药物预防胆碱脂酶抑制剂中毒的方法和适合的活性组分及药剂的制作方法

专利名称：药物预防胆碱脂酶抑制剂中毒的方法和适合的活性组分及药剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种药物预防由胆碱脂酶抑制剂、尤其是那些有机磷化合物类引起中毒的方法。本发明还涉及适合作为用于这种中毒的预防药物/组合物的活性组分和药剂，特别是包含来自氨基甲酸苯酯组的活性组分的药剂。本发明还包括所述活性组分对预防所述中毒的应用。
背景技术：
具有胆碱脂酶抑制效果的化合物一方面用作保护农作物的杀虫剂和杀真菌剂，并且另一方面某些这类化合物适合用作战争中或恐怖分子袭击中的战斗毒剂或战斗毒气。然而在后一种情况下的毒性效应是故意的，由杀虫剂或杀真菌剂引起的人中毒可归因于操作不当，尤其是在运输或使用中不够完善的安全措施。
近来由于恐怖分子活动，暴露于有毒气体攻击下的危险再次提高。另一方面某些国家生产或贮存战斗毒气并考虑使用这种武器达到其军事目的。这就不仅增加了战斗中士兵的危险而且还增加了平民的危险，尤其是救援行动。
来自有机磷酸酯类和膦酸酯类的神经战斗毒剂或神经毒气是最常用的毒气。这些战斗毒剂的主要代表是塔崩(tabun)(GA)、沙林(sarin)(GB)、索曼(soman)(GD)和VX。
具有杀虫或杀真菌能力和用于农业或园艺的代表例子为对硫磷(二乙基(4-硝基苯基)硫羰基磷酸盐)、乐果(二甲基S-甲基氨基甲酰甲基二硫代磷酸盐)和马拉硫磷。
这些战斗毒剂的毒性效果以及用作杀虫剂或杀真菌剂的有机磷酸盐和氨基甲酸盐的毒性效果源于胆碱脂酶的抑制作用，其会引起神经传递素乙酰胆碱在类胆碱受体的过量聚集。周围和中央受体的过度活跃导致严重的瘫痪症状，并通常由所发生的呼吸瘫痪导致死亡。进一步的临床症状是，例如，多涎、呼吸暂停和痉挛；这些症状在暴露于战斗毒剂后几分钟内产生。如果这些症状不能充分且及时的治疗，类似于不可逆转的脑部伤害的结果，这些症状将会引起死亡或永久性伤害。
一般用于治疗急性有机磷酸盐中毒给药的解毒剂是高注射剂量的阿托品(atropine)以便对抗乙酰胆碱的作用。这可以在所谓的自我注射器的协助下进行，该自我注射器可以使在紧急情况下受到影响的人自己使用所需剂量的阿托品药剂成为可能。然而，只有当其在射入毒物后最迟一分钟内进行自己用药，该治疗才能保证成功。在实际条件中这只有在很少的情况下是可能的，因为在紧急情况(例如，在战斗进行或恐怖分子袭击)中可用时间很短。其特别适用于极度毒性的战斗毒剂沙林(GB)和索曼(GD)。此外，用于治疗的阿托品药剂必须根据中毒的严重程度谨慎地选择以避免过量和阿托品中毒。在实践中存在于所述的操作中的情况下这实际上几乎是不可能的。
在某些情况中可以通过肟化合物(例如，双复磷(obidoxime)、解磷定(pralidoxime))的给药治疗有机磷酸盐中毒。然而，肟类仅对一定的磷酸烷基酯(例如，对硫磷)有效，并且在暴露于毒物后必须尽可能快地进行治疗。肟类对除了例如索曼(GD)的大部分有机磷酸盐有效。
仅有不足的预防手段可以用于所述中毒。一个已知的例子是吡斯的明的口服给药，其在第二次海湾战争中被用作保护暴露于毒气下的士兵的方法。然而，这种治疗方法现在已经被放弃了，因为吡斯的明被怀疑部分地引起造成海湾战争综合症的严重的副作用。化合物吡斯的明同样地并没有显示出独立的保护作用。在上述情况中，吡斯的明只用作预治疗，而不是预防药剂。这种预治疗的目的是为了改善第二种活性剂，解毒剂阿托品的实际治疗。
不再使用吡斯的明另一原因是目前为止，没有基于大量的临床试验证明这种药物是无害的批准合格。而且，当前获得的解毒剂治疗不能对由于暴露在神经毒气中引起的痉挛和长期大脑损伤以及由此产生的认知紊乱提供足够的保护。
DE4342173A1致力于结合毒扁豆碱和东莨菪碱的结合作为预防方法或用于有机磷酸盐中毒的预治疗，通过注射或皮肤贴剂达到这种组合物的给药目的。然而，其缺点是毒扁豆碱不能被批准为药物。对毒扁豆碱可能因为毒扁豆碱的化学结构与吡啶斯的明相似从而导致与后者相似的副作用的担心被证明是正确的。。

发明内容
因此本发明的目的是阐明预防由胆碱脂酶抑制剂引起中毒的方法，和适合该目的的药剂，其试图避免或减小已知方法和药剂的前面所述缺点。
在动物试验中(见实施例)令人惊奇地显示出该目的可以通过使用(S)-N-乙基-N-甲基-3-[1-(二甲氨基)乙基]-苯基氨基甲基酯(“化合物(1)”)作为预防药剂而达到。
