专利名称：：作为毒蕈碱性受体拮抗剂的1－(烷氨基烷基－吡咯烷－/哌啶基)－2,2－二苯基乙酰胺...的制作方法
背景技术：
：发明领域本发明涉及具有毒蕈碱性受体拮抗剂或抗胆碱能活性的取代的吡咯烷和相关的化合物。本发明还涉及包含这类化合物的药物组合物；使用这类化合物治疗由毒蕈碱性受体介导的医学状况的方法；以及适用于制备这类化合物的方法和中间体。技术现状肺障碍，如慢性阻塞性肺病(COPD)和哮喘，折磨着世界范围内数以百万的人，并且这样的障碍是发病和死亡的主要原因。已知毒蕈碱性受体拮抗剂提供支气管保护作用，因此，这类化合物适用于治疗呼吸障碍，如COPD和哮喘。当用于治疗这类障碍时，毒蕈碱性受体拮抗剂通常通过吸入给药。但是，即使当通过吸入给药时，大量的毒蕈碱性受体拮抗剂也往往会被吸收到体循环中去，导致全身性副作用，如口干，尿潴留，瞳孔散大和心血管副作用。另外，许多吸入的毒蕈碱性受体拮抗剂具有相对短的作用持续时间，要求每天将它们给药若干次。这种每天多次的给药方案不仅不方便，而且会由于患者不服从所需频繁的给药方案而产生治疗不充分的重要风险。因此，存在新的毒蕈碱性受体拮抗剂的需要。特别是，存在当通过吸入给药时具有高效价且具有降低的全身性副作用的新的毒蕈碱性受体拮抗剂的需要。另外，存在具有长的作用持续时间，从而允许每日一次或甚至每周一次给药的吸入的毒蕈碱性受体拮抗剂的需要。预计这类化合物对于治疗肺障碍，如COPD和哮喘特别有效，同时降低或消除副作用，如口干。发明概述本发明提供新型的具有毒蕈碱性受体拮抗剂或抗胆碱能活性的取代的吡咯烷和相关的化合物。已经发现，除了其他的性能以外，本发明的化合物与相关化合物相比，具有令人惊奇和出乎意外的对hM2和hM3毒蕈碱性受体亚型的结合亲合性。另外，现发现本发明的化合物，当通过吸入给药时，具有令人惊奇和出乎意外的肺选择性，从而导致降低的全身性副作用。此外，还发现本发明的化合物当通过吸入给药时，具有令人惊奇和出人意料的支气管保护的持续时间。因此，在其组成方面的一个方面，本发明提供式I的化合物其中每一R1和R2独立地选自C1-4烷基，C2-4烯基，C2-4炔基，C3-6环烷基，氰基，卤素，-ORa，-SRa，-S(O)Ra，-S(O)2Ra和-NRbRc；或两个相邻的R1基团或两个相邻的R2基团相连形成C3-6亚烷基，-(C2-4亚烷基)-O-或-O-(C1-4亚烷基)-O-；每一R3独立地选自C1-4烷基和氟；每一R4独立地选自氢，C1-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，C3-6环烷基，C6-10芳基，C2-9杂芳基，C3-6杂环，-CH2-R6和-CH2CH2-R7；或两个R4基团与它们所连接的氮原子连接在一起形成C3-6杂环；R5选自C1-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，C3-6环烷基，和-CH2-R8；其中每一烷基、烯基和炔基基团任选被-OH或1-5个氟取代基取代；每一R6独立地选自C3-6环烷基，C6-10芳基，C2-9杂芳基和C3-6杂环；每一R7独立地选自C3-6环烷基，C6-10芳基，C2-9杂芳基，C3-6杂环，-OH，-O(C1-6烷基)，-O(C3-6环烷基)，-O(C6-10芳基)，-O(C2-9杂芳基)，-S(C1-6烷基)，-S(O)(C1-6烷基)，-S(O)2(C1-6烷基)，-S(C3-6环烷基)，-S(O)(C3-6环烷基)，-S(O)2(C3-6环烷基)，-S(C6-10芳基)，-S(O)(C6-10芳基)，-S(O)2(C6-10芳基)，-S(C2-9杂芳基)，-S(O)(C2-9杂芳基)和-S(O)2(C2-9杂芳基)；每一R8独立地选自C3-6环烷基，C6-10芳基，C2-9杂芳基和C3-6杂环；每一Ra独立地选自氢，C1-4烷基，C2-4烯基，C2-4炔基和C3-6环烷基；每一Rb和Rc独立地选自氢，C1-4烷基，C2-4烯基，C2-4炔基和C3-6环烷基；或Rb和Rc与它们所连接的氮原子连接在一起形成C3-6杂环；a是0-3的整数；b是0-3的整数；c是0-4的整数；d是1或2；e是8或9；其中在R1、R2、R3、R4、R7、Ra、Rb和Rc中，每一烷基、亚烷基、烯基、炔基和环烷基任选被1-5个氟取代基取代；R1、R2、R4、R5、R6、R7、R8、Ra、Rb和Rc中，每一芳基、环烷基、杂芳基和杂环基任选被1-3个独立地选自C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、氰基、卤素、-O(C1-4烷基)、-S(C1-4烷基)、-S(O)(C1-4烷基)、-S(O)2(C1-4烷基)、-NH2、-NH(C1-4烷基)和-N(C1-4烷基)2的取代基取代，其中每一烷基、亚烷基、烯基和炔基基团任选被1-5个氟取代基取代；和-(CH2)e-中，每一-CH2-基团任选被1或2个独立地选自C1-2烷基、-OH和氟的取代基取代；或者其药学上可接受的盐或溶剂化物或立体异构体。在其组成方面的另一个方面，本发明提供式II的化合物其中R5和e如本文中定义；或者其药学上可接受的盐或溶剂化物或立体异构体。在独立的和不同的实施方案中，本发明还涉及其中在吡咯烷环的3-位上，立体化学具有(R)构型的式II化合物；和其中在吡咯烷环的3-位上，立体化学具有(S)构型的式II化合物。在其组成方面的另一个方面，本发明提供一种药物组合物，其包含药学上可接受的载体和治疗有效量的式I化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物或立体异构体。这种药物组合物可以任选包含其他的治疗剂。