专利名称：利用介电加热的癌症治疗方法中所使用的辅助剂以及癌症治疗方法
技术领域：
本发明涉及在利用介电加热(dielectric heating)进行的癌症治疗方法中所使用的辅助剂以及癌症治疗方法，更具体来说，涉及在主要作为适用于肝癌的局部疗法的一种的无线电波灼烧疗法中可以拓宽烧灼范围的辅助剂以及癌症治疗方法。
背景技术：
近年来，随着各种图像诊断技术的进步，肝细胞癌的早期诊断、早期治疗已经成为可能。但是，当对肝细胞癌进行治疗时，经常由于肝硬化的并发或多发性病变而对多次的肝切除有限制。由此，与切除手术相比，从对肝功能的影响较少，复发时的治疗的容易度的观点考虑，经皮乙醇注入疗法、肝动脉栓塞疗法、化学疗法、放射线疗法等非外科的局部疗法被更多地尝试。
另外，为了使肝细胞癌可靠地坏死，使用了无线电波(460±5kHz)的无线电波灼烧疗法(radiofrequency ablation)(以下称为RFA)已经实用化。该疗法是通过利用介电加热使组织自身产生摩擦热，灼烧癌细胞的方法(参照椎名秀一朗及其他7人，「经皮无线电波灼烧疗法」，癌的临床，2001年11月，第47卷，第11号，p1081-1088，及工藤正俊，「癌细胞的局部疗法」，医学进展，2002年3月9日，第200卷，第10号，p809-811)。
另外，微波凝固疗法(percutaneous microwave coagulationtherapy)(以下称为PMCT)也被开发并实用化。该方法是使用作为电磁波的微波(2450±50MHz)来使肿瘤凝固的方法。原理是利用介电加热产生的摩擦热使肿瘤组织发生热凝固。但是，当RFA与PMCT相比时，由于并发症少，因此比PMCT更为广泛地使用。
RFA由于无法用一次的操作获得足够的灼烧范围，因此经常要分多次进行灼烧。另外，由于被血液冷却，热无法被均匀地传递，因此有灼烧范围存在不均匀，因设施不同而癌症的复发率大大不同等问题。
发明内容
本发明的目的在于，提供在主要使用RFA进行病变部位的灼烧治疗时，可以拓宽灼烧范围，而且还可以减少灼烧不均匀的辅助剂。
本发明人等为了解决所述问题，在反复进行深入研究的过程中，着眼于金属等导电性物质使无线电波的感应效果提高的情况，在预先将该导电性物质静脉注入或动脉注入的情况下，发现了以下的新的事实，即，使用通常的RFA，在迄今为止无法达到的充分宽的范围中，能够使例如肝细胞癌等病变部位灼烧坏死，而且由于灼烧变得均匀，因而灼烧不均匀也可以减少，从而完成了本发明。
即，本发明的辅助剂(组合物)是用于在利用介电加热进行的癌症治疗方法中使用的材料，其特征是，含导电性物质。本发明的其他的辅助剂(组合物)是用于在利用介电加热进行的癌症治疗方法中使用的材料，也可以包括导电性物质和药理学上允许的各种载体。
作为所述导电性物质，可以举出具有生物体适合性的金属成分，例如铁成分等属于周期表的第8族的成分等。
本发明中，导电性物质特异性地聚集在肿瘤部位是特别重要的。为此，本发明中，优选(1)使用适于使导电性物质自身聚集在肿瘤部位的化合物或(2)作为组合物使用使导电性物质聚集在肿瘤部位或(3)将所述(1)和(2)并用。对于所述(1)的情况，作为适于聚集在肿瘤部位的化合物，例如可以举出螯合化铁或氢氧化铁胶体、硫酸软骨素铁或含糖氧化铁等胶体铁。对于所述(2)的情况，例如在包括导电性物质和药理学上允许的载体的组合物中，特别是作为载体优选使用微脂粒或脂肪乳剂等脂质分散体、清蛋白聚合体等高分子溶液或高分子分散体。