化合物(1)因而根据本发明的技术方案包括用于由胆碱脂酶抑制剂引起中毒的预防治疗方法，所述的方法是基于(S)-N-乙基-N-甲基-3-[1-(二甲氨基)乙基]-苯基氨基甲基酯或包含所述活性组分的药剂的给药。本发明还涉及(S)-N-乙基-N-甲基-3-[1-(二甲氨基)乙基]-苯基氨基甲基酯或包含所述的活性组分的药剂在用于由胆碱脂酶抑制剂引起中毒的预防的应用。本发明还包括含有与另外至少一种另外药物活性组分结合使用的(S)-N-乙基-N-甲基-3-[1-(二甲氨基)乙基]-苯基氨基甲基酯活性组分的药剂。
化合物(1)为通过氨基甲酰化抑止胆碱脂酶的氨基甲酸酯。这种抑止是以几分钟半衰期可逆的。由于这些性质，这种活性药剂被用于阿尔茨海默氏病(Alzheimer’s disease)的治疗，在该情况中的目的是补偿由类胆碱神经元的毁坏造成的乙酰胆碱不足。化合物(1)已经被批准为用于治疗阿尔茨海默氏病的药剂并已上市；其至少在某些病例中改善了记忆功能。该药剂被认为是安全的，没有已知的严重副作用。还有一个优点是(S)-N-乙基-N-甲基-3-[1-(二甲氨基)乙基]-苯基氨基甲基酯从胃肠道中被良好地吸收并容易地穿越血脑屏障。
(S)-N-乙基-N-甲基-3-[1-(二甲氨基)乙基]-苯基氨基甲基酯作为用于安全预防胆碱脂酶抑止剂中毒的应用，尤其是有机磷酸盐中毒的安全预防以前并不为人所知。这种特别优良的适宜性在动物试验中令人惊奇地体现出来。在这些试验中，其作为特别的优点体现出来，即在与阿尔茨海默氏病的一般治疗中相比，只需要明显地相当少的剂量。
用于有机磷酸盐中毒预防治疗的本发明的药剂包含活性药剂(S)-N-乙基-N-甲基-3-[1-(二甲氨基)乙基]-苯基氨基甲基酯作为游离碱或药物上可接受的酸加成盐的形式。特别适合的盐是水杨酸盐、酒石酸氢盐、氢溴酸盐和盐酸盐。特别适合的是活性药剂的酒石酸氢盐(分子式C14H22N2O2·C4H6O6)，具有优选以(2R，3R)构型存在的酒石酸。
因而自由活性物质基或酸加成盐可以被用作外消旋混合物；然而，由于更大的选择性，(S)-N-乙基-N-甲基-3-[1-(二甲氨基)乙基]-苯基氨基甲基酯的(-)对映异构体及其酸加成盐是优选的。如果活性组分以酸加成盐的形式存在，旋转方向可以为(+)或(-)。
可以通过α-m-羟苯基乙基-二甲胺与相应的氨基甲酰卤化物的酰胺化得到游离碱(S)-N-乙基-N-甲基-3-[1-(二甲氨基)乙基]-苯基氨基甲基酯。外消旋物的分离和酸加成盐的制备可以根据已知方法完成。构成化合物(1)的盐酸盐的外消旋混合物可由EP-A-0193926得知(该混合物在其中被指定为“RA7HCl”)。化合物(1)的(-)对映异构体及其酸加成盐在DE3805744A1中被描述。
根据本发明可以被用于由胆碱脂酶抑制剂造成中毒的治疗的适合活性组分还进一步包括通结构化学式(2)的化合物 化学式(2)在该化学式中残基R1为选自包含氢、直链和支链低级烷基残基(1～5个C原子)、环己基、烯丙基和苯甲基的组；残基R2为选自包含氢、甲基、乙基和丙基的组；残基R3为选自包含氢以及直链和支链低级烷基残基(1～5个C原子)；残基R4和R5为选自直链和支链低级烷基残基(1～5个C原子)，且R4和R5可以相同或不同；具有残基R3、R4和R5的二烷氨基烷基基团可以任选地在处于邻位、间位或对位位置。根据化学式(2)的活性药剂化合物可以被用作游离碱或以其药物上可接受的酸加成盐的形式使用。关于化合物(1)的所述盐，尤其是酒石酸氢盐和盐酸盐是特别适合的。
化学式(2)的化合物和其产物已经在EP-A-0193926中公开。
根据本发明的优选实施例，各种适合的药物上可接受的盐的形式的化合物(1)或一种根据化学式(2)的化合物，可以作为单独活性药剂对由胆碱脂酶抑止剂引起中毒的处于危险中的人进行给药。这是一种充分的预防措施并且不再需要任何进一步的治疗措施或活性药剂。
另一实施例提供了与一种或多种附加活性药剂结合(即，同时或时间上连续地)的、各种适合的药物上可接受盐形式的化合物(1)或根据化学式(2)的一种化合物以用于需治疗的人。这个或这些活性成分选自副交感神经阻滞药类的组，优选自莨菪烷生物碱类的组，尤其优选的是东莨菪碱。该组中更适合的活性成分为阿托品、丁基东莨菪碱、苯扎托品。这些活性成分也可以以其药物上可接受的盐的形式存在。
