专利名称：预防性治疗单纯性疱疹的组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种组合物，其用于预防、局部治疗与单纯疱疹病毒(HSV)感染的产毒期相关的症状，如发热性疱疹(fever blister)，包括单纯性疱疹(coldsore)。
单纯疱疹病毒是一种感染哺乳动物神经细胞的病毒。在人体内存在两种类型的HSV，HSV-1主要感染面部神经末梢，尤其是口鼻部附近区域，而2型主要感染肛门与生殖器区域的神经末梢。这种组织偏向性的分子机理未知，但这并不是绝对偏向性的，在面部和肛门与生殖器区域均可发现HSV-1和HSV-2。在美国和欧洲的成年人中，80％为HSV-1携带者且20％为HSV-2携带者。
HSV感染的产毒期在皮肤上体现为以下一种或多种症状水疱、瘙痒、烧灼感和结疤。如果上述症状发生在面部，则这些症状指的是常说的“发热性疱疹”或如果该症状出现在嘴唇上则为“单纯性疱疹”(唇疱疹)。这些症状会影响面部容貌。由此，患有发热性疱疹的患者会产生瘙痒这种常见的不适感。
在病毒DNA整合在宿主DNA中的感染中，其作为“前病毒”存在。病毒产毒期可受环境因素和宿主因素的影响而诱发。可预示HSV产毒期的环境因素是阳光(UV波长)和传染病。参与抑制产毒期的宿主因素是免疫系统和氧化/抗氧化状况。产毒期的复发常常伴随着一种或多种上述症状以及与其相关的不适感的复发。
两种类型的HSV感染是相同的表现在皮肤上的产毒期的症状为伴随水疹形成的烧灼感和疼痛感持续2-4天(平均3天)，随后结疤和伤口愈合4-7。
HSV感染通常对健康状况较好至良好的成年人是无害的，但是对新生婴儿会有生命威胁；有可能是因为婴儿尚未能够建立起对于HSV的免疫反应。
从前述说明中非常明显可见有效预防HSV感染的产毒期是重要的，这是因为由此可以防止发热性疱疹(包括单纯性疱疹)。
用局部药物来预防HSV感染产毒期并治疗该产毒期的症状，即单纯性疱疹，是现有技术中已知的。Kneist等人(Arzneimittelforschung 1995；45(5)624-6)因此描述了在唇疱疹复发的症状治疗中硫酸锌有效性的临床数据。
Brody等人(Br J Dermatol 1981；104(2)191-4)描述了局部施用硫酸锌对经常性唇疱疹感染的效果。
Kumel等人(J Gen Virol 1990；71(Pt 12)2989-97)描述了可能形成由锌离子抑制HSV感染的基础的分子机制。在他们看来，这种抑制作用与锌离子对参与病毒粒子向宿主细胞中侵入过程的糖蛋白功能的抑制作用相关。
美国专利US 6475526描述了在HSV感染的症状治疗中包含锌化合物和抗氧化剂的组合物的局部应用。
除了局部应用锌离子之外，Rooney等人研究了在皮肤上应用化学防晒剂对于经常性唇疱疹的有效性(Lancet 19917；338(8780)1419-22)。作者从其研究中总结出使用(化学)防晒剂可以有效防止阳光诱导的经常性感染。
因而，现有技术一方面描述了两种不同类型的局部药物硫酸锌或化学滤光剂，另一方面描述了使用这些药物的三种不同方法(a)通过在皮肤暴露于阳光之前涂敷化学防晒剂来预防单纯性疱疹；(b)在单纯性疱疹第一征兆已经显露之后涂敷硫酸锌，并且持续涂敷硫酸锌直至单纯性疱疹消失；以及(c)与方法“b”相似，但不同之处在于单纯性疱疹消失之后，周期性地且按照固定的疗法终生涂敷硫酸锌，以防止单纯性疱疹复发。