另外，根据本发明，可以使导电性物质穿过静脉内或动脉内聚集在肿瘤部位。在给予在静脉内的情况下，只要是溶液状态或胶体状态即可，优选将粒径设为1μm以下。
为了使导电性物质更为有效地聚集在癌症组织处，通过作为癌的营养血管的动脉给予是有效的。当从动脉内注入本发明的辅助剂时，也可以预先含有碘化罂栗油等造影剂。这样就可以使本发明的辅助剂聚集在肿瘤部位，并且可以利用X射线CT(断层摄影法)探测出病变部位的位置或状态。
本发明的癌症治疗方法的特征是，通过将导电性物质给予在静脉内或动脉内而使之聚集在肿瘤部位，然后利用介电加热将肿瘤部位灼烧坏死。该治疗方法特别适于利用RFA的肝细胞癌的灼烧治疗。
具体实施例方式
下面将对本发明的辅助剂进行详细说明。本发明的辅助剂含有导电性物质。导电性物质具有提高无线电波的感应效果的作用。为此，可以防止随着远离向肿瘤穿刺的电刺针而加热温度急剧地降低的情况，从而能够跨越病变部位的较宽的范围没有不均匀地进行灼烧。
作为导电性物质，例如可以举出具有生物体适合性的金属成分等。作为金属成分，例如可以举出铁、铝、铜、银、金等，特别优选使用属于周期表第8族的成分，特别是铁成分。作为铁成分，无论是2价铁还是3价铁，包括各种高分子化铁、顺磁性铁、低分子铁、氧化铁等。另外，作为化合物形态，可以使用单纯无机盐、有机盐、低分子螯合物、高分子螯合物、胶体、共价体等。
本发明辅助剂(1)含有上述导电性物质。辅助剂(1)优选带有向肿瘤部位的聚集性。
作为适于向肿瘤部位聚集的导电性物质，例如可以举出螯合化铁或氢氧化铁胶体、硫酸软骨素铁或含糖氧化铁等胶体铁。
本发明辅助剂(2)含有导电性物质和药理学上允许的载体。作为所述载体，考虑赋予导电性物质的向肿瘤部位的聚集性，优选使用例如脂肪乳剂(乳液)或微脂粒之类的脂质分散体、α、β、γ-糊精及其衍生物、清蛋白聚合体、聚乳酸·乙二醇酸、脂蛋白、苯乙烯-马来酸共聚体、乙烯-丙烯共聚体或在它们上结合了抗体的物质等的高分子溶液或高分子分散体等。
作为脂肪乳剂，例如可以举出水包油型(O/W型)脂肪乳剂、水包油包水型(W/O/W型)脂肪乳剂等。O/W型脂肪乳剂例如可以在将油脂添加到了在水中分散了乳化剂的溶液中后，搅拌而调制粗乳化液，然后通过利用使用均化器等的高压乳化法进行乳化来制造。或者，O/W型脂肪乳剂可以利用使用具有给定的孔尺寸的多孔玻璃膜的膜乳化法来制造。
作为油脂，例如可以举出大豆油、棉籽油、红花油、玉米油、椰子油、紫苏子油等植物油、鳕鱼肝油等鱼油、各种脂肪酸甘油三酯等。另外，作为乳化剂，例如可以举出甘油磷脂质(卵磷脂等)或磷脂质(鞘磷脂)等磷脂质类、非离子表面活性剂、多元醇类(甘油等)。另外，根据需要，可以使用允许的单糖类、多糖类、甘油等的等张化剂。另外，也可以将后述的作为造影剂的碘化罂栗油(化合物名碘化罂粟油脂肪酸乙基酯)单独或与其他的油脂混合，作为油相成分使用。
导电性物质虽然也可以在所述的脂肪乳剂的制造工序中的任意一个阶段添加，但是优选在搅拌前与油脂一起添加，利用搅拌使之均匀分散为宜。当使用脂肪乳剂以外的脂质分散体、高分子溶液、高分子分散体等时，也同样地使用合适的搅拌方式等将导电性物质均匀地分散在载体中即可。
O/W型脂肪乳剂中的油滴的粒径虽然没有特别限定，但是以平均粒径在1μm以下为宜。O/W型脂肪乳剂由于平均粒径小，因此在从动脉中给予的情况下，虽然会通过毛细血管而在体内循环，但是最终其大部分会聚集在癌细胞中。