因此，在一个实施方案中，本发明涉及这样一种药物组合物，其中该组合物进一步包括治疗有效量的甾族抗炎剂，如皮质甾类；β2肾上腺素能受体激动剂；磷酸二酯酶-4抑制剂；或其组合。本发明的化合物是毒蕈碱性受体拮抗剂。因此，在其方法方面的一个方面，本发明提供一种用于治疗哺乳动物的方法，该哺乳动物具有通过用毒蕈碱性受体拮抗剂治疗而减轻的医学状况，所述方法包括给予哺乳动物治疗有效量的式I化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物或立体异构体。在其方法方面的另一个方面，本发明提供一种用于治疗肺障碍的方法，所述方法包括给予需要治疗的患者治疗有效量的式I化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物或立体异构体。在其方法方面的还另一个方面，本发明提供一种在患者中产生支气管扩张的方法，所述方法包括通过吸入法而给予患者产生支气管扩张的量的式I化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物或立体异构体。在其方法方面的再另一个方面，本发明提供一种用于治疗慢性阻塞性肺病或哮喘的方法，所述方法包括给予需要治疗的患者治疗有效量的式I化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物或立体异构体。因为本发明的化合物具有毒蕈碱性受体拮抗剂活性，所以这类化合物还可适作研究具有毒蕈碱性受体的生物系统或样品或用于研究其他化学化合物的活性的研究工具。因此，在其方法方面的还另一个方面，本发明提供一种使用式I化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物或立体异构体作为研究生物系统或样品、或用于发现新的具有毒蕈碱性受体拮抗剂活性的化学化合物的研究工具的方法。本发明还涉及适用于制备式I化合物或其盐或溶剂化物或立体异构体的方法和新型中间体。因此，在其方法方面的另一个方面，本发明提供制备式I化合物的方法，所述方法包括(a)使式III化合物与式IV化合物在还原剂的存在下反应；(b)使式V化合物与式VI化合物在还原剂的存在下反应；(c)使式VII化合物与式IV化合物反应；或(d)使式V化合物与式VIII化合物反应；和然后(e)除去任何保护基以提供式I化合物或其盐；其中式I和III-VIII化合物如本文中定义。在一个实施方案中，上述方法进一步包括另外的形成式I化合物的药学上可接受的盐的步骤。在其方法方面的另一方面，本发明提供用于制备式I化合物的药学上可接受的盐的方法，所述方法包括使式IX化合物其中R1-R5和a-e如本文中定义；Pa是酸不稳定的氨基保护基；与药学上可接受的酸接触，形成式I化合物的药学上可接受的盐。在其他的实施方案中，本发明涉及本文中描述的其它方法；并且涉及通过本文中描述的任何方法制备的产物。在其组成方面的另一个方面，本发明提供式X的化合物其中R1-R5和a-e如本文中定义；P是氨基保护基；或者其盐或溶剂化物或立体异构体；用作制备式I化合物的中间体。在其组成方面的另一个方面，本发明提供式XI的化合物其中R5和e如本文中定义；P是氨基保护基；G选自-CHO，-CH(ORf)2，-CH2OH和-CH2-L，其中每一Rf独立地为C1-6烷基或两个Rf基团相连形成C2-6亚烷基；L是离去基团；或者其盐或立体异构体；用作制备式I化合物的中间体；条件是当L是氯时，P不是乙氧羰基(即，CH3CH2OC(O)-)。在另外的独立和不同的方面，本发明提供用于治疗中的式I的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物或立体异构体；用作药物的式I的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物或立体异构体；用于治疗肺障碍，包括慢性阻塞性肺病和哮喘的式I的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物或立体异构体；包含式I的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物或立体异构体的药物；式I化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物或立体异构体在治疗肺障碍，包括慢性阻塞性肺病和哮喘方面的用途；式I化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物或立体异构体作为用于治疗肺障碍，包括慢性阻塞性肺病和哮喘的药物的用途；式I化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物或立体异构体用于制备药物的用途；和式I化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物或立体异构体在制备用于治疗肺障碍，包括慢性阻塞性肺病和哮喘的药物中的用途。发明详述本发明提供新型的式I的取代吡咯烷和相关化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物或立体异构体。这些化合物可以包含一个或多个手性中心，并且当存在这种手性中心时，本发明涉及外消旋混合物；纯立体异构体(即，单个的对映异构体或非对映体)；和这类异构体的立体异构体富集的混合物，除非另外指出。当表现出特定的立体异构体时，本领域技术人员将理解，除非另外指出，在本发明的组合物中可以存在少量其他的立体异构体，条件是作为一个整体的组合物的实用性没有因为存在这样的其他异构体而被消除。