用于现有技术所述用途的药物和方法对于预防唇疱疹并非十分有效。因而已经发现在很多情况下，仅仅涂敷UV滤光剂不能产生足够的保护效果，这可能是因为阳光仅仅是能够诱发HSV产毒期的因素之一。还进一步发现在很多情况下，当暴露于阳光下时，单一涂敷硫酸锌不能产生足够的保护效果，这可能是因为硫酸锌(在所用浓度下)不能防止疱疹病毒的产毒期在定量阳光的存在下被诱发，或者是因为能够诱发产毒期的其他因素可以伴随阳光同时出现。以上方法均没有效，因为一般认为终生涂敷药物是不受欢迎的。此外这也是不实际且昂贵的。在这种背景下，申请人一直在寻求用于预防HSV感染的产毒期和与其相关的发热性疱疹(包括单纯性疱疹)的更有效药物。
申请人已经发现在有关人员(可能)感染发热性疱疹的风险增加或确定不希望感染发热性疱疹时，在面部局部涂敷锌离子和物理UV滤光剂的组合对于预防发热性疱疹要比现有技术中所述方法更为有效。
因此，本发明涉及用于预防性治疗发热性疱疹尤其是经常性发热性疱疹的组合物，其中该组合物包含物理UV滤光剂、具有抗病毒作用的锌盐和适合于局部涂敷的添加剂，将所述组合物预防性地局部涂敷于会受发热性疱疹感染的面部。
根据本发明的组合物对于预防发热性疱疹是有效的，这是因为其对于HSV感染包括经常性HSV感染的产毒期的发展具有预防性效果。由于发热性疱疹和HSV感染产毒期之间的联系，因而必须理解在本发明内容中的发热性疱疹还指HSV感染产毒期。发热性疱疹亦应理解为包括单纯性疱疹。
根据本发明的组合物可从感染发热性疱疹的风险(可能)增加之时涂敷，直至该(可能)增加的风险消失或至少显著减少之后的几天。增加的风险可由面部暴露于阳光(UV辐射)下引起，也可由疲劳和/或压力和/或疾病引起。由于疲劳和压力通常不能客观确定，因此本文有意称作“(可能)增加的风险”。如果经常患发热性疱疹的人希望确定在某一特定时间他/她不会患上发热性疱疹，那么他/她也可以在所述特定时间之前的几天开始涂敷根据本发明的组合物。
当预期于UV辐射下的暴露增加或者有压力或疲劳时，一般将所述组合物涂敷在面部，如口鼻周围区域，例如嘴唇上。在所述增加的风险消失后的几天可以停止涂敷所述组合物。此外，可以在绝对不希望出现发热性疱疹的时间之前几天将上述组合物涂敷于面部的所述部位。所述不希望出现发热性疱疹的时间可以是数天。随后在该段时间之前的几天将根据本发明的组合物涂敷于会受发热性疱疹感染的面部，直至该段时间的最后一天。在本发明的上下文中，此处几天为1-5天，例如1、2、3或4天。
在使用根据本发明的组合物期间，可以所需的频率将该组合物涂敷于会受HSV感染的面部。优选将所述组合物涂敷于之前已经出现过发热性疱疹的面部部位。一般每天涂敷所述组合物1-3次即已足够，优选每天涂敷所述组合物2-3次。然而，在UV辐射下的暴露增加时，建议在该暴露增加期间每间隔2-4小时将所述组合物涂敷于皮肤上。
在本发明的上下文中，应该理解UV辐射下的暴露增加是指暴露时间延长以及辐射强度增加。该UV辐射可来源于天然光源，如阳光，或来源于人造光源。
根据本发明的组合物包含物理UV滤光剂。与化学滤光剂相比，使用物理UV滤光剂的优点在于持久效果，这是因为相比于化学滤光剂，物理滤光剂不会被辐射所转化，此外，对于物理UV滤光剂不发生或至少较少发生超敏反应。
超敏反应可导致炎症反应，当面部发生炎症反应时，也会伴随对面部容貌的影响。
