使尿急和/或尿频症状缓解。在优选的方面中，药物有效剂量的托特罗定或相关化合物选自托特罗定L-酒石酸盐。
现在仅通过实施例描述本发明，但这些实施例不以任何方式来限制本发明。使用本领域技术人员常用的方法以及下列实施例具体描述的那些方法。
实施例1研究目的在于在随机化、双盲、安慰剂对照的研究中评价每天托特罗定酒石酸盐(Detrol)片2mg/天与安慰剂在治疗女性尿急和尿频的功效和安全性。患者接受1mg托特罗定b.i.d.或安慰剂且剂量方案为每8-12小时口服1片，每天不超过2片。治疗期限为5天预治疗基线期后的10天。本研究中包括131500位女性且将她们随机分成托特罗定组或安慰剂组。所有受试者均适合于目的治疗(ITT)和安全性分析。在经过整个方案的分析中包括随机选择的1077位受试者。
包括如下女性患有定义为每天至少一次必须停止目前的活动而立即去厕所(严重)或能够完成工作、但每天至少两次直接去厕所(中度)的尿急症状。将尿频定义为每24小时＞7次排尿。平均年龄为48岁。约83％的受试者为白种人。两个治疗组在人口数据方面是相当的。
要求女性完成记录觉醒时间、各自排尿的次数和尿急的严重程度以及整天内失禁发作的次数和服用片剂的时间的日记。指导女性开始使用5天(基线，预治疗期)后的研究药物每隔8-12小时1片，每天不超过2片。
因此，本研究用于在患有尿急和尿频的女性中评价与安慰剂相比每天两次、每隔8-12小时服用的托特罗定1mg的功效和安全性。主要功效终点为1.受试者感觉在5天治疗后尿急症状与基线期相比得到改善，其中使用3-点分类标准(卡方分析)；2.5-天基线期与治疗前5天相比紧迫性发作的尿急(分级得分至少为1的尿急)每日评价严重程度平均值。
将5-点分类标准用于评价每次排尿时发生的尿急严重程度，范围在0(没有不适感)-4(极为严重)。
次要功效终点为1. 5-天基线期与治疗前5天相比每位受试者每天尿急发作平均次数。
2. 5-天基线期与治疗前5天相比伴随尿急发作(分级得分至少为1)的每位受试者排尿的平均尿急得分(尿急严重程度)。
3. 5-天基线期与治疗前5天相比每位受试者每天排尿的平均次数。
受试者感觉在10天治疗后症状或尿急与基线期相比得到改善，其中使用3-点分类标准(卡方分析)伴随排尿频率的突然紧迫性排尿是许多成年人存在的问题。尿急是最多的问题。因此，主要变量检查用托特罗定1mg b.i.d.治疗的受试者中尿急改善的主观感觉和尿急的严重程度。此外，检查排尿频率作为常用于评价药物在治疗活动过度的膀胱综合征中的功效的标准评价手段。
对两个群体分析功效目的治疗(ITT)和经过整个方案的群体。前者包括随机分成治疗组的所有个体。后者由在资格、就诊方案、日记完成和治疗方案方面依从所述方案的那些个体组成。安全性分析中包括所有服用研究药物的随机选择的受试者。对所有随机选择的受试者的不良反应的发病率列成表。
通过描述统计学并通过对两个治疗组的功效和安全性进合适的非参数和参数(ANOVA)比较来评价从本研究中获得的数据。更具体的说，使用控制中枢作用(controlling for center effect)的Cochran-Mantel-Haenszel(CMH)试验分析受试者对急症状改善的感觉。除非另有说明，通过ANOVA模型分析从基线变量的改变，包括治疗和中心作用。通过将附带中心作用的治疗期限加入到原始模型中评价附带中心作用的治疗作用。如果在0.05水平上检测到附带中心作用的治疗相互作用，那么可以评价这种相互作用。如果将相互作用的来源追踪到一个或两个异常中心，那么可以进行附加分析以排除这些中心。
结果与安慰剂组相比，托特罗定组在三种功效变量方面具有显著更高的基线严重程度在排尿得分处的每日尿急平均严重程度平均值(1.99与1.94，p＝0.041)；紧迫性发作得分的每日平均严重程度平均值(2.10与2.06，p＝0.046)；使用垫的每日平均数量(0.62与0.49，p＝0.05)。为了解释这些失衡，由此决定包括分析模型中的基线作用。
功效结果在第5天时受试者感觉尿急症状改善是两个主要功效变量之一。托特罗定组在第5天时受试者报告症状改善方面具有在统计学上显著高于安慰剂组的百分比。在第10天观察到类似结果。
所有排尿的尿急严重程度对所有分析的时间点而言，包括第1天，托特罗定组在尿急严重程度下降方面在统计学上显著大于安慰剂组。
紧迫性发作的尿急严重程度对所有分析的时间点而言，包括第1天，托特罗定组在紧迫性发作的尿急严重程度下降方面在统计学上显著大于安慰剂组。就关注的主要时间点(第1-5天)而言，从基线的改善就托特罗定组而言为0.27，而就安慰剂组而言为0.19。