W/O/W型脂肪乳剂例如可以利用使用多孔质玻璃膜的二阶段膜乳化法来制造。该方法中，首先，使用具有给定的孔尺寸的第1多孔质玻璃膜调制W/O型脂肪乳剂，然后使用具有大于所述多孔质玻璃膜的孔尺寸的第2多孔玻璃膜，调制W/O/W型脂肪乳剂。在成为内水相的水相中分散导电性物质。此种二阶段膜乳化法由于所得的乳剂的粒径控制容易，并且导电性物质被封入内水相中，因此就有可以使导电性物质可靠地聚集在病变部位的优点。
作为所述多孔玻璃膜，例如可以举出由含硅(シラス)多孔玻璃(简称SPG，宫崎县工业技术中心制)或将含硅多孔玻璃利用氨基硅烷化、十八烷基甲硅烷化、三甲基甲硅烷化等进行了疏水修饰的衍生物构成的含硅多孔玻璃膜(SPG膜)。
W/O/W型脂肪乳剂中的油相(油滴)的粒径虽然没有特别限定，但是平均粒径在200μm以下，优选100μm以下为宜。另外，油相内的内水相的平均粒径为油相的平均粒径的1/10～1/200为宜。
W/O/W型脂肪乳剂由于粒径大，因此在通过动脉给予的情况下，就会聚集在肿瘤部位。
本发明辅助剂(1)、(2)中所含的导电性物质的含量是导电性物质可以被稳定地保持，并且在聚集在肿瘤部位时可以获得高的导电性物质添加效果的充分的量，具体来说，为总量的1～50质量％左右是适合的。
本发明辅助剂还可以含有造影剂。作为此种造影剂，例如可以举出X射线CT(计算机断层摄影法)中所使用的造影剂，具体来说，可以使用碘化罂栗油(化合物名碘化罂粟油脂肪酸乙基酯)等。辅助剂中的造影剂的含量是在本发明的辅助剂被聚集在病变部位时，在病变部位和其他的生物体组织之间对于在X射线图像上产生对比来说足够的量，具体来说相对于辅助剂总量优选以大约5～50质量％的比例含有造影剂。
下面作为一个例子举出经皮的RFA来对本发明辅助剂的使用方法进行说明。首先，在RFA之前，将本发明的辅助剂通过血管向肿瘤部位给予。即，从患者的胳膊、腿等经过血管将插管插入肝脏内，使本发明的辅助剂聚集在肿瘤部位。插管的位置通过向插管注入造影剂来确认。然后，在将2片的对极板粘接在两侧的大腿上后，在超声波诱导下，经皮将电极针刺入肿瘤内，开始通电。通电是在将电阻保持在90Ω以下的同时，将功率缓慢地提高。此后，在观察所产生的气体的产生方向等的同时，大约灼烧12分钟左右。
作为RFA的机器，例如可以使用由RITA公司、RTC公司、Radionics公司等销售的机器中的任意一种。前两者中，使用电极的头端被沿圆周方向成钩状地飞出的所谓的可张开(expandable)型的电极针，后者中使用针状的冷尖(cool-tip)型的电极针。
在病变部位大到某种程度以上的情况下，通过在病变部位的几个位置分别插入电极针，就会将病变部位整体灼烧。此时，由于本发明的辅助剂含有导电性物质，因此通过预先使其聚集在病变部位，就提高了无线电波的介电效果，可以进行没有不均匀的宽范围的灼烧。具体来说，通过使用本发明的辅助剂，就能够用1次的灼烧将灼烧范围拓宽至大约150％左右。为此，即使对于较大的病变部位，由于电极针的刺入次数变少，还可以缩短治疗时间，因此也可以减轻对于患者的负担。
治疗后，利用CT评价坏死范围，进行治疗效果的判定。此时，当使本发明的辅助剂预先含有造影剂时，CT的治疗效果判定就会变得容易。
以上虽然对RFA进行了说明，但是对于PMCT的情况，也可以与RFA大致相同地进行。另外，以上讨论中，虽然对肝细胞癌的治疗方法进行了说明，但是本发明的辅助剂并不是仅用于肝细胞癌的治疗中，对于其他的肿瘤的治疗也可以适用。