本发明的化合物还包含若干碱性基团(如，氨基)，因此，式I化合物可以以游离碱的形式或不同盐的形式存在。所有这些形式都包括在本发明的范围内。同样包括在本发明范围内的是式I化合物的药学上可接受的溶剂化物或其盐。另外，当可应用时，式I化合物的所有顺式-反式或E/Z异构体(几何异构体)，互变异构形式和拓扑异构形式都包括在本发明的范围内，除非另作说明。本文中使用的用于对本发明化合物进行命名的命名法在本文的实施例中举例说明。通常，使用工业上可获得的AutoNom软件(MDL，SanLeandro，California)得到这一命名法。代表性的实施方案以下取代基和值用来提供本发明各个方面有代表性的实施例和实施方案。这些有代表性的值旨在进一步定义这样的方面和实施方案，并且不想排除其他的实施方案或限定本发明的范围。在这点上，本文中优选具体值或取代基的代表不想以任何方式从本发明中排除其他的值或取代基，除非另外具体指出。在特定的实施方案中，R1和R2，当存在时，独立地选自C1-4烷基，氟，氯和-ORa；其中，每一烷基任选被1-3个氟取代基取代。在另一个特定的实施方案中，每一R1和R2是C1-2烷基或氟。有代表性的R1和R2基团包括，但是不局限于，甲基，乙基，正丙基，异丙基，二氟甲基，三氟甲基，2，2，2-三氟乙基，氟，氯，甲氧基，乙氧基，二氟甲氧基和三氟甲氧基。在特定的实施方案中，每一R3，当存在时，独立地选自C1-2烷基和氟；其中，每一烷基任选被1-3个氟取代基取代。当存在两个R3取代基时，它们可以在相同或不同的碳原子上。有代表性的R3基团包括，但是不局限于，甲基，乙基，二氟甲基，三氟甲基和氟。在特定的实施方案中，每一R4独立地为氢或C1-4烷基；或每一R4独立地为氢或C1-2烷基；或每一R4是氢。有代表性的R4基团包括，但是不局限于，氢，甲基和乙基。或者，在另一个特定的实施方案中，两个R4基团和它们所连接的氮原子结合在一起形成C3-5杂环，该杂环任选包含一个另外的选自氮、氧或硫的杂原子。有代表性的杂环包括，但是不局限于，吡咯烷-1-基，哌啶-1-基，哌嗪-1-基，吗啉-4-基和硫代吗啉-4-基。在特定的实施方案中，R5是C1-5烷基；或R5是C1-4烷基；或R5是C1-3烷基；或R5是C1-2烷基；其中，烷基任选被-OH或1-3个氟取代基取代。在该实施方案中，有代表性的R5基团包括，但是不局限于，甲基，乙基，2-羟乙基，2，2，2-三氟乙基，正丙基，异丙基，1-羟基丙-2-基，正丁基和异丁基。在一个实施方案中，R5是甲基。在其他特定的实施方案中，R5是C3-5环烷基；或R5是C3-4环烷基；其中，环烷基任选被-OH或1-3个氟取代基取代。在该实施方案中，有代表性的R5基团包括，但是不局限于，环丙基，环丁基和环戊基。在另一个特定的实施方案中，R5是-CH2-R8，其中R8如本文中定义。在该实施方案独立的方面，R5(即，-CH2-R8)选自(a)-CH2-(C3-5环烷基)；或-CH2-(C3-4环烷基)；其中，环烷基任选被-OH或1-3个氟取代基取代；(b)-CH2-(苯基)，即，苄基，其中苯基任选被1-3个独立地选自C1-4烷基、氰基、氟、氯、-O(C1-4烷基)、-S(C1-4烷基)和-S(O)2(C1-4烷基)的取代基取代；其中，每一烷基任选被1-3个氟取代基取代。在该实施方案中，有代表性的R5基团包括，但是不局限于，环丙基甲基，环丁基甲基和环戊基甲基。和苄基，4-氰苄基，3-甲苄基，4-甲苄基，4-三氟甲氧基苄基，3-氟苄基和4-氟苄基。在特定的实施方案中，每一R6独立地是苯基；其中每一个苯基任选被1-3个独立地选自C1-4烷基、氰基、氟、氯、-O(C1-4烷基)、-S(C1-4烷基)和-S(O)2(C1-4烷基)的取代基取代；其中，每一烷基任选被1-3个氟取代基取代。在特定的实施方案中，每一R7独立地选自苯基，-OH和-O(C1-2烷基)；其中，每一烷基任选被1-3个氟取代基取代；和每一苯基任选被1-3个独立地选自C1-4烷基、氰基、氟、氯、-O(C1-4烷基)、-S(C1-4烷基)和-S(O)2(C1-4烷基)的取代基取代；其中，每一烷基任选被1-3个氟取代基取代。在特定的实施方案中，每一Ra独立地选自氢和C1-3烷基；或氢和C1-2烷基；其中，每一烷基任选被1-3个氟取代基取代。有代表性的Ra基团包括，但是不局限于甲基，乙基，正-丙基，异丙基，二氟甲基，三氟甲基和2，2，2-三氟乙基。在特定的实施方案中，每一Rb和Rc独立地选自氢和C1-3烷基；或氢和C1-2烷基；其中，每一烷基任选被1-3个氟取代基取代。有代表性的Rb和Rc包括，但是不局限于，甲基，乙基，正丙基，异丙基，二氟甲基，三氟甲基和2，2，2-三氟乙基。或者，在另一个特定的实施方案中，Rb和Rc和它们所连接的氮原子结合一起形成C3-5杂环，该杂环任选包含一个另外的选自氮、氧或硫的杂原子。有代表性的杂环包括，但是不局限于，吡咯烷-1-基，哌啶-1-基，哌嗪-1-基，吗啉-4-基和硫代吗啉-4-基。在特定的实施方案中，a是0、1或2；或a是0或1；或a是0。在特定的实施方案中，b是0、1或2；或b是0或1；或b是0。在特定的实施方案中，c是0、1或2；或c是0或1；或c是0。当d是1，即，当通过d定义的环是吡咯烷环时，那么在一个实施方案中，在吡咯烷3-位上的立构中心(即，带有1-氨甲酰基-1，1-二苯甲基基团的碳原子)具有(S)立体化学。在另一个实施方案中，该立构中心具有(R)立体化学。在一个实施方案中，e是8。在另一个实施方案中，e是9。本发明特定的实施方案是其中两个R4基团是氢，a、b和c是0；d是1；e是8或9；R5是C1-3烷基或C1-2烷基的式I的化合物；或其药学上可接受的盐或溶剂化物或立体异构体。