排尿次数/天对所有分析的时间点而言，托特罗定组在排尿次数减少方面在统计学上显著大于安慰剂组。例如，就1-5天而言，在托特罗定-治疗组中获得的从基线的减少值为1.59，而在安慰剂组中获得的从基线的减少值仅为1.26(托特罗定组N＝660，安慰剂组N＝655)。
紧迫性发作次数/天对所有分析的时间点而言，托特罗定组在紧迫性发作次数减少方面在统计学上显著大于安慰剂组。
为了进行概括，托特罗定组与安慰剂组相比具有统计学显著性的方面在于·获得改善的受试者的百分比较高；·尿急严重程度得分低；·每天紧迫性发作的次数较少；·每天排尿次数较少。
总之，这些结果证实每天托特罗定1mg b.i.d可有效以急进疗法治疗尿急和尿频症状。重要的是尿急的意识感觉在治疗的第1天后明显减轻。
安全性结果托特罗定组中的71位(10.8％)受试者和安慰剂组中的70位(10.7％)受试者报告了不良反应。在他们当中，托特罗定组中的32位(4.8％)受试者和安慰剂组中的31位(4.7％)受试者存在研究人员认为与研究药物相关的不良反应。
托特罗定组中的3位受试者和安慰剂组中的1位受试者报告了严重AEs。托特罗定组中的3位受试者和安慰剂组中的4位受试者因AEs而终止了本研究。与胃肠疾病相关的AEs是最常见报告的37位(5.6％)托特罗定受试者和32位(4.9％)安慰剂受试者。与中枢神经系统相关的AEs是接下来最常见报告的托特罗定组中的20位(3.0％)受试者和安慰剂组中的13位(2.0％)受试者。
结论本研究证实托特罗定1mg b.i.d.可有效减轻研究人群中排尿的尿急和尿频感觉的严重程度。另外，与安慰剂组相比，托特罗定组中更多的受试者报告其症状显著改善。重要的是，在治疗的第1天就观察到了改善且在整个治疗前间持续改善。
这一结果提示可以预期观察到发生尿急和/或尿频的女性在急进情况下使用托特罗定治疗的有益影响。当症状令人麻烦或预计症状令人麻烦(例如不易于到达洗手间或不可以频繁去洗手间)时，这点上是很有意义的，因为它使得这些症状的那些女性仅在需要时治疗。治疗有益性的快速显现使得可以以″需要″(prn)为基础、即基于人控制症状的要求来进行治疗。
实施例2其它抗毒蕈碱剂的评价可以使用其它抗毒蕈碱剂、诸如达非那新、solifenacin、fesoterodine或任意这些化合物的药物上可接受的盐或衍生物进行如实施例1中所述的类似研究。例如，本领域技术人员能够根据从标准长期临床试验中获得的结果选择合适的药物有效剂量。
权利要求
1.抗毒蕈碱剂在制备用于需要对具有不稳定或活动过度的膀胱的哺乳动物口服给予药物有效剂量的抗毒蕈碱剂的药物中的应用，由此使尿急和/或尿频症状缓解。
2.权利要求1所述的应用，其中所述的抗毒蕈碱剂为一种或多种选自托特罗定和相关化合物的化合物。
3.权利要求2所述的应用，其中所述的化合物为托特罗定或其药物上可接受的盐。
4.权利要求1所述的应用，其中所述的抗毒蕈碱剂选自奥昔布宁，达非那新、solifenacin及其药物上可接受的盐和衍生物。
5.任意权利要求1-4中所述的应用，其中所述的哺乳动物为人。
6.权利要求5所述的应用，其中所述的药物有效剂量为作为控释片或胶囊给药的2mg或4mg的抗毒蕈碱剂。
7.权利要求5所述的应用，其中以8-12小时间隔每天给予两次药物有效剂量的抗毒蕈碱剂。
8.权利要求7所述的应用，其中所述的药物有效剂量为作为即刻释放片或胶囊给予的1mg抗毒蕈碱剂。
9.权利要求7所述的应用，其中所述的药物有效剂量为作控释片或胶囊给予的1mg或2mg抗毒蕈碱剂。
10.任意权利要求1-5或权利要求7-9所述的应用，其中在8小时间隔内服用药物有效剂量的抗毒蕈碱剂。
11.任意权利要求1-5或权利要求7-9所述的应用，其中在9小时间隔内服用药物有效剂量的抗毒蕈碱剂。
12.任意权利要求1-5或权利要求7-9所述的应用，其中在10小时间隔内服用药物有效剂量的抗毒蕈碱剂。
13.任意权利要求1-5或权利要求7-9所述的应用，其中在11小时间隔内服用药物有效剂量的抗毒蕈碱剂。
14.任意权利要求1-5或权利要求7-9所述的应用，其中在12小时间隔内服用药物有效剂量的抗毒蕈碱剂。
15.用于治疗哺乳动物不稳定或活动过度的膀胱的方法，所述的方法包括对需要的哺乳动物口服给予药物有效剂量的抗毒蕈碱剂，由此使尿急和/或尿频症状缓解。
全文摘要
本发明涉及用于治疗泌尿疾病、诸如不稳定或活动过度的膀胱的方法、优选口服方法，而将口干燥、消化不良和泪流减少的发生减少到最低限度。本发明的方法包括通过口服对需要的哺乳动物、优选人给予药物有效剂量的抗毒蕈碱剂、诸如托特罗定，由此使尿急和/或尿频症状缓解。
文档编号A61K31/4025GK1741796SQ200480002565
公开日2006年3月1日 申请日期2004年1月14日 优先权日2003年1月22日
发明者B·H·克比尔利, S·M·达尼霍尔 申请人:辉瑞健康公司