唑吡坦的进一步治疗用途的制作方法

专利名称：唑吡坦的进一步治疗用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及唑吡坦(zolpidem)的一种新的治疗用途。
背景技术：
WO96/31210揭示了咪唑并[1，2-a]吡啶-3-乙酰胺(imidazo[1，2-a]pyridine-3-acetamide)衍生物，尤其是抗失眠药物唑吡坦(zolpidem)，在治疗与基底神经节神经回路功能障碍有关的神经精神综合征中的用途。该用途基于唑吡坦对治疗帕金森氏病(Parkinson′s disease)所表现出的有效性。据报告，帕金森氏病(PD)的症状(运动减少和强直)和强迫观念与行为的症状(赘述停顿)均得到了改善。
在更新的研究中，Clauss等，S.Afr.Med.J.(2000Jan.)，90(1)68-72描述了一位轻度昏迷病人在使用了唑吡坦后从永久性植物人状态中苏醒过来，而当药效消失后又重新陷入昏迷。这种现象在动物身上被进一步进行了调查，并被归为灵长类动物大脑的GABA(A)ω1受体特异效应(GABA(A)omega 1 receptor-specific effects)。见Clauss等，Arznein.Forsch./Drug Res.(2001)51(11)619-622。
Mayr等，Eur.J.Neurol.(2002)9(2)3184-185中报告了唑吡坦在进行性核上性麻痹中的应用。
Clauss等的另一份报告(发表于Arzneimittal Drug Research，Dec.2002，在此引用其内容作为参考)中描述了狒狒在使用唑吡坦和氟马西尼(flumazenil)进行治疗后的大脑血液灌注情况。该研究的结果表明氟马西尼减弱了唑吡坦对畸形狒狒(即由于畸形造成的脑血流不对称灌注)的影响。
Von Monakow在20世纪初首次提出了神经机能联系不能(Diaschisis)的概念。该概念提供了对急性期中枢神经系统紊乱症状的现象的解释，中枢神经系统急性期紊乱与慢性期紊乱本质不同，且更为广泛。举例来说，在对脑中风病人的脑部灌注研究中常常发现脑局部(如中风所损伤的大脑半球对侧的正常小脑)的血流减少，这种情况被称为交叉性小脑神经机能联系不能(crossed cerebella diaschisis，CCD)。
神经机能联系不能可能即时发生，也可能在数小时内发生，并可在几天或几年内自然好转。神经机能联系不能的根本发病机理还不明确，可能是由于触发因素导致了神经生理功能的抑制和远离脑实际受损部位的未受损部位的血流量减少。
神经机能联系不能在脑损伤和各种中枢神经系统疾病中存在。神经机能联系不能在中风中的发生率是45％左右。神经机能联系不能可能是造成昏迷的一个原因。已发现创伤性脑损伤后会出现代谢性神经机能联系不能，代谢性神经机能联系不能与行为缺陷的程度和范围有关。交叉性小脑神经机能联系不能更常见于局灶性皮层损伤，但严重脑损伤造成的神经机能联系不能更严重。神经机能联系不能可能引起意识损害，其逆转与损害功能的恢复相关。一些作者提出神经机能联系不能的自然逆转可能对中风的恢复有作用。
发明概述本发明基于唑吡坦及相关化合物(如WO96/31210中所描述的化合物)可用于治疗表现出神经机能联系不能的脑部病症这一惊人发现。
基于在此所述的发现，假定脑部损伤会触发一系列事件，这些事件可能导致靠近或(如典型神经机能联系不能中)远离脑损伤处的正常神经组织处于休眠状态。随后在脑损伤病人身上所观察到的复合症状是休眠的活脑组织和死亡的、无活性脑组织的综合征状。使用唑吡坦可逆转存活神经组织的休眠或神经机能联系不能，或逆转缺血/缺血后所致功能丧失状态，由此可逆转脑部损伤的影响。这种效果可出现在典型神经机能联系不能的部位，也可以出现在其它以前未发现的部位，如现在所说的同侧神经机能联系不能。在下面的具体研究中可以看到，中风后的神经机能联系不能可以通过使用唑吡坦得到逆转，病人的共济运动得到改善，能够使用剪刀。
无意于受到理论的束缚，似乎大多数脑损伤或脑部病状都与脑损伤发生时大脑的神经保护反应导致的神经休眠或神经机能联系不能有关。神经休眠比单纯的损伤(即不合并神经休眠的脑损伤)所导致的临床表现更差。