本发明另一个特定的实施方案是其中两个R4基团是氢，a、b和c是0；d是1；e是8或9；R5是C3-5环烷基或C3-4环烷基的式I的化合物；或其药学上可接受的盐或溶剂化物或立体异构体。本发明的还另一个特定的实施方案是其中R5是甲基；R1、R2、R3、R4、a、b、c、d、和e如本文中定义的式I化合物；或其药学上可接受的盐或溶剂化物或立体异构体。本发明其他特定的实施方案是式IIa的化合物其中R5和e如表I中定义，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。表I*Ph＝苯基本发明还有其他特定的实施方案是式IIb的化合物其中R5和e如表II中定义，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。表II<tablesid="table3"num="003"><tablewidth="823">44-环丁基945-环戊基946-CH2CH3947-CH2CH2OH948-CH(CH3)CH2OH(R)-异构体949-CH(CH3)CH2OH950-CH(CH3)CH2OH(S)-异构体951-CH2CF3952-CH2Ph9</table></tables>*Ph＝苯基本发明还有其他特定的实施方案是式XII的化合物其中R5和e如表III中定义，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。表III<tablesid="table4"num="004"><tablewidth="824">实施例编号R5e53-CH3854-CH(CH3)2855-CH2CH2CH3856-环丙基857-环丁基858-环戊基8</table></tables>*Ph＝苯基在式X和XI的化合物中，P是氨基保护基。在一个实施方案中，P是酸不稳定的氨基保护基(Pa)。在另一个实施方案中，P选自苄基，4-甲氧苄基，2，4-二甲氧基苄基，二苯甲基，三苯甲基，甲氧羰基，乙氧羰基，叔丁氧基羰基，苄基氧代羰基，对-甲氧基苄氧基羰基，9-芴基甲氧基羰基，甲酰基，乙酰基，三甲基甲硅烷基和叔丁基二甲基甲硅烷基。在特定的实施方案中，P是叔丁氧基羰基。在式XI化合物中，L是离去基团。在一个实施方案中，L是氯，溴或碘。在另一个实施方案中，L是甲磺酰氧基(甲磺酸酯)或对甲苯磺酰氧基(甲苯磺酸酯)。在特定的实施方案中，L是对甲苯磺酰氧基。在一个实施方案中，Rf是甲基或乙基。在另一个实施方案中，两个Rf基团相连形成-(CH2)2-或-(CH2)3-。使人感兴趣的特定的式X化合物是2-[(S)-1-(8-N-苄基-N-甲基氨基辛基)吡咯烷-3-基]-2，2-二苯基乙酰胺；和2-{(S)-1-[8-(N-叔丁氧基羰基-N-甲氨基)辛基]吡咯烷-3-基}-2，2-二苯基乙酰胺。使人感兴趣的特定的式XI化合物是8-(N-苄基-N-甲氨基)辛-1-醇；8-(N-叔丁氧基羰基-N-甲氨基)辛-1-醇；和甲苯-4-磺酸8-(N-叔丁氧基羰基-N-甲氨基)辛基酯。定义当描述本发明的化合物、组合物、方法和工艺时，以下术语具有以下含义，除非另外指出。术语″烷基″意指可以是直链或支链的一价饱和烃基团。除非另外定义，这类烷基基团通常包含1-10个碳原子。有代表性的烷基包括，例如，甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，仲丁基，异丁基，叔丁基，正戊基，正己基，正庚基，正辛基，正壬基，正癸基等。术语″亚烷基″意指可以是直链或支链的二价饱和烃基团。除非另外定义，这类亚烷基基团通常包含1-10个碳原子。有代表性的亚烷基基团包括，例如，亚甲基，乙烷-1，2-二基(″亚乙基″)，丙烷-1，2-二基，丙烷-1，3-二基，丁烷-1，4-二基，戊烷-1，5-二基，等。术语″烯基″意指一价不饱和烃基团，其可以是直链或支链的，并具有至少一个，通常是1、2或3个碳-碳双键。除非另外定义，这类烯基基团通常包含2-10个碳原子。有代表性的烯基基团包括，例如，乙烯基，正丙烯基，异丙烯基，正丁-2-烯基，正己-3-烯基等。术语″炔基″意指一价不饱和烃基团，其可以是直链或支链的，并具有至少一个，通常是1、2或3个碳-碳三键。除非另外定义，这类炔基基团通常包含2-10个碳原子。有代表性的烯基基团包括，例如，乙炔基，正丙炔基，正丁-2-炔基，正己-3-炔基等。术语″芳基″意指具有单环(即，苯基)或稠环(即，萘)的一价芳烃。除非另外定义，这类芳基基团通常包含6-10个碳原子。有代表性的烯基基团包括，例如，苯基和萘-1-基，萘-2-基，等。术语″环烷基″意指一价饱和碳环烃基团。除非另外定义，这类环烷基基团通常包含3-10个碳原子。有代表性的环烷基基团包括，例如，环丙基，环丁基，环戊基，环己基等。术语″卤素″意指氟，氯，溴和碘。术语″杂芳基″意指具有单环或两个稠环且在环中包含至少一个选自氮、氧或硫的杂原子(通常是1-3个杂原子)的一价芳基。除非另外定义，这类杂芳基基团通常总共包含5-10个环原子。有代表性的杂芳基基团包括，例如，以下化合物的一价物种吡咯，咪唑，噻唑，噁唑，呋喃，噻吩，三唑，吡唑，异噁唑，异噻唑，吡啶，吡嗪，哒嗪，嘧啶，三嗪，吲哚，苯并呋喃，苯并噻吩，苯并咪唑，苯并噻唑，喹啉，异喹啉，喹唑啉，喹喔啉等，其中连结点在任何适用的碳或氮环原子上。术语″杂环基″或″杂环″意指具有单环或多个稠环并且在环中包含至少一个选自氮、氧或硫的杂原子(通常是1-3个杂原子)的一价饱和或不饱和(非芳族)基团。除非另外定义，这类杂环基团通常总共包含2-9个环原子。有代表性的杂环基团包括，例如以下化合物的一价物种吡咯烷，咪唑烷，吡唑烷，哌啶，1，4-二噁烷，吗啉，硫代吗啉，哌嗪，3-吡咯啉等，其中连结点在任何适用的碳或氮环原子上。