根据本发明，通过使含导电性物质或含导电性物质和载体的辅助剂预先聚集在肝细胞癌等病变部位，就可以使用RFA进行较宽范围的均匀的灼烧，还可以减少灼烧不均匀。为此，在病变部位大到某种程度的情况下，也可以用1次的灼烧使较宽范围的病变部位没有不均匀地坏死，其结果是，可以期待较高的治疗效果，并且还可以缩短治疗时间，减轻对于患者的负担。对于将本发明的辅助剂用于利用PMCT的癌症治疗中的情况也相同。
另外，在作为导电性物质使用氢氧化铁胶体等的情况下，或者在使用含导电性物质和药理学上允许的各种载体的辅助剂的情况下，由于导电性物质向病变部位的聚集性优良，因此可以期待更高的治疗效果。
另外，本发明中，通过预先使辅助剂中含有造影剂，就有可以容易地进行术后的评价CT的效果。
下面，将举出实施例对本发明进行详细说明，但是本发明并不限定于以下的实施例。
实施例1～3利用由表1所示的处方调制的由O/W型脂肪乳剂构成的辅助剂。表1中，作为静脉注射用铁剂，使用了三菱ウエルフア-マ公司制的注册商标为「フエジン」的(胶体铁)。该物质是含有含糖氧化铁的水溶液，每1mL作为铁含有20mg。另外，作为造影剂，使用了碘化罂粟油(日本シエ-リング公司制)。
表1
即，依照表1所示的处方，在分别添加给定量的静脉注射用铁剂、造影剂、大豆油、卵磷脂及甘油，用蒸馏水将总量设为5mL后，利用均化器使之乳化。将所得的脂肪乳剂(W/O型乳化液)过滤，填充到玻璃瓶中，用氮气置换，密封。然后，在115℃下实施30分钟的高压蒸汽灭菌，得到了辅助剂。
试验例1在将正常猪麻醉下，固定于手术台上后，确保气管，实施了人工呼吸。在确保了循环动态后，进行了开腹手术。另一方面，从下肢大腿动脉将插管插入，注入造影剂，在确认插管的位置的同时，前进至固有肝动脉，从该插管将实施例1中得到的辅助剂20mL向肝脏给予。然后，使用Radionics公司的RFA装置，将电极针刺入辅助剂给予部位，灼烧至下降(roll-off)。
作为比较例(对照)，除了不给予辅助剂以外，与上述相同地进行了灼烧。
对于两者，从病理学上研究了肝细胞的坏死程度和范围。其结果是，可以利用目视确认通过给予辅助剂，与比较例相比，肝细胞的坏死的范围更宽。
试验例2在鸡蛋的蛋白中混合实施例1中得到的辅助剂10mL，使用RITA公司的RFA装置将电极针刺入蛋白，进行了灼烧。
作为比较例(对照)，除了未给予辅助剂以外，与上述相同地进行了蛋白的灼烧。并且，对两者的蛋白的凝固重量进行了比较。将其结果表示在表2中。根据该结果确认，通过给予辅助剂，蛋白的凝固重量大约增加了150％。
表2
根据以上的结果表明，通过使用本发明的辅助剂，利用1次的灼烧，就可以扩大灼烧范围。
实施例4将所述的「フエジン」(胶体铁)封入了内水相，调制了以下所示的组成的W/O/W型脂肪乳剂。
(1)内水相 利用注射用水将フエジン稀释了5倍的溶液3mL(Fe 4mg/ml)(2)油相 碘化罂栗油 5mL(3)油相乳化剂 TGCR-310 0.25g(4)外水相 1重量％「HCO-60」+5重量％葡萄糖 7mL即，将碘化罂栗油(造影剂)5mL装入样品瓶，在添加了0.5g的TGCR-310(四甘油醇聚recinol酸酯，tetraglycerolpolyrecinolate，阪本药品公司制)后，加入搅拌子，以大约1000rpm搅拌。另外将フエジン稀释液3mL装入注射筒，在该注射筒的头端安装孔尺寸为5μm的SPG膜。然后，通过SPG膜将フエジン稀释液在搅拌下缓慢添加到碘化罂栗油液中(5mL/小时)，得到了W1/O型脂肪乳剂。