在心脏中，缺血引起的心肌休眠或冬眠是众所周知的现象。冬眠的心肌不具有功能，但仍然存活。当经过搭桥手术，血液供应重建后，冬眠的心肌将恢复功能。与心肌组织类似，大多数形式的缺血性脑部损伤或其他形式的脑部损害都将导致脑组织休眠。休眠状态的逆转解释了唑吡坦在治疗各种不相关的脑部损伤(从遗传性障碍，如脊髓小脑性共济失调2型，到中风和创伤性脑损伤)方面的广泛功效。
脑部休眠最容易与复合GABA受体分子的结构改变或折叠同时出现。这种状况可通过唑吡坦的选择性GABA能刺激作用(尤其是对ω1受体)而得到至少部分的逆转。
唑吡坦对脑损伤病人的治疗作用是短暂的，它只能在药物有效期内起作用。但是，在经过药物初期使用且在对照条件下证明有效之后，脑损伤病人可以持续数年每天使用该药而无不良反应。即使在持续使用多年进行治疗后，药物仍具有很强的药效。
研究显示，唑吡坦可治疗脑部休眠引起的症状，但不能改善坏死或瘢痕的脑组织引起的症状。因此药物的临床效应取决于可恢复的脑部休眠区域的大小和位置。
越来越多的证据表明，基于唑吡坦对由于脑损伤造成的休眠神经组织的逆转作用，唑吡坦在治疗范围广泛的各种脑病理损伤中都有很重要的作用。很多脑损伤患者都可能从该治疗中获益。
优选实施方式的描述可能从本发明的治疗中获益的病人包括存在创伤引致损伤，但不一定存在运动不能或震颤(如帕金森氏病那样)等症状的病人。具体地说，病人可能失去知觉，如在中风的情况下出现小脑或大脑梗死。病人可能出现共济失调，如脊髓小脑性共济失调或其它与大脑缺血性损伤有关的症状。其它病症还包括脑动脉瘤破裂和大脑内出血。或者或额外的，病人可能表现出一种或多种以下症状斜视、流涎和肌肉痉挛，或吞咽、嗅觉、味觉损害，或需要长时间(如超过一个月、一年或更长时间)的康复过程。
同样，如下例所示，本发明还可用于Ramsay-Hunt综合征的治疗。Ramsay-Hunt综合征是一种伴外耳道典型水泡性带状疹的膝状(面)神经节带状疱疹病毒感染的并发症。一些作者认为，很多以前被描述为Ramsay-Hunt综合征和其它一些迄今未归类的与肌阵挛性癫痫相关的系统退化症状是肌阵挛癫痫破碎红纤维综合征(myoclonus，epilepsy andragged red fibres，MERRF)的例子。
血管和多发性脑梗死性痴呆，以及贝耳氏麻痹(如大脑起源的)，也可通过本发明进行治疗。这些病症以脑内不同的神经机能联系不能/休眠区域为特征。
可根据本发明对这些病症进行治疗，以改善病人的活动能力和功能。病人可能表现出一些恢复的证据。如在脊髓小脑性共济失调治疗中，本发明可能提供首次有效的治疗。
神经机能联系不能或休眠的区域可通过如脑部单光子发射计算体层摄影(single photon emission computed tomography，SPECT)进行确定。
在本发明的应用中，唑吡坦(在此用于说明)通常按避免造成过度镇静的方法给药。在两个实施例中，可采用少量而相对频繁的给药方式，如通过舌下进行快速吸收，或可通过储库(depot)给药进行持续释放，以避免使用片剂或胶囊后通常出现的吸收峰。
例如，唑吡坦的剂量可以是每日使用该药1至100mg。药物的合理制剂、给药途径和剂量对于本领域人员来说是显然的，并根据常见因素，如药效、给药途径、病情的严重程度以及病人状况等来进行选择。
本发明基于以下实施例。
实施例1给予一男性病人10mg唑吡坦治疗其失眠症。该病人几年前曾患中风，中风发作后出现左侧偏瘫。
病人认知能力正常，但存在失语和本体感觉减退，这从他不能用右手使用剪刀可以证明。除以上特征外，病人无显著临床和神经学方面的特征。在使用唑吡坦前后均使用99mTc-HMPAO脑部单光子发射计算体层摄影(SPECT)对病人进行检查。
两份SPECT研究在不同日期完成。第一份研究在正常基准状态下完成，第二份研究在之后某天使用了10mg唑吡坦1小时后进行。静脉注射900MBq的99mTc-HMPAO 30分钟后使用SOPHY DST XLi双头γ射线照相机开始摄影。数据采集为每次观察45秒内旋转360度采集64个角度的数据。采用不放大的超高分辨率扇束准直扫描，其中20％的对称窗电压超过140KeV。图像通过Metz预滤器进行重构。不通过衰减或散射矫正而重建轴面(transaxial)、矢状面和冠状面体层。通过比较轴面和不同的脑部层段对唑吡坦前后的图像进行评估。