术语″药学上可接受的盐″意指可以接受用于患者，如哺乳动物给药的盐(如，对于给定的剂量方案来说具有可接受的哺乳动物安全性的盐)。这类盐可以源自于药学上可接受的无机或有机碱和药学上可接受的无机或有机酸。源自于药学上可接受的无机碱的盐包括铵，钙，铜，三价铁，亚铁，锂，镁，锰，二价锰，钾，钠，锌等。使人感兴趣的特定的盐是铵，钙，镁，钾和钠盐。源自于药学上可接受的有机碱的盐包括以下物种的盐伯、仲和叔胺，包括取代的胺，环胺，天然存在的胺，等，比如精氨酸、甜菜碱、咖啡因、胆碱、N，N′-二苄基乙二胺、二乙胺、2-二乙氨基乙醇、2-二甲氨基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基吗啉、N-乙基哌啶、葡糖胺、葡萄糖胺、组氨酸、海巴明、异丙胺、赖氨酸、甲基葡糖胺、吗啉、哌嗪、哌啶、多胺树脂、普鲁卡因、嘌呤、可可碱、三乙胺、三甲胺、三丙胺、缓血酸胺、等。源自于药学上可接受的酸的盐包括以下酸的盐乙酸，抗坏血酸，苯磺酸，安息香酸，龙脑磺酸，柠檬酸，乙磺酸，乙二磺酸，反丁烯二酸，葡糖酸，葡萄糖醛酸，谷氨酸，马尿酸，氢溴酸，盐酸，羟乙磺酸，乳酸，乳糖酸，马来酸，苹果酸，扁桃酸，甲磺酸，粘酸，萘磺酸，萘-1，5-二磺酸，萘-2，6-二磺酸，烟碱酸，硝酸，双羟萘酸，泛酸，磷酸，琥珀酸，硫酸，酒石酸，对甲苯磺酸，昔萘酸等。使人感兴趣的特定的盐是柠檬酸、氢溴酸、盐酸、羟乙磺酸，马来酸、磷酸、硫酸、和酒石酸盐。术语″其盐″意指当酸的氢被阳离子，如金属阳离子或有机阳离子等替代时形成的化合物。优选，所述盐是药学上可接受的盐，不过对于不计划对患者给药的中间体化合物的盐来说，这是不需要的。术语″溶剂化物″意指由一个或多个溶质分子，即式I化合物或其药学上可接受的盐，和一个或多个溶剂分子形成的络合物或聚集物。这类溶剂化物通常是具有基本上固定溶质和溶剂摩尔比的结晶固体。该术语也包括包合物，包括含水包合物。有代表性的溶剂包括，例如，水，甲醇，乙醇，异丙醇，乙酸等。当溶剂是水时，形成的溶剂化物是水合物。术语″支气管保护″或″支气管保护性的″意指预防、改善、抑制或减轻呼吸疾病或障碍的症状或障碍。为了测定支气管保护的持续时间，除非另外指出，使用由乙酰胆碱诱发的支气管缩小的豚鼠模型。术语″治疗有效量″意指当给予需要治疗的患者时足以实现治疗的量。这里使用的术语″治疗″或″治疗″意指治疗或治疗在患者，如哺乳动物(特别是人或伙伴动物)中疾病或医学状况(如COPD或哮喘)，其包括(a)预防疾病或医学状况的发生，即患者的预防性治疗；(b)改善疾病或医学状况，即，消除或导致患者中疾病或医学状况退化；(c)抑制疾病或医学状况，即，减缓或抑制患者中疾病或医学状况的发展；或(d)减轻患者中疾病或医学状况的症状。术语″离去基团″意指在取代反应，如亲核取代反应中可以被另一个官能团或原子替换的官能团或原子。例如，有代表性的离去基团包括氯，溴和碘基团；磺酸酯基团，如甲磺酸酯，甲苯磺酸酯，对溴苯磺酸酯，对硝基苯磺酸酯等；以及酰氧基，如乙酰氧基，三氟乙酰氧基等。术语″其受保护的衍生物″意指其中用保护或封端基团保护化合物的一个或多个官能团使其免于不希望反应的所述化合物的衍生物。可以受保护的官能团包括，例如，羧酸基团，氨基，羟基，硫醇基，羰基等。有代表性的羧酸保护基包括酯(如对甲氧苄基酯)，酰胺和酰肼；用于氨基的保护基包括氨基甲酸酯(如叔丁氧基羰基)和酰胺；用于羟基的保护基包括醚和酯；用于硫醇基的保护基包括硫醚和硫酯；用于羰基的保护基包括缩醛和缩酮；等。这类保护基是本领域技术人员公知的，并且被描述，例如，在T.W.Greene和G.M.Wuts，″有机合成中的保护基″一书，第三版，Wiley，NewYork，1999，以及其中引用的参考文献中。术语″氨基保护基″意指适合于预防氨基上的不希望的反应的保护基。有代表性的氨基保护基包括，但是不局限于，苄基，叔丁氧基羰基(BOC)，三苯甲基(Tr)，苄氧基羰基(Cbz)，对甲氧基苄氧基羰基(Moz)，9-芴基甲氧基羰基(Fmoc)，甲酰基，乙酰基，三甲基甲硅烷基(TMS)，叔丁基二甲基甲硅烷基(TBS)，等。术语″酸不稳定的氨基保护基″意指通过用酸，包括例如无机酸或有机酸，如羧酸或磺酸处理而脱除的氨基保护基。有代表性的酸不稳定的氨基保护基包括，但是不局限于，氨基甲酸酯如叔丁氧基羰基(BOC)，对甲氧基苄氧基羰基(Moz)等。术语″羧基保护基″意指适合于预防羧基上的不希望的反应的保护基。有代表性的羧基保护基包括，但是不局限于，酯，如甲基、乙基、叔丁基、苄基(Bn)、对甲氧苄基(PMB)、9-芴基甲基(Fm)、三甲基甲硅烷基(TMS)、叔丁基二甲基甲硅烷基(TBS)、二苯甲基(二苯甲基，DPM)等的酯。术语″任选取代的″意思指所述的基团或部分，如烷基、苯基等，是未取代的或被所指明的取代基取代。一般合成方法本发明的取代的吡咯烷和相关化合物可以用以下的一般方法和步骤，由可容易获得的原料制备。尽管本发明特定的实施方案可以在以下流程图中示出或描述，但本领域技术人员将承认，本发明所有的实施方案或方面可以用本文中描述的方法或使用本领域技术人员公知的其他方法、试剂和原料制备。还将理解，当给出典型的或优选的工艺条件(即，反应温度，时间，反应物的摩尔比，溶剂，压力，等)时，也可以使用其他的工艺条件，除非另有说明。最佳反应条件可以随特定的反应物或使用的溶剂而变化，但是这样的条件可以很容易地由本领域技术人员通过常规优化过程加以确定。另外，如对本领域技术人员来说显而易见的，为了防止某些官能团免于经受不希望的反应，可能需要或希望常规的保护基。用于特定官能团的适当保护基的选择以及适宜的用于这类官能团的保护或脱保护的条件在本领域中是众所周知的。