化合物(1)或根据化学式(2)的活性成分与至少一种来自副交感神经阻滞药类的组的活性成分、尤其是来自莨菪烷生物碱类的组的活性成分的结合是特别优选的，因为这些活性成分是释放的乙酰胆碱的竞争性拮抗剂，因此减小了由化合物(1)的胆碱脂酶抑止效应引起的有害作用。
本发明还包括含有适合的药物上可接受盐形式的化合物(1)或根据化学式(2)的活性成分的药剂。本发明的药剂特别优选的是包含作为单独活性成分的氨基甲酸苯酯活性成分。
用于预防的药剂可以包含如上所述的一种或多种附加活性成分，所述的活性成分选自副交感神经阻滞药类的组。
包括化合物(1)或至少一种根据化学式(2)的化合物的本发明的药剂可以使用已知的辅剂制成各种类型的药剂形式。根据本发明，用于经肠或非经肠的药物形式，特别是经皮给药优选地用于预防方法。在前一情况中，活性成分可以口服经肠剂型(例如，片剂、包衣片剂、咀嚼片剂、吮吸片剂、胶囊、粉末、悬浮液等)或直肠的剂型(例如，栓剂)存在。适合的配方辅剂对本领域技术人员是共知常识的。同样适合的是非经肠的口服给药剂型，例如吮吸片剂、舌下片剂、用于口腔粘膜的片型粘附系统、在舌头上或口腔中分解并通过粘附在口腔粘膜上给出活性药剂的片型粘附系统。
另外，在DE0069030095T2和DE0069032982T2描述的用于向粘膜组织给出药剂的装置也是适合的。这些装置可以像棒糖一样使用，并主要地包括加入总重量的载体装置。
通过US-A2001037104描述的“用于使用控制加热以调节经皮传送的方法和设备(Methods and apparatus for using controlled heat to regulatetransdermal delivery)”(Zhang Jie等)的应用也是适合的。
然而，本发明的药剂也可以制成注射溶液并存在于例如一次性注射器内。可以延迟和/或控制活性成分释放的储库(depot)药物形式或治疗系统是尤其适合的。
特别有利的是加入一种或多种抗氧化剂，该抗氧化剂优选自包含生育酚及其衍生物(尤其是酯，醋酸盐)、抗坏血酸及其衍生物(例如，抗坏血酸棕榈酸酯)、丁基羟基苯甲醚、丁基羟基甲苯和没食子酸丙酯，特别优选的为α-生育酚和抗坏血酸棕榈酸酯。根据整个药物制备的各种情况中，这些物质优选地以0.01～约1.0wt.％的浓度被加入，更优选为0.05～0.5wt.％。
本发明的药剂优选地包括0.1～100mg，尤其优选为0.5～20mg的化合物(1)或者根据化学式(2)的活性药剂。在口服单剂量型的情况中，活性成分含量优选为在0.1～10mg的范围内，并且在储存药物形式或治疗系统的情况中，其优选为在1.0～100mg的范围内。其它活性成分/提到的活性成分(优选莨菪烷生物碱)的含量优选为在0.1～100mg范围内，更优选在0.5～50mg范围内。根据各个药物制剂，活性成分的百分比优选在0.1～50wt.％-范围内，更优选在5～40wt.％-范围内。最大的每日剂量(根据化合物(1))为约2×6mg每天(口服)或约24mg每天(经皮)。
根据一优选实施例，尤其优选与至少一种其它活性成分(尤其是东莨菪碱)结合的活性药剂(S)-N-乙基-N-甲基-3-[1-(二甲氨基)乙基]-苯基氨基甲基酯(“化合物(1)”)包含在扁平膜状口服给药剂型中。这些被设计成“干胶片”(wafer)的已知给药剂型是为了用于口腔中。其活性和非活性组分为通过唾液或其它液体固定粘附在口腔粘膜上的凝胶型，其中活性物质在口腔粘膜上被释放并随后通过口腔粘膜被吸收。在释放中，干胶片保持在口腔中有效地分解并在很短的时间内释放活性物质。在另一优选的给药剂型中，干胶片具有粘附层，以便其粘附在口腔粘膜上一段可控的延长时间。
干胶片主要包括作为基质物质的一种或多种聚合物，以及溶解或分散在其中的一种或多种活性成分。特别适合的聚合物为水溶性聚合物或在水介质中可膨胀或分解的聚合物。尤其适合的聚合物选自下面的组纤维素衍生物(尤其是羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素、羟丙基纤维素和甲基纤维素)；植物或微生物源的水溶性多聚糖(尤其是支链淀粉、黄原胶、藻酸盐、右旋糖苷、果胶、淀粉)；聚乙烯醇、聚丙烯酸酯、聚乙烯吡咯烷酮；蛋白质(优选明胶或其它凝胶型蛋白质)。