两组研究的多数结果相似。右侧大脑半球大部分区域无示踪摄取。如同中风中所预见的情况，无唑吡坦本底研究表明存在左侧小脑出现交叉性小脑神经机能联系不能，示踪摄取减少。但是，尽管使用唑吡坦后中风所影响的区域没有变化，交叉性小脑神经机能联系不能得到了逆转，小脑的99mTc-HMPAO摄取正常化。唑吡坦使用过后无显著的临床改变，但在药效消退之前的数小时内，病人能够使用剪刀。
实施例2目前对脊髓小脑性共济失调还没有有效的药物治疗方法。本实施例所报告的一组(5例)病人中，4例在使用10mg唑吡坦后1小时内临床状况得到了改善。脊髓小脑性共济失调2型的诊断通过分子分析得到了确认。通过DNA分析CAG重复序列在SCA 1、2、3、6和7基因中的扩张，揭示在SCA2基因座存在CAG重复序列的扩张。
病例1男性，49岁，从34岁开始出现步态蹒跚、眩晕和平衡缺失。言语及书写能力衰退。小脑征象包括中度步态共济失调、意向性震颤、轮替运动障碍和步态蹒跚。深部腱反射亢进。使用唑吡坦后共济失调、意向性震颤和步态蹒跚得到中度改善。
病例2男性，37岁，从25岁开始出现平衡缺失和书写退化。存在两侧腱反射亢进，共济失调、意向性震颤、轮替运动障碍和步态蹒跚。使用唑吡坦后共济失调、意向性震颤和步态蹒跚得到改善。
病例3男性，45岁，从30岁开始出现语言能力失调。目前存在爆炸式言语和严重的构音障碍。书写和言语能力继续退化。两侧腱反射亢进。存在步态蹒跚、意向性震颤、轮替运动障碍和步态共济失调。使用唑吡坦后共济失调、意向性震颤和步态蹒跚得到中度改善。
病例4女性，22岁，从18岁开始出现平衡缺失，言语能力退化。偶见步态蹒跚。临床表现为抑郁、呆滞，只能按指令行事。存在步态共济失调和意向性震颤。使用唑吡坦后症状无改善。
病例5女性，24岁，症状为腿部无力及平衡缺失。从22岁开始言语能力退化。小脑征象包括共济失调、意向性震颤和伴有间断性步态蹒跚的轮替性运动障碍(dysdiachokinesis)。使用唑吡坦后共济失调、意向性震颤和步态蹒跚有轻微改善。
99mTc-HMPAO脑部SPECT显示所有病人的小脑蚓部或小脑半球的示踪浓度为正常水平以下。一病人(病例2)的左侧丘脑和小脑的示踪摄取量显著降低，使用唑吡坦后正常化。
实施例3使用唑吡坦对一位60岁的Ramsay-Hunt综合征患者进行治疗。在使用唑吡坦进行治疗之前，病人的症状已出现两个月。在治疗中，病人的以下症状得到改善他能够直接从杯中而不是通过吸管喝取液体，其面神经的紧张性得到了改善。另外，其综合征的症状之一是他不能闭合左眼。使用唑吡坦进行治疗后可以。
皮层机能障碍是肌阵挛癫痫破碎红纤维综合征(MERRF)的一个显著临床特征。考虑到Ramsay-Hunt综合征可能是MERRF的一种变异型，所观察到的唑吡坦的疗效最可能是由于与MERFF脑损害相关的休眠神经组织或神经机能联系不能部位的逆转引起的。
实施例4一位54岁男性病人，在就诊前约两年因蛛网膜下腔出血而导致听力受损。在此事件之前的十多年前，当他42岁时，曾因中风而导致左臂和左腿部分功能丧失。他的适应状况良好，生活基本正常。
在发生蛛网膜下腔出血后，他曾数周不能吞咽、听或说话。出现平衡能力下降及认知和记忆缺陷以及性格改变。双侧视野丢失。眼睛正常，但病人不能阅读，辨别物体能力减退。未出现复视、幻觉、括约肌功能丧失或声音改变。
出血发生8周后病人的吞咽能力改善。尽管一段时间后他重新开始讲话，但发音、表达和理解方面仍存在困难。出血发生数月后，病人回家，在他人照顾下生活。他自己做很多事情，包括煮饭、刷牙、洗衣及熨烫。
交流和听力对病人来说仍是一个问题，同时还存在失眠。病人的听力收到了轻度损伤，他不能理解话的意思。他的言语能力也受到损害，因此病人定期参加言语治疗来改善其言语能力。