如果希望的话，可以使用除本文所述方法中举例说明的那些保护基以外的保护基。例如，许多保护基和它们的引入和脱除被描述在T.W.Greene和G.M.Wuts，″有机合成中的保护基″一书，第三版，Wiley，NewYork，1999，以及其中引用的参考文献中。式(I)化合物或其盐可以通过包括以下步骤的方法制备(a)使式III化合物与式IV化合物其中P1是氨基保护基，在还原剂的存在下反应；(b)使式V化合物与式VI化合物其中P2是氨基保护基，在还原剂的存在下反应；(c)使式VII化合物其中L1是离去基团，与式IV化合物反应；或(d)使式V化合物与式VIII化合物反应其中L2是离去基团，P3是氨基保护基；和然后(e)除去保护基P1、P2或P3，得到式I化合物或其盐；其中R1-5和a-e如本文中定义。任选，可以直接在步骤(e)中，或以独立的另外的步骤，由步骤(e)的产物制备式I化合物的药学上可接受的盐。在过程(a)中，P1可以是任何适当的氨基保护基，如苄基等。还原剂可以是任何适当的还原剂，包括金属氢化物还原剂，如三乙酰氧基硼氢化钠，氰基硼氢钠等。在反应结束时，可以使用常规方法和试剂除去氨基保护基P1。例如，可以通过在催化剂，如钯的存在下氢解而除去苄基保护基。在过程(b)中，P2可以是任何适当的氨基保护基，如苄基，叔丁氧基羰基，苄氧基羰基，9-芴基甲氧基羰基，叔丁基二甲基甲硅烷基等。还原剂可以是任何适当的还原剂，包括金属氢化物还原剂，如三乙酰氧基硼氢化钠，氰基硼氢钠等。在反应结束时，可以使用常规方法和试剂除去氨基保护基P2。例如，可以通过在催化剂，如钯的存在下氢解而除去苄基保护基；可以通过用酸，如盐酸、对甲苯磺酸等处理而除去叔丁氧基羰基基团；可以通过用氟化物离子源，如三乙胺三氟化氢处理而除去叔丁基二甲基甲硅烷基基团。在过程(c)中，L1可以是任何适当的离去基团，其包括但不限于卤素，如氯、溴或碘，或磺酸酯基，如甲磺酸酯，甲苯磺酸酯等；P1如本文中定义。在过程(d)中，L2可以是任何适当的离去基团，其包括但不限于卤素，如氯、溴或碘，或磺酸酯基，如甲磺酸酯，甲苯磺酸酯等；P3可以是任何适当的氨基保护基，如苄基，叔丁氧基羰基，苄基氧基羰基，9-芴基甲氧基羰基，叔丁基二甲基甲硅烷基等。还原剂可以是任何适当的还原剂，包括金属氢化物还原剂，如三乙酰氧基硼氢化钠，氰基硼氢钠等。在反应结束时，可以使用常规方法和试剂除去氨基保护基P2。例如，可以通过在催化剂，如钯的存在下氢解而除去苄基保护基；可以通过用酸，如盐酸、对甲苯磺酸等处理而除去叔丁氧基羰基基团；可以通过用氟化物离子源，如三乙胺三氟化氢处理而除去叔丁基二甲基甲硅烷基基团。在过程(b)和(d)的特定的实施方案中，P2和P3是叔丁氧基羰基基团，其通过用药学上可接受的酸处理而脱除，并原位生成式I化合物的药学上可接受的盐。作为进一步例子，有代表性的式I化合物的制备示于流程图A中(其中，在以下流程图中示出的取代基和变量具有本文中提供的定义，除非另外指出)。流程图A如流程图A所示，式1化合物首先与醇2反应，其中L3是适当的离去基团，如氯、溴、碘、甲苯磺酰基、甲磺酰基等，得到中间体3。通常，该反应是通过使1与至少一当量，优选约1.0-约1.1当量的醇2在惰性稀释剂，如乙腈等中接触进行的。该反应通常在过量的碱的存在下进行；优选，在约2-约4当量的碱，如三烷基胺，优选三乙胺的存在下进行。通常，该反应在约0℃-约80℃，优选约40℃-50℃的温度范围内进行约1-24小时，或直到反应基本完全。如果希望的话，所得中间体3容易地通过标准方法，如色谱法、重结晶等纯化。用于该反应的式2的醇或者是市售的，或者可以用公知的方法由市售的原料和试剂制备。有代表性的式2的醇包括，例如，8-氯-1-辛醇，9-氯-1-壬醇，8-溴-1-辛醇，9-溴-1-壬醇，8-碘-1-辛醇，9-碘-1-壬醇等。然后，将中间体3的羟基氧化为相应的醛，得到中间体4。这一反应通常是通过使3与过量的适当的氧化剂接触进行的。任何能够把羟基氧化为醛的氧化剂都可以用于这一反应，其包括铬(VI)试剂，如联吡啶氧化铬(VI)，氯铬酸吡啶鎓，重铬酸吡啶鎓等；和活化二甲亚砜试剂，如草酰氯/二甲亚砜，三氧化硫吡啶络合物/二甲亚砜/三烷基胺等。优选，这一反应用过量的三氧化硫吡啶络合物和二甲亚砜，在三烷基胺，如三乙胺、二异丙基乙胺等的存在下进行。通常，这一反应是通过使3与约2.5-约3.5当量的三氧化硫吡啶络合物和过量的，优选约10当量的二甲亚砜，在过量的，优选约5当量，的二异丙基乙胺的存在下，在惰性稀释剂，如二氯甲烷中接触进行的。这一反应通常在约-30℃-约0℃，优选约-10℃-约-20℃的温度范围内进行约0.25到约2小时，或直到反应基本完全。任选，然后用标准方法，如色谱法、重结晶等将所得的醛中间体4纯化。或者，醛中间体4可以通过如下方法制备首先使1与下式的化合物反应L4-(CH2)e-1-CH(ORd)2或L5-(CH2)e-1-CH＝CH2或其中，L4和L5是适当的离去基团，如氯、溴、碘、甲苯磺酰基、甲磺酰基等，e如本文中定义，每一Rd独立地为C1-6烷基或者两个Rd基团相连形成C2-6亚烷基。随后，将缩醛水解(即，使用酸的水溶液)或将烯烃臭氧分解(即，使用O3，随后用还原剂，如亚磷酸三甲基酯、甲硫醚等分解臭氧化物)，得到醛4。然后，使醛中间体4与胺5偶合，得到式6的化合物。通常，该反应是通过使醛4与过量的，如约1.0-约1.2当量的5，在过量的，优选约1.2-约1.5当量的适当还原剂的存在下，在惰性稀释剂，如二氯甲烷中接触进行的。适当的还原剂包括，例如，三乙酰氧基硼氢化钠，氰基硼氢钠等。优选，还原剂是三乙酰氧基硼氢化钠。通常，该反应在约0℃-约30℃的温度范围内进行约6-约24小时，或直到反应基本完全。