进而，所述的干胶片可以包括一种或多种选自增塑剂增塑剂、染料和色素、抗氧化剂、分解促进剂、润湿剂、吸收或渗透促进物质、pH调节剂、填充剂、调味剂和芳香剂以及甜味剂的组的添加剂。适合此目的并为药物上可接受的物质对于本领域技术人员而言是公知的，该物质应用于这种干胶片的制备方法(详见如DE-A-196 52 268；DE-A-10032456；WO-A-9826 63)。在制备这些干胶片中，一般首先制备组分(聚合物、活性药剂、添加剂)的分散液或溶液，并随后涂敷在平的惰性载体上。这些膜型给药剂型的厚度优选在0.1～5mm之间，尤其优选地在0.5～1mm之间。
本发明的另一优选实施例提供了包含在经皮治疗系统(TTS)中的活性物质，或尤其优选地如上述活性物质组合。由于化合物(1)(作为游离碱或作为酸加成盐)以及例如东莨菪碱已表现出能够穿透皮肤，因而这些物质适合于经皮给药途经。
经皮药物剂型尤其有利于根据本发明的氨基甲酸苯酯的预防应用，因为它们可以精确控制活性成分在较长时间(高达72小时)内的传输，从而使用药隔室延长。在此方式中可以维持足够的血浓度以达到所需的预防效果而不发生不利的血峰值(peak plasma value)或血浆浓度的变化。据此原因，考虑到副作用的发生，经皮给药也被认为是更适合的。在某些情况中，通过化合物(1)的口服治疗的人可能会感觉恶心。使用TTS会非常完全地消除过量的危险，此外还可以提高需治疗的人的接受度。
经皮治疗系统(TTS)的结构和制备在原理上对本领域技术人员是公知的。这些系统包括可以为膜封闭、袋型储存库或聚合物基储存(“基质系统”)的活性成分储存库；后一类型是优选的。储存库一般连接着在施用中作为背底层的支撑层(例如，如PETP、PE的塑料膜，厚度为10～15μm)，并且向外覆盖在包含活性成分的储存库上。面向皮肤的活性成分储存库的区域(传输侧)可以任选地在使用前用可分离保护膜(例如硅化或氟硅化的PE或PETP薄膜，厚度例如50～250μm)覆盖。
适合制备活性成分储存库的聚合物特别是下面组的聚合物聚丙烯酸酯、聚甲基丙烯酸酯、聚丙烯酸、纤维素衍生物、特别是甲基和乙基纤维素、异丁烯、乙烯基醋酸乙烯酯，天然和合成橡胶例如苯乙烯-二烯共聚物、苯乙烯-丁二烯嵌段共聚物、异戊二烯嵌段共聚物、丙烯腈-丁二烯橡胶、丁基橡胶或氯丁二烯橡胶，硅酮压敏粘合剂和热融粘合剂。适合的压敏粘合剂对本领域技术人员是公知的(例如胺抑制硅酮压敏粘合剂，例如BIO-PSA压敏粘合剂，尤其是Q7-4302；DowCorning)。使用适当的所述聚合物的混合物也是合理的且是有利的。
术语“热融粘合剂”包括在升高的温度下如在60～200℃的范围内融化而非通过溶剂溶解的所有粘合剂。适合的热融粘合剂的例子是氢化松脂的酯与纤维素衍生物的混合物。
本发明的TTS的活性成分储存库还可以进一步包括例如来自增溶剂、溶剂、增塑剂、增粘剂、渗透增强剂、pH调节剂、抗氧化剂和防腐剂的组的各种辅剂或添加剂。活性成分储存库的聚合物基质可以为单层或多层，其优选地具有能够使储存库的活性药剂释放面与皮肤持续接触的压敏粘合性能。可选择地，如果活性成分储存库没有压敏粘合性或者压敏粘合性能不足，则可以提供无压敏粘合层或压敏粘合区域的分离活性药剂。
根据优选实施例的TTS的典型结构包括背底层、在作为活性成分储存库的丙烯酸酯共聚物中的(S)-N-乙基-N-甲基-3-[1-(二甲氨基)乙基]-苯基氨基甲基酯(作为基或作为酒石酸氢盐)、硅酮压敏粘合剂层(BIO-PSAQ7-4302)、可分离的保护层。
下面组的物质作为增塑剂是优先考虑的适于皮肤的(eudermic)表面活性剂；聚氧乙烯脂肪醇醚；优选为C12～C18醇，尤其优选聚氧乙烯(10)油烯基醚，尤其是Brij97(Atlas Chemie)；聚氧乙烯山梨聚糖脂肪酸酯，优选是C12～C18脂肪酸，尤其优选地为聚氧乙烯(20)山梨聚糖单油酸酯(例如，Tween80(Atlas Chemie))；聚氧乙烯-(5-40)硬脂酸酯(例如，Myrj，Atlas Chemie)；聚氧乙烯二醇脂肪醇酯，例如，聚乙烯二醇(6-25)-十六烷基醚，聚乙烯蓖麻醇酸甘油酯；聚乙烯二醇硬脂酸甘油酯(Cremophor；BASF)；分子量范围在200～600道尔顿的聚氧乙烯二醇；CetiolHE(Henkel)；己二酸的低级烷基酯，尤其是己二酸二-n-丁酯、己二酸二异丙酯；聚乙烯醇蓖麻醇酸甘油酯(例如，Cremophor EL，BASF)；三乙酸甘油酯-(1，2，3)；脂肪酸、脂肪醇、在各种情况中优选为C12～C18。
优选使用Azon(1-十二烷基氮杂环庚烷-2-酮)或/和DEET(N，N-二乙基-m-甲苯酰胺)作为渗透改善剂(增强剂)。