所述物理UV滤光剂包含作为活性成分的氧化锌或二氧化钛或其组合。所述物理UV滤光剂的量和形式应使所得组合物的防晒系数(SPF)大于12，优选大于15，最优选大于20。此外，推荐所述物理UV滤光剂基本不用于为根据本发明的组合物提供颜色。优选所述物理UV滤光剂的量和形式应使在其存在也仍可制造出基本透明的组合物。所述物理滤光剂优选为精细或超精细分散材料，如微粉化材料，例如微粉化氧化锌或微粉化二氧化钛，因为这样降低了颜色效应。本文中的平均颗粒尺寸小于约5μm，例如小于约2μm，优选小于约1μm，更优选小于约0.05μm，如0.02μm。所述物理滤光剂(氧化锌和/或二氧化钛)的合适量为组合物总重量的4-20％(w/w)，优选8-12％(w/w)，如10％(w/w)。当氧化锌和二氧化钛的结合用作物理UV滤光剂时，优选氧化锌和二氧化钛的组合比例为5∶1-2∶1，更优选为3∶1-2∶1，最优选为3∶1。为了获得良好的UV屏蔽作用，重要的是使所述物理UV滤光剂的颗粒均匀悬浮于所述组合物中。
除了所述物理UV滤光剂之外，根据本发明的组合物还包含作为活性成分的具有抗病毒作用的锌盐。所述具有抗病毒作用的锌盐优选为水溶性锌盐，这是因为其离子可以解离至最大程度，由此可以释放锌离子。可用于本发明范围的锌盐可选自硫酸锌、氯化锌、乙酸锌、柠檬酸锌、硝酸锌、酒石酸锌、马来酸锌、乳酸锌、氨基乙酸锌、天冬氨酸锌、谷氨酸锌、丙酸锌、葡萄糖酸锌、丁酸锌、甲酸锌、脂肪酸锌甘油酯(zinc glyceride)、乙醇酸锌或其水合物。推荐硫酸锌。
关于锌离子，根据本发明的组合物中具有抗病毒作用的锌盐量可为所述组合物总重量的0.005-2.0％(w/w)，优选为0.1-1％(w/w)，更优选为0.5-1％(w/w)。水溶性锌盐将基本仅存在于水相或水可混溶相中。因此对于锌离子而言，所述锌盐的量也可表达为相对于水(水可混溶相)的量并且该量为0.07-5％(w/w)，优选为0.17-2％(w/w)，更优选为0.275-1.8％(w/w)。
除了所述活性成分之外，根据本发明的组合物还包含至少一种适合局部使用的添加剂。所述添加剂优选为载体和/或稀释剂，如脂肪或油或者其组合。
脂肪可为选自脂肪族混合醇膏(lanette cream)、聚西托醇膏(cetomacrogolcream)、羊毛脂、羊毛蜡醇(wool wax alcohol)的一种或多种，优选(白)凡士林和液体石蜡的一种或多种。根据本发明的组合物中脂肪的比例可为5-30％(w/w)、如10-20％(w/w)，优选15-20％(w/w)。
油可为选自花生油、油酸、油菜籽油、玉米油、棉籽油、油酸乙酯、棕榈酸异丙酯、芝麻油、大豆油和5碳脂肪醇(cetiol V)中的一种或多种。所述组合物中油的比例可为10-30％(w/w)，如15-20％(w/w)。
根据本发明的组合物还将含有水或其它极性溶剂，如丙二醇，用于溶解具有抗病毒作用的水溶性锌盐并得到可用的自由锌离子。推荐使用水作为极性溶剂，因为其易得并且在化妆品领域适用良好。水或其它极性溶剂的加入量优选为40-70％(w/w)，如50-60％(w/w)，优选55％(w/w)。
如果除油和/或脂肪载体之外还加入水，则优选由水相和油/脂相形成乳液，更优选为稳定乳液。该乳液优选为水包油(脂)(O/W)乳液，其中水相为连续(外部)相且油(脂)相为非连续(封闭)相。因为在O/W乳液中水相被为外部相，因此当根据本发明的组合物涂敷于皮肤上时所述水溶性锌盐易于为皮肤所吸收。在油(脂)包水(W/O)乳液中，水相被封闭在油相中，因而水溶性锌盐难以被皮肤所吸收。
为了乳化水和油相，可以将一种或多种乳化剂加入根据本发明的组合物中。优选使用乳化剂来形成稳定乳液。应该理解本文中的稳定乳液是指较长时期不发生油(脂)相和水相的分离和/或不发生从O/W乳液向W/O乳液的转变的乳液，所述较长时期如一周以上，优选一个月以上，更优选6个月以上，最优选1年以上。