所得的式6化合物通常用标准方法，如色谱法、重结晶等纯化。使用常规的试剂和反应条件从6上脱除苄基，得到7。例如，使用催化剂，如碳上钯和/或氢氧化钯对6进行氢解，容易地除去苄基得到7。通常，该反应是通过使6与氢气在约40-约60psi的压力范围内，在催化剂，如10％的碳上钯存在下接触进行的。该反应通常在惰性稀释剂，如乙醇或异丙醇中，在环境温度下进行约12-120小时，或直到反应基本完全。或者，醛中间体5可以与式R5-NH2的胺反应，其中R5如本文中定义，直接得到化合物7。另外，如果希望的话，可以使用其他的氨基保护基替换流程图A中的苄基。适合用于本文中所述反应的胺化合物或者是市售的，或者可以由市售的原料和试剂用公知的方法制备。适合使用的有代表性的胺包括，但是不局限于，N-甲基-N-苄胺，N-乙基-N-苄胺，甲胺，乙胺，正丙胺，异丙胺，2-羟基乙胺，DL-2-氨基-1-丙醇，(R)-(-)-2-氨基-1-丙醇，(S)-(+)-2-氨基-1-丙醇，2，2，2--三氟乙基胺，苄胺，环丙胺，环丁胺，环戊胺等。用于本文中所述反应的式1化合物容易通过流程图B中举例说明的方法制备。流程图B如流程图B中所示，二苯乙腈8与中间体9反应，其中L6是适当的离去基团，如氯、溴、碘、甲苯磺酰基、甲磺酰基等，P4是氨基保护基，如苄基、4-甲氧苄基、4-硝基苄基、乙氧羰基、苯羰基等，得到中间体10。通常，该反应通过如下所述步骤进行首先，通过使8与过量的，优选约1.4-约1.6当量的强碱，如叔丁醇钾，在惰性稀释剂，如四氢呋喃中，在约-10℃-约10℃的温度范围内接触约0.5-约2.0小时而形成化合物8的阴离子。然后，使所得阴离子与约0.95-约1.05当量的9在约20℃-约50℃的温度范围内原位反应约10-约48小时，或直到反应基本完全。式9的化合物，其中L6是磺酸酯离去基团，很容易通过使用常规方法和试剂由相应的醇制备得到。例如，通过用约1.1当量的对甲苯磺酰氯和约1.2当量的1，4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷(DABCO)处理，容易地将(S)-1-苄基-3-吡咯烷醇转化为(S)-1-苄基-3-(对甲苯磺酰氧基)吡咯烷。其他的式9化合物可以通过类似的方法，用市售的原料和试剂制备。然后，使用常规方法和试剂将化合物10脱保护得到化合物11。例如，如果在化合物10中，P4是苄基保护基的话，则通过用氢源，如甲酸铵，和催化剂，如碳上钯进行转移氢解容易脱除该苄基。优选，该反应用化合物10的盐酸盐或氢溴酸盐进行或者在酸，如盐酸、氢溴酸、甲酸、硫酸、磷酸、对甲苯磺酸、乙酸、草酸等的存在下进行。这一氢解反应也可以在酸的存在下用氢气和催化剂进行。参见，例如，1999年12月21日授权给N.Mori等人的美国专利No.6.005,119。然后，将化合物11的腈基水解成相应的酰胺(即，-C(O)NH2)，得到式10的化合物。该反应通常是通过使11与硫酸水溶液，优选80％的硫酸，在约70℃-约100℃，优选约90℃的温度下接触约12-约36小时，或直到反应基本完全来进行的。如流程图B所示，腈基到酰胺的水解也可以在脱除保护基之前进行以得到13，然后可以将其脱保护得到化合物12。如果希望的话，化合物10或11的腈基可以用，例如，含约6-约12％过氧化氢的氢氧化钠水溶液水解成相应的羧酸(即，-COOH)。然后，可以使用公知的方法和试剂，使所得羧酸与各种胺(即，ReReNH，其中Re如本文中定义)偶合，形成取代的酰胺。本发明的化合物也可以通过流程图C中举例说明的方法制备。流程图C如流程图C所示，醇2，其中L7是适当的离去基团，如氯、溴、碘、甲苯磺酰基、甲磺酰基等，可以与苄胺5反应得到中间体14。通常，该反应是通过使醇2与至少一当量，优选约1.0-约1.1当量的苄胺5在惰性稀释剂，如乙腈等中接触进行的。该反应通常在过量的碱的存在下进行；优选，在约2-约4当量的碱，如三烷基胺，优选三乙胺的存在下进行。通常，该反应在约0℃-约80℃，优选约40℃-60℃的温度范围内进行约1-24小时，或直到反应基本完全。如果希望的话，所得中间体14容易地通过标准方法，如色谱法、重结晶等纯化。然后，将中间体14的羟基氧化为相应的醛，得到中间体15。这一反应通常是通过使14与过量的适当的氧化剂接触进行的。任何能够把羟基氧化为醛的氧化剂都可以用于这一反应，其包括铬(VI)试剂，如联吡啶氧化铬(VI)，氯铬酸吡啶鎓，重铬酸吡啶鎓等；和活化二甲亚砜试剂，如草酰氯/二甲亚砜，三氧化硫吡啶络合物/二甲亚砜/三烷基胺等。优选，这一反应用过量的三氧化硫吡啶络合物和二甲亚砜，在三烷基胺，如三乙胺、二异丙基乙胺等的存在下进行。通常，这一反应是通过使14与约2.5-约3.5当量的三氧化硫吡啶络合物和过量的，优选约10当量的二甲亚砜，在过量的，优选约5当量的二异丙基乙胺的存在下，在惰性稀释剂，如二氯甲烷中接触进行的。这一反应通常在约-30℃-约0℃，优选约-10℃-约-20℃的温度范围内进行约0.25到约6小时，或直到反应基本完全。任选，然后用标准方法，如色谱法、重结晶等将所得的醛中间体15纯化。然后，使醛中间体15与1偶合得到式6的化合物。通常，这一反应是通过使醛15与至少约一当量的1在过量的，优选约1.2-约1.5当量的适当还原剂存在下，在惰性稀释剂，如二氯甲烷中接触进行的。适当的还原剂包括，例如，三乙酰氧基硼氢化钠，氰基硼氢钠等。优选，还原剂是三乙酰氧基硼氢化钠。通常，该反应在约0℃-约30℃的温度范围内进行约2-约24小时，或直到反应基本完全。所得的式6化合物通常用标准方法，如色谱法、重结晶等纯化。然后可以如以上所讨论的从6上脱除苄基得到7。