相对于包含活性成分的聚合物制剂(活性成分储存库)，增塑剂和渗透增强物质的全部组成总量可以高达约50wt.％-。特别优选该添加剂的含量小于1wt.％-，或完全不含这种添加剂。
本发明的TTS制备过程如下化合物(1)和/或化学式(2)的活性成分以及任意其它活性成分转化成在基质聚合物的溶液中的粗糙的、胶状的或分子分散体，并且该混合物被涂敷在适合的基质上，例如提供有硅酮层的塑料膜。可以使用的溶剂的例子是丙酮、醋酸乙酯或正己烷，或溶剂混合物。干燥并蒸发去溶剂部分后，包含活性成分的基底层被代表的背底层的另一膜覆盖。各个TTS由通过冲压所需几何形状和大小的薄片形结构的叠片制成。可选择地，包含活性成分的聚合物基质的制备可以从聚合物熔融开始，在该情况下包含活性成分的熔融聚合物在支撑物上被挤压为薄层以形成薄膜。包含活性成分层优选为10μm～2mm，优选为50μm～0.5mm。TTS的皮肤接触面积可以任意地为约1～80cm2，优选为约2～20cm2。
如果，如优选实施例中所提供的TTS包括活性成分(S)-N-乙基-N-甲基-3-[1-(二甲氨基)乙基]-苯基氨基甲基酯(“化合物(1)”)与至少一种其它活性成分(优选来自莨菪烷生物碱类，尤其是东莨菪碱)相结合，则可以利用由多层、表面积、部分或隔室构成TTS的方法，在该情况下各个层、表面积、部分或隔室根据现有活性成分的种类或/和浓度而不同。
根据优选实施例的TTS可以包括如分别用于氨基甲酸苯酯药剂(化合物(1)或/和根据化学式(2)的化合物)和用于东莨菪碱的两个隔室。这两个隔室与共享的背底层和保护层连接。两个隔室的相对表面积尺寸(和/或活性药剂的相对量和浓度)可以相应地被调整以调节各种活性药剂的渗透率。因而，第一隔室(具有化合物(1)的浓度，例如为60mg)可以具有如25cm2的面积，在此情况下第二隔室(具有东莨菪碱，例如4mg)具有7.5cm2的面积。
如上所述，本发明还包括成形为袋形系统的TTS。在此情况下活性成分被包含在液体或半液体(如凝胶型或粘性)组合物中，该组合物被封装在袋形容器内。活性成分的释放通过容器的粘性覆盖膜发生，该膜与需治疗的人的皮肤接触。制备该系统的适合的材料和方法在原理上对本领域技术人员是公知的。
WO-A-9934782中公开了特别有利地适合于可以与至少一种其它活性成分结合的化合物(1)或根据化学式(2)的活性成分的预防给药的经皮系统。在WO-A-9934782中描述的药物组合物和组分作为说明参考列于本发明的上下文中。
根据WO-A-9934782活性成分被溶解于一种或多种优选为亲水聚合物的基质聚合物中。这些聚合物优选自聚丙烯酸酯和聚甲基丙烯酸酯的组，它们的平均分子量优选地在约50000～约300000道尔顿的范围内。尤其是具有成膜性能的聚合物。
优先考虑的物质为丙烯酸酯共聚物，例如丙烯酸丁酯、己基丙烯酸乙酯和醋酸乙烯的共聚物。使用提及的交联聚合物也是尤其有利的。被提到的特别适合的聚合物的例子为Durotak 87-2353、Durotak387-2051和Durotak 387-2052(可从国家淀粉和化学公司(National Starchand Chemical Company)获得)。在各种情况中相对于制备中包含的活性成分的总重量，这些聚合物的比例可以高达90wt.％-，优选高达70wt.％-。
适合作为亲水聚合物的物质特别是聚丙烯酰胺及其共聚物、聚乙烯吡硌烷酮、聚乙烯醇及衍生物、醋酸乙烯-乙烯醇的共聚物、乙基纤维素和其它纤维素和淀粉衍生物。亲水聚丙烯酸酯是最优选的，聚丙烯酸酯可以被取代(例如，甲基丙烯酸酯)，同样地部分或全部酸基团可以被例如烷基(C1～C10)基团、尤其是甲基或乙基基团酯化。可购得的这种类型的聚合物的例子为PlastoidB(Rhm生产，Darmstadt)；EudragitRS 100和RL 100(Rhm)；EudragitE 100(Rhm)。
此外，可以包含疏水聚合物，尤其是一种或多种合成树脂，或与例如松香酸、松香酸的甘油酯和邻苯二甲酸酯的改性物质相结合。
TTS特别优选具有下面组分的活性成分储存库20～40wt.％-的(S)-N-乙基-N-甲基-3-[1-(二甲氨基)乙基]-苯基氨基甲基酯(作为游离碱或作为盐，特别为酒石酸氢盐)、10～30wt.％-的聚甲基丙烯酸酯、40～60wt.％-的丙烯酸共聚物、0.05～0.3wt.％-的α-生育酚(总重量100wt.％-)。