已经发现，具体稳定的O/W乳液格外适合于形成根据本发明的组合物。如前所述，在该O/W乳液中，所述水溶性锌盐易于为皮肤所吸收。此外，可将物理UV滤光剂加入油(脂)相中。这尤其在应用氧化锌和/或二氧化钛作为物理UV滤光剂的情况下被推荐，因为这些物质具有憎水性。在特别优选的实施方案中，对于锌离子而言，根据本发明的组合物包含相对于组合物总量的锌盐量为0.5-1％(w/w)；脂肪量为15-25％，优选20％，该脂肪优选为白凡士林和液体石蜡的组合；物理UV滤光剂量为5-15％，优选约10％，该物理UV滤光剂优选为氧化锌和二氧化钛的组合，其比例优选为1∶4，如1∶3；水含量为50-60％，优选52-58％，最优选55％(w/w)；以及适合形成水包油(脂)乳液的乳化剂。
合适的乳化剂可选自十六烷基和十八烷基醇、Eumilgin B2(聚西托醇1000)、硬脂酸、羊毛脂、羊毛脂醇、轻和重矿物油、石蜡油、蜂蜡、石蜡、tween衍生物、司盘(span)衍生物及其组合。所述乳化剂的用量可为2-20％(w/w)，如5-15％(w/w)，优选7-12％(w/w)。优选使用十六烷基和十八烷基醇与Eumilgin B2(聚西托醇1000)的组合来乳化所述组合物。该十六烷基和十八烷基醇与Eumilgin B2(聚西托醇1000)的组合物的应用比例可为1∶5-5∶1，优选为3∶1。十六烷基和十八烷基醇与Eumilgin B2(聚西托醇1000)的组合用量为例如7-12％(w/w)，如10.5％(w/w)。
还可加入一种或多种清洁剂(detergent)，如NaOH或月桂基硫酸盐作为添加剂。加入NaOH或月桂基硫酸盐可有助于锌离子更好地透过皮肤。对于本领域技术人员而言，这些添加剂的合适的用量是公知的。
如上所述，对于良好的UV防护作用而言重要的是将物理UV滤光剂颗粒均匀分布于所述组合物中。如果该组合物为乳液，如水包油(脂)(O/W)乳液，则所述颗粒可悬浮于油(脂)相中。如果油(脂)相均匀分布于水相中，则物理UV滤光剂颗粒也因此均匀分布于所述组合物中。
根据本发明的组合物可采用乳霜或凝胶的形式。乳霜或凝胶的优点在于可以卫生的方式使用。当使用乳液或凝胶时，因而身体尤其是面部的不同部位交叉感染的可能性与例如使用药棒相比更低。如果卫生地使用，则乳液或凝胶甚至可以被许多人使用，而不会发生人们之间的相互感染，或至少降低这种可能性。
根据本发明的组合物优选在涂敷于皮肤后为不可见的，因为其颜色透明或具有对应于嘴唇的颜色和/或被皮肤快速吸收。此外，如果该组合物是防水的则更有利。这防止其受到水的影响而丧失其效果。在将该组合物涂敷于口附近部位的情况下这尤其重要。防水性防止所述组合物通过与唾液和/或舌头接触而快速从嘴唇上消失。其中，使用凡士林和/或液体石蜡作为添加剂赋予了所述组合物以防水性。
根据本发明的组合物优选适合于化妆品用途，这种具有一种或多种上述性质的化妆品组合物形成本发明的另一方面。
本发明进一步在以下示例性实施例的基础上进行说明。这些示例性实施例必须被认为是本发明的可实施性实施方案，绝不限制本发明的范围。
实施例I通过以所述比例混合以下组分得到一种透明、防水乳霜，并且将该乳霜装入30ml容量的管中。
氧化锌，平均粒径0.1μm10g硫酸锌 0.8g液体石蜡44.6g混合脂肪醇膏(lanette cream) 44.6g实施例II通过以所述比例混合以下组分得到一种透明、防水乳霜，并且将该乳霜装入50ml容量的管中。
氧化锌，平均粒径0.05μm16g硫酸锌 2g凡士林 36.4g混合脂肪醇膏(lanette cream) 145.6g实施例III通过以下步骤得到一种透明、防水乳霜首先(i)以所述量混合下列组分A中的物质同时加热至75-80℃A十六烷基和十八烷基醇8.0gEumilgin B2(聚西托醇1000) 2.5g十四酸异丙酯1.5g凡士林10.0g体石蜡110-230mpas 10.0g------小计 32.0g随后(ii)将组分B的物质悬浮于依然温热的组分A的混合物中。