将该W1/O型脂肪乳剂的基本全部回收到注射筒中，在该注射筒的头端安装孔尺寸为20μm的SPG膜。在将含有HCO-60(聚氧乙烯POE(60)硬化蓖麻子油)1重量％和葡萄糖5重量％的外水相溶液7mL以大约1000rpm搅拌的同时，经过上述的SPG膜缓慢地添加W1/O乳剂(10mL/小时)，得到了W1/O/W2型脂肪乳剂。将该W1/O/W2型脂肪乳剂进行过滤灭菌，得到了辅助剂。
所得的W1/O/W2型脂肪乳剂是具有带有内水相的平均粒径50～100μm的油滴，粒度分布也比较狭窄的乳剂。另外，既没有铁分子向外水相的游离，也没有粒径的随时间的变化，十分稳定。
权利要求
1.一种辅助剂，其特征是，含有导电性物质，用于在利用介电加热进行的癌症治疗方法中。
2.根据权利要求1所述的辅助剂，其特征是，所述导电性物质是具有生物体适合性的金属成分。
3.根据权利要求2所述的辅助剂，其特征是，所述金属成分是属于周期表第8族的成分。
4.根据权利要求3所述的辅助剂，其特征是，所述金属成分是铁成分。
5.根据权利要求4所述的辅助剂，其特征是，所述金属成分是氢氧化铁、硫酸软骨素铁、含糖氧化铁等胶体铁。
6.根据权利要求1所述的辅助剂，其特征是，还含有造影剂。
7.根据权利要求6所述的辅助剂，其特征是，造影剂为碘化罂栗油。
8.一种辅助剂，其特征是，包括导电性和药理学上允许的载体，用于在利用介电加热进行的癌症治疗方法中。
9.根据权利要求8所述的辅助剂，其特征是，所述载体为脂质分散体、高分子溶液或高分子分散体。
10.根据权利要求9所述的辅助剂，其特征是，所述脂质分散体为水包油型的脂肪乳剂。
11.根据权利要求10所述的辅助剂，其特征是，在水相中含有导电性物质。
12.根据权利要求9所述的辅助剂，其特征是，所述脂质分散体为水包油包水型的脂肪乳剂。
13.根据权利要求12所述的辅助剂，其特征是，在水包油包水型脂肪乳剂的内水相中含有导电性物质。
14.根据权利要求8所述的辅助剂，其特征是，还含有造影剂。
15.根据权利要求14所述的辅助剂，其特征是，造影剂为碘化罂栗油。
16.一种癌症治疗方法，其特征是，通过将导电性物质向动脉内或静脉内给予而使之聚集在肿瘤部位，然后利用介电加热使肿瘤部位灼烧坏死。
17.根据权利要求16所述的癌症治疗方法，其特征是，通过将导电性物质及造影剂向动脉内或静脉内给予而使之聚集在肿瘤部位。
18.根据权利要求16所述的癌症治疗方法，其特征是，是无线电波灼烧疗法。
19.根据权利要求16所述的癌症治疗方法，其特征是，是微波凝固疗法。
20.导电性物质在利用介电加热进行的癌症治疗用的辅助剂的制造中的应用。
全文摘要
本发明提供一种在利用介电加热的癌症治疗方法中，例如在肝癌的治疗中所使用的无线电波灼烧疗法中可以拓宽灼烧范围而且可以减少灼烧不均匀的辅助剂，含有金属成分(例如铁)等的导电性物质和由脂质分散体、高分子溶液、高分子分散体等构成的药理学上允许的载体。
文档编号A61K49/04GK1744906SQ20048000296
公开日2006年3月8日 申请日期2004年1月30日 优先权日2003年1月31日
发明者宇山宏和, 村上卓道, 今川昴 申请人:株式会社大塚制药工厂