包含化合物(1)或/和根据化学式(2)的至少一种活性成分的本发明的药剂有利地适合于由胆碱脂酶抑制剂、特别是由开始所提到类型的有毒物质引起中毒的预防治疗。胆碱脂酶抑制剂一般是指能够对酶的活性中心化学改性、尤其是通过与活性中心内的羟基进行反应，的化合物。在各种情况中，其主要为例如有机磷酸酯和有机磷酸酯及衍生物的有机磷化合物。此外，也适合于有关本发明为来自其它物质种类的胆碱脂酶抑制剂，例如氨基甲酸盐，这些特别被用作农作物保护的药剂(例如，胺甲萘＝1-萘基N-甲基氨基甲酸盐)。
本发明的预防药剂或组合物可以被用于农业或园艺以保护必须处理有机磷杀虫剂或杀真菌剂或与其接触的工作人员免于可能的中毒。这些预防药剂还可以适用于保护从事武器退役工作或去污工作的人。本发明还包括使用(S)-N-乙基-N-甲基-3-[1-(二甲氨基)乙基]-苯基氨基甲基酯或根据化学式(2)的化合物以用于士兵、警察和平民对于防护战斗毒剂或所述的神经毒气的预防治疗。
保护效果降低了毒性并提高了暴露于毒性物质后的存活率。其也提高了用阿托品肟化合物成功的曝光之后治疗的前景。
本发明还涉及用于预防治疗或预处理人以保护其免受由暴露于有机磷胆碱脂酶抑制剂引起中毒的方法。这些方法的特征在于至少一个步骤，其中由包含(S)-N-乙基-N-甲基-3-[1-(二甲氨基)乙基]-苯基氨基甲基酯或/和根据化学式(2)的化合物(在各种可能的情况中为药物上可接受的盐)的药剂被给药于人的。如上所述包含活性成分的药剂优选地被用于该方面中。
在预计暴露于毒性物质之前，包含至少一种上述氨基甲酸苯酯的药剂的预防给药优选地在至少一天内实施，并且在一些条件下仅为至少2小时，其中包括可预期的事件(例如，除了杀虫剂、去污工作、开始战斗)。超过几天(1～7)至几周的时间通过多次连续单剂量给药、优选通过储库药剂型或治疗系统(特别优选为TTS)的给药从而可以维持保护效果。
在特别优选的实施例中，作为单活性组分的包含(S)-N-乙基-N-甲基-3-[1-(二甲氨基)乙基]-苯基氨基甲基酯或该化合物药用可接受的盐的至少一种药剂在预防方法中被给药。
预防方法的另一优选实施例向需治疗的人提供了来自副交感神经阻滞药类的组的一种或多种其它活性成分的另外给药、优选地为来自莨菪烷生物碱类组的活性成分、特别优选为东莨菪碱。这种结合给药可以通过包含结合所述活性成药剂给药实现，或者通过各个药剂的同时或连续地给药而实现，各个药剂仅包含活性成分结合中的一种活性成分。例如，人的预防治疗可以通过向皮肤(例如，上臂)施用包含(S)-N-乙基-N-甲基-3-[1-(二甲氨基)乙基]-苯基氨基甲基酯的TTS，并在该施用时间内该人口服优选包含东莨菪碱的第二药剂。一种二者择一的可能性是治疗通过向皮肤使用包含至少两种活性成分(例如，(S)-N-乙基-N-甲基-3-[1-(二甲氨基)乙基]-苯基氨基甲基酯和东莨菪碱)的结合的TTS。还提供了进一步(S)-N-乙基-N-甲基-3-[1-(二甲氨基)乙基]-苯基氨基甲基酯的经皮或口腔给药与至少一种另外活性成分不经肠给药的组合，该另外活性成分优选来自副交感神经阻滞药类的组。
在活性成分(如上所述)的经皮给药的情况中，在最早的约4小时后产生保护效果。这种延迟在特定情况下是急需的，例如在需要士兵或警察立即介入的恐怖袭击。为了获得保护作用更早的起效，本发明包括结合上述活性成分的经皮给药和口腔给药的预防治疗的方法。优选地，在第一步中，(S)-N-乙基-N-甲基-3-[1-(二甲氨基)乙基]-苯基氨基甲基酯(或优选地活性成分和东莨菪碱的组合)通过口腔途经向需要保护效果快速起效的人给药。在此方式中可以在短时期内(约小时内)达到治疗的血浆水平，其提供了对战斗毒剂的防护。这能够使被治疗人在接到紧急疏散命令后立即通过污染地区。
在第二步骤中，经皮系统(如上所述)被给药于相同的人以达到持续保护效果(例如，高达24小时)。TTS的实施可以与口腔药剂给药同时进行，然而，其也可以延迟一段时间后进行，优选地在口腔给药后12小时内。第二步骤可以以一定时间间隔(例如，6～24小时)重复进行以延长保护作用。根据该方法，仅为了达到较早起到保护作用，口服给药是必需的，通过一种或多种经皮治疗系统给药可以维持保护效果。该方法特别简单并且处理安全，其能够对需要保护的人起到预防保护效果而不会使那些人遭受到由副作用引起的无法接受的紧张。
在上述方法中使用的优选口服剂型为片剂且特别优选地为“干胶片”(如上所述的膜状或干胶片状给药剂型)。根据该方法的一个优选实施例，包含化合物(1)和东莨菪碱的干胶片被用于人的口腔中。活性物质从干胶片中被释放并通过口腔粘膜被吸收。可以快速达到保证保护效果的预防血浆水平(例如，30分钟内)。