通过广泛的咨询和对病人及其家人的建议，给予病人10mg剂量的唑吡坦治疗。然后对病人进行听力变化的检查。将检查结果与未使用唑吡坦时的基准状态进行比较。同时，言语治疗师还对病人使用唑吡坦前后的状况进行评估。
然后对病人使用10mg唑吡坦前后的状况进行脑部SPECT检查。两份SPECT检查在不同日期完成。第一份检查在基准状态下完成，而第二份检查在使用10mg唑吡坦1小时后完成(之前已注意到病人对唑吡坦的最大反应时间为用药后1小时)。
尽管病人在使用10mg唑吡坦后有轻微睡意，他的听力得到了改善(如使用唑吡坦前后听力敏感图所示)。而且他的言语能力也有显著提高。即使将唑吡坦的剂量减半以减少睡意，这些改善作用在药效消退前仍然保持。脑部SPECT显示出的一点不足是在使用唑吡坦后病人脑部右顶叶的示踪摄取仍保持不变，但病人左丘脑和双侧中额区的示踪摄取在使用唑吡坦后下降，得到了改善。
进一步的证据之前的一项研究表明CCD与GABA(A)/BZR复合物的变化有关，而且在皮层损伤后，小脑中的GABA的介导作用和葡萄糖代谢发生了重组(Niimura等，1999)。在另一项研究中，神经机能联系不能被与GABA受体结合的下调及GABA受体亚单元的变异组合相联系起来(Witte等，1997)。这些发现均支持本发明。它们支持GABA受体在脑损伤后所起的短期和长期的调整作用，以及脑损伤后的复合症状可以被GABA受体及其亚单元的暂时或永久的上调或下调所影响这一理论。同时它们还支持GABA机制参与了神经机能联系不能这一观点。ω1受体特异的药物唑吡坦在治疗脑损伤和神经机能联系不能中所表现的效果，证明ω1受体在治疗脑损伤综合征尤其具有重要作用。
另外，Clauss等(2002)的研究(简述见前文)中认识到试验对象存在神经机能联系不能，这也支持本发明。唑吡坦对脑部畸形狒狒(不对称增加灌注)和脑损伤人类(半昏迷至清醒)的治疗作用明确地证明，唑吡坦对异常脑部损伤具有最强的影响，而且唑吡坦对脑病理状态的治疗尤其有效。
以上证据表明GABA及GABA依赖性系统对脑损伤和最终昏迷的治疗有作用。当发生脑损伤一段时间后使用唑吡坦，脑损伤所造成的临床特征有所改善。通常可通过99mTc-HMPAO脑部SPECT检测脑部灌注和代谢方面同时发生的变化。这种作用非常具有特异性，它特别涉及ω1GABA系统。例如，给予处于半昏迷状态的病人非选择性的苯二氮卓类药物地西泮(benzodiazepine diazepam)，而不是唑吡坦进行显像研究，病人不会苏醒。
权利要求
1.咪唑并[1，2-a]吡啶-3-乙酰胺在制备用于治疗脑部病症的药物中的用途，所述脑部具有病变，并且所述脑部在病变对侧和其他部位存在神经机能联系不能/细胞休眠。
2.权利要求1的用途，其中所述咪唑并[1，2-a]吡啶-3-乙酰胺是唑吡坦。
3.权利要求1或2的用途，其中治疗的对象存在创伤导致的损伤。
4.权利要求1至3中任一项的用途，其中治疗的对象存在共济失调。
5.权利要求4的用途，其中治疗的对象存在脊髓小脑性共济失调。
6.权利要求1至5中任一项的用途，其中治疗的对象存在选自以下一组的病症斜视、流涎、肌肉痉挛和吞咽障碍、嗅觉或味觉障碍、听觉或语言障碍，或所述对象需要长时间的康复过程。
7.权利要求1至5中任一项的用途，其中治疗的对象存在脑动脉瘤破裂或脑出血。
8.权利要求1至5中任一项的用途，其中治疗的对象存在小脑或大脑梗死。
9.权利要求1至5中任一项的用途，其中治疗的对象无认知能力。
10.权利要求1至5中任一项的用途，其中所述病症为缺血或缺血后。
11.权利要求1至5中任一项的用途，其中所述病症为Ramsay-Hunt综合征。
全文摘要
咪唑并[1，2－a]吡啶－3－乙酰胺，如唑吡坦，可用于治疗脑部病症，所述脑部具有病变，并且所述脑部在所述病变对侧和其他部位出现神经机能联系不能/细胞休眠，所述病症尤其是创伤引起的脑部损伤、脊髓小脑性共济失调、小脑或大脑梗死和Ramsey－Hunt综合征。
文档编号A61P25/00GK1819827SQ200480016795
公开日2006年8月16日 申请日期2004年5月19日 优先权日2003年5月19日
发明者拉尔夫·P.·克劳斯, 沃利·H.·内尔 申请人:塞恩康姆有限公司