B氧化铁红颜料E 172 0.02g氧化锌 7.5g二氧化钛 2.5g------小计 10.02g
(iii)将以下组分C的物质与约80℃的水混合或溶解于其中。
C去矿物质水(RO 80)55.0g硫酸锌1.0g柠檬酸(用于pH调节)0.4g尿囊素1.5g对羟基苯甲酸甲酯(作为防腐剂) 0.05g----小计57.98g总计 100g(iv)将步骤(iii)的混合物与步骤(ii)的混合物混合并且整体冷却至约30℃。
(v)加入0.03g Menthae piperitae aetheroleum。
(vi)将该SPF为20的乳霜装入50ml容量的管。
权利要求
1.一种用于预防性治疗发热性疱疹，包括经常性发热性疱疹的组合物，其中所述组合物包含物理UV滤光剂、具有抗病毒作用的锌盐和适合局部涂敷的添加剂，将所述组合物预防性地局部涂敷在会受发热性疱疹感染的面部。
2.权利要求1所述的组合物，其中从使用者感染发热性疱疹的风险增加的时刻起将所述组合物涂敷于面部。
3.权利要求2所述的组合物，其中涂敷所述组合物直至所述增加的风险消失后的几天，如1-5天。
4.权利要求2-3所述的组合物，其中所述增加的风险包括UV辐射下的暴露增加，并且在所述暴露增加期间每间隔2-4小时涂敷所述组合物。
5.权利要求1所述的组合物，其中在使用者希望确定不患上发热性疱疹的那天或那些天之前，将所述组合物涂敷于面部持续数天，如1-5天。
6.权利要求5所述的组合物，其中涂敷所述组合物直至并且包括使用者希望确定不患上发热性疱疹的那天或那些天。
7.权利要求1-6中任意一项所述的组合物，其中所述锌盐是水溶性的。
8.权利要求1-7中任意一项所述的组合物，其中所述锌盐是硫酸锌。
9.权利要求1-8中任意一项所述的组合物，其中就锌离子而言，所述组合物包含的锌盐量为0.005-2.0％(w/w)，优选0.1-0.5％(w/w)。
10.权利要求1-9中任意一项所述的组合物，其中所述UV滤光剂包含氧化锌和/或二氧化钛。
11.权利要求10所述的组合物，其中所述组合物包含4-20％(w/w)，优选8-12％(w/w)，如10％(w/w)的氧化锌和/或二氧化钛。
12.权利要求1-11中任意一项所述的组合物，其为乳霜或凝胶的形式。
13.权利要求1-12中任意一项所述的组合物，其还包含50-60％(w/w)，优选52-58％(w/w)，最优选55％(w/w)的水，并且其中所述添加剂为类似油/脂的物质，水相和油/脂相形成水包油/脂的乳液。
14.权利要求13所述的组合物，其中所述乳液为稳定乳液。
15.权利要求1-14中任意一项所述的组合物，其中选择添加剂以使所述组合物为防水的。
16.权利要求1-15中任意一项所述的组合物，其具有至少12、优选至少15、最优选至少20的防晒系数(SPF)。
17.权利要求1-16中任意一项所述的化妆品组合物，其包含物理UV滤光剂、具有抗病毒作用的锌盐和适合于局部涂敷的添加剂。
全文摘要
本发明涉及用于预防性治疗发热性疱疹，包括经常性发热性疱疹的组合物，其中所述组合物包含物理UV滤光剂、具有抗病毒作用的锌盐和适合局部涂敷的添加剂，将所述组合物预防性地局部涂敷于会受发热性疱疹感染的面部。优选的组合物，尤其是稳定的水包油乳液也是本发明的一部分。
文档编号A61K33/30GK1744874SQ200480003125
公开日2006年3月8日 申请日期2004年1月29日 优先权日2003年1月30日
发明者赫里特·埃格伯特·哈特曼 申请人:普罗诺瓦医疗有限公司