本发明的预防药剂/组合物和方法有利地适合于对处于暴露在毒性物质的人的预处理。
具体实施例方式
实施例为了显示(S)-N-乙基-N-甲基-3-[1-(二甲氨基)乙基]-苯基氨基甲基酯(化合物(1))和东莨菪碱的结合抗神经毒剂的预防性能，在以小猪为动物模型的研究中检验了保护作用。在动物中两种活性成分的的血药水平被调节以落入对应于用于人类的范围内。
在初步试验中，6mg的(S)-N-乙基-N-甲基-3-[1-(二甲氨基)乙基]-苯基氨基甲基酯酒石酸氢盐以胶囊的形式被口服地向小猪(每只12kg)给药。在给药2小时后，这引起血液中胆碱脂酶的20～40％的抑制。该范围相应于人类中的目标和所要获得的抑制。在本文中，必须考虑到在人类中需要更低的剂量以达到活性药剂更好的吸收。基于人类中测量的血液胆碱脂酶抑制剂，可以设为用3mg BID(即，两天的剂量)的治疗足以保证必需的保护效果。因而该剂量被认为小于用于治疗阿尔茨海默氏病人(每天12mg，Culter NR等，在阿尔茨海默氏病中通过SDZ ENA 713确定剂量依赖CSF乙酰胆碱脂酶抑制剂。Acta Neurol，Scand.，1998，97，244-250)。
在另一初步试验中，以0.8mg/kg/h的速率静脉注射东莨菪碱会导致小猪血液中约1590pg/ml的均衡浓度，在此，该值也对应于在人类中预期达到的浓度值。
在保护效果试验中，小猪受到相当于两倍LD50剂量(40μg/kg)的神经战斗毒剂沙林，其通过杂小猪耳朵内的静脉插管达到的。未治疗的小猪(控制)在暴露于战斗毒剂4～6分钟后死亡。治疗的小猪(每只约12kg)以(S)-N-乙基-N-甲基-3-[1-(二甲氨基)乙基]-苯基氨基甲基酯酒石酸氢盐的6mg胶囊给药，另外，小猪在暴露前2小时注射东莨菪碱(0.8mg/kg/h)。在用活性药剂治疗前和刚刚要暴露前，从锁骨下静脉(Vena subclavia)提取血液样本以检测东莨菪碱并评估乙酰胆碱脂酶抑制剂。
从下表中可以看出，所有五只小猪全部存活。而且，尽管神经战斗毒剂的剂量相对较高，但平均恢复时间极短(17分钟)，期间小猪始终稳定地站立着。
表通过使用(S)-N-乙基-N-甲基-3-[1-(二甲氨基)乙基]-苯基氨基甲基酯酒石酸氢盐(口服)和东莨菪碱(注射)的预防治疗保护猪免受沙林(2×LD50)。

ChE＝胆碱脂酶
权利要求
1.(S)-N-乙基-N-甲基-3-[1-(二甲氨基)乙基]-苯基氨基甲酸酯(1)或包含所述化合物(1)的药剂用于预防保护人免于由胆碱脂酶抑制剂引起的中毒的应用
2.下面化学式(2)的一种或多种活性物质或包含至少一种该活性物质的药剂用于保护人免于由胆碱脂酶抑制剂引起的中毒的应用， 其中R1为选自包含氢、直链和支链低级烷基残基(1～5个C原子)、环己基、烯丙基和苯甲基的组；R2为选自包含氢、甲基、乙基和丙基的组；R3为选自包含氢以及直链和支链低级烷基残基(1～5个C原子)的组；残基R4和R5为选自直链和支链低级烷基残基(1～5个C原子)的组，且R4和R5相同或不同；且具有残基R3、R4和R5的二烷基氨基烷基基团任选地处于邻位、间位或对位的位置。
3.根据权利要求1或2的应用，其特征在于，化合物(1)或至少一种根据化学式(2)的活性物质以游离碱存在。
4.根据权利要求1或2的应用，其特征在于，化合物(1)或至少一种根据化学式(2)的活性物质以酸加成盐，优选为酒石酸氢盐或盐酸盐，特别优选为酒石酸氢盐而存在。
5.根据权利要求1或4中任意一项的应用，其特征在于，所述的中毒是由于摄入一种或多种以下物质造成的有机磷化合物、尤其是有机磷酸酯或有机膦酸酯；有机磷酸酯的衍生物、有机膦酸酯的衍生物；氨基甲酸酯。
6.根据权利要求1至5的应用，其特征在于，化合物(1)或至少一种根据化学式(2)的活性物质，或包含化合物(1)或所述活性物质(2)的药剂，被用作保护由农作物保护剂引起的中毒的预防药剂。
7.根据权利要求1至5的应用，其特征在于，化合物(1)或至少一种根据化学式(2)的活性物质，或包含化合物(1)或所述活性物质(2)的药剂，被用作防护由战斗毒剂或神经毒气引起的中毒的预防药剂。
8.根据权利要求1至7中任意一项的应用，其特征在于，化合物(1)或根据化学式(2)的活性物质被作为单一活性成分用于预防。
9.根据权利要求1至7中任意一项的应用，其特征在于，化合物(1)或根据化学式(2)的活性物质与至少一种其它活性成分结合使用，该其它活性成分优选来自副交感神经阻滞药类的组、特别优选来自莨菪烷生物碱类的组、最优选为东莨菪碱。
10.用于预防胆碱脂酶抑制剂引起中毒的药剂，其特征在于，该药剂包含作为游离碱或药物上可接受的盐形式的活性成分(S)-N-乙基-N-甲基-3-[1-(二甲氨基)乙基]-苯基氨基甲基酯(1)，另外还有一种或多种其它活性成分，该其它活性成分来自副交感神经阻滞药类组、优选来自莨菪烷生物碱类组、特别优选为东莨菪碱。
11.用于预防胆碱脂酶抑制剂造成的中毒的药剂，其特征在于，该药剂包含作为游离碱或药物上可接受的盐形式的根据化学式(2)的活性物质，另外还有一种或多种其它活性成分，该其它活性成分来自副交感神经阻滞药类的组、优选来自莨菪烷生物碱类的组、特别优选为东莨菪碱。
12.根据权利要求10至11的药剂，其特征在于，化合物(1)或/和根据化学式(2)的至少一种活性物质以酸加成盐，优选以盐酸盐形式或酒石酸氢盐的形式，最优选为以后者形式存在。
13.根据权利要求1至3的药剂，其特征在于，该药剂以口服、经肠的或经皮的剂型或以用于注射的液体存在，优选为经皮治疗系统或薄膜形口服剂型。
14.根据前面任意一项权利要求的药剂，其特征在于，该药剂包含0.1～100mg，优选0.5～20mg的根据化学式(1)或化学式(2)的氨基甲酸苯酯活性物质。
15.一种用于使人免于由暴露于胆碱脂酶抑制剂，特别是有机磷抑制剂，引起中毒目的的预防治疗的方法，其特征在于，所述的方法包括至少一个步骤，其中作为游离碱或以药物上可接受盐形式的活性物质(S)-N-乙基-N-甲基-3-[1-(二甲氨基)乙基]-苯基氨基甲基酯(1)的药剂向需被保护的人给药。
16.一种用于使人免于由暴露于胆碱脂酶抑制剂，特别是有机磷抑制剂，引起中毒目的人预防治疗的方法，其特征在于，所述的方法包括至少一个步骤，其中作为游离碱或以药物可接受盐形式的根据化学式(2)的至少一种活性物质的药剂向需保护的人给药。
17.根据权利要求15的方法，其特征在于，所述的药剂包括作为单一活性成分的活性物质(S)-N-乙基-N-甲基-3-[1-(二甲氨基)乙基]-苯基氨基甲基酯(1)。
18.根据权利要求15或16的方法，其特征在于，来自副交感神经阻滞药类组，优选来自莨菪烷生物碱类组，尤其优选的是东莨菪碱的另外的一种或多种其它活性成分向需治疗的人给药。
19.根据权利要求18的方法，其特征在于，所述活性成分通过包含根据化学式(1)或(2)的至少一种活性物质以及来自副交感神经阻滞药类的至少一种活性成分的结合制剂进行给药。
20.根据权利要求15至19任意一项的方法，其特征在于，至少一种活性成分通过口服途经或经皮途经被给药。
21.根据权利要求20的方法，其特征在于，-在第一治疗步骤中，膜形口服给药剂型(干胶片)被引入人的口腔，或者片剂、丸剂、胶囊或包衣片剂被给药于所述的人；-并且在至少一个进一步的治疗步骤中，经皮治疗系统被应用于该人的皮肤，其中所述的药剂包括活性物质(S)-N-乙基-N-甲基-3-[1-(二甲氨基)乙基]-苯基氨基甲基酯(1)或/和至少一种根据化学式(2)的活性物质，且该活性物质以游离碱或药物上可接受盐的形式存在。
22.根据权利要求21的方法，其特征在于，向所述人给药的至少一种或优选地所有药剂另外包含一种或多种活性成分，该一种或多种活性成分来自副交感神经阻滞药类的组、优选自莨菪烷生物碱类的组、尤其优选的是东莨菪碱。
23.根据权利要求15至22任意一项的方法，其特征在于，使用一种或几种根据权利要求10至14的药剂以给药活性成分。
24.活性物质(S)-N-乙基-N-甲基-3-[1-(二甲氨基)乙基]-苯基氨基甲基酯(1)或/和至少一种根据化学式(2)的活性物质在制备用于使人免于由胆碱脂酶抑制剂引起中毒的预防治疗的药剂的应用。
全文摘要
本发明公开(S)－N－乙基－N－甲基－3－[1－(二甲氨基)乙基]－苯基氨基甲酸酯(1)或根据分子式(2)的一种或多种活性物质用于预防性地保护个体免受胆碱脂酶抑止剂引起的中毒。
文档编号A61K31/46GK1741800SQ200480002412
公开日2006年3月1日 申请日期2004年1月16日 优先权日2003年1月17日
发明者弗兰克·比彻, 托马斯·希勒, 弗兰克·西奥博尔德, 阿哈龙·莱维 申请人:Lts罗曼治疗方法有限公司, 以色列生物研究所