另外，本领域技术人员也将理解，流程图A、B和C中举例说明的合成步骤可以通过与所示顺序不同的顺序进行，或通过使用与所述试剂不同的试剂进行，以得到式7的化合物。例如，不是将中间体3或14的羟基氧化成醛，而是，可以使用常规的试剂和反应过程将这些羟基转化为离去基团，如氯、溴、碘、甲磺酸酯或甲苯磺酸酯。然后，很容易地用胺5或中间体1替换所得离去基团，得到化合物6。作为另外的实例，有代表性的式I化合物可以如流程图D中所示的那样制备流程D如流程图D所示，化合物14的苄基氨基保护基可以用常规方法和试剂脱除和用叔丁氧基羰基氨基保护基置换(即，氢解脱除苄基和二叔丁基重碳酸酯形成叔丁氧基羰基基团)，得到化合物16。然后，使用常规的试剂和反应方法将化合物16的羟基转化为离去基团，如氯、溴、碘、甲磺酸酯或甲苯磺酸酯，得到式17的化合物。例如，通过与甲苯磺酰氯(对甲苯磺酰氯)，在适当的碱，包括叔胺，如1，4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷的存在下反应，将羟基转化为甲苯磺酸酯离去基团。该反应通常在惰性稀释剂，如甲基叔丁基醚中，在约0℃-约30℃的温度范围内进行0.5-6小时，或直到反应基本完全。然后，用式1化合物替换化合物17的离去基团，得到式18的化合物。该反应通常是通过使17与约0.95-约1.1摩尔当量的1，在叔胺如二异丙基乙胺的存在下接触进行的。该反应通常在惰性稀释剂，如乙腈中，在约25℃-约100℃的温度范围内进行约2-约12小时，或直到反应基本完全。然后，用常规试剂和反应条件脱除化合物18的叔丁氧基羰基氨基保护基，得到式7化合物或其盐。例如，叔丁氧基羰基氨基保护基可以很容易地通过用酸，如盐酸、三氟乙酸、对甲苯磺酸等处理而脱除。在一个实施方案中，式18化合物与药学上可接受的酸接触，直接形成化合物7的药学上可接受的盐，而不分离出游离碱。例如，18可以与萘-1，5-二磺酸接触形成化合物7的萘-1，5-二磺酸盐。该反应通常通过使18与约1-约3当量，如2当量的萘-1，5-二磺酸在惰性稀释剂，如异丙醇中接触进行。在一个实施方案中，含约2-约10体积％水的异丙醇被用作稀释剂，以得到晶体萘-1，5-二磺酸盐。关于制备本发明有代表性的化合物或其中间体的特定的反应条件及其他方法的更详细内容被描述在下文列出的实施例中。药物组合物本发明取代的吡咯烷和相关化合物通常以药物组合物的形式给予患者。这种药物组合物可以通过任何可接受的给药途径给予患者，其包括但不限于，口服、吸入、经鼻、局部(包括透皮)和胃肠外给药模式。将理解，适合于特定给药模式的任何形式的本发明化合物(即，游离碱，药学上可接受的盐，或溶剂化物)均可用于本文中讨论的药物组合物中。因此，在其组合物方面的一个方面，本发明涉及一种药物组合物，其包括药学上可接受的载体或赋形剂和治疗有效量的式I或II化合物或其药学上可接受的盐。任选，如果希望的话，这类药物组合物可以包含其他的治疗剂和/或配制剂。本发明的药物组合物通常包含治疗有效量的本发明的化合物或其药学上可接受的盐。通常，这类药物组合物将包含约0.01-约95重量％的活性剂；包括，约0.01-约30重量％；如约0.01-约10重量％的活性剂。任何常规的载体或赋形剂都可以用于本发明的药物组合物。特定的载体或赋形剂，或载体或赋形剂的组合的选择将取决于用于治疗特定患者的给药模式或医学状况类型或疾病状态。在这点上，用于特定给药模式的适当药物组合物的制备在药物领域技术人员公知的范围之内。另外，用于这类组合物的成分是商业上可得到的，例如，从Sigma，P.O.Box14508，St.Louis，MO63178。作为进一步的例子，常规的配制方法被描述在Remington的书TheScienceandPracticeofPharmacy，第20版，LippincottWilliams&White，Baltimore，Maryland(2000)；和H.C.Ansel等人的书PharmaceuticalDosageFormsandDrugDeliverySystems，第7版，LippincottWilliams&White，Baltimore，Maryland(1999)中。可以用作药学上可接受的载体的物质的有代表性的实例包括，但是不局限于以下所述(1)糖，如乳糖、葡萄糖和蔗糖；(2)淀粉，如玉米淀粉和马铃薯淀粉；(3)纤维素及其衍生物，如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和纤维素醋酸酯；(4)粉末黄蓍胶；(5)麦芽；(6)明胶；(7)滑石粉；(8)赋形剂，如可可脂和栓剂蜡；(9)油，如花生油，棉子油，红花油，芝麻油，橄榄油，玉米油和豆油；(10)二醇，如丙二醇；(11)多元醇，如甘油，山梨糖醇，甘露糖醇和聚乙二醇；(12)酯，如油酸乙酯和月桂酸乙酯；(13)琼脂；(14)缓冲剂，如氢氧化镁和氢氧化铝；(15)藻酸；(16)无热原水；(17)等渗盐水；(18)林格氏液；(19)乙醇；(20)磷酸盐缓冲液；(21)压缩推进剂气体，如氯氟烃和氢氟烃；和(22)用于药物组合物中的其他无毒相容物质。本发明的药物组合物通常通过将本发明的化合物与药学上可接受的载体和一种或多种任选的成分彻底和紧密地混合或掺合制备。必要时或希望的话，之后可以将所得均匀掺合的混合物使用常规方法和设备成型或装载入片剂，胶囊、丸、罐、筒、分配器等中。在一个实施方案中，本发明的药物组合物适合于吸入给药。适当的用于吸入给药的药物组合物将通常呈气雾剂或粉末形式。这类组合物通常用公知的输送装置，如雾化吸入器，定量吸入器(MDI)，干粉吸入器(DPI)或类似的输送装置给药。在本发明特定的实施方案中，包含活性剂的药物组合物通过用雾化吸入器吸入给药。这种雾化器设备通常产生一股高速气流，这使得包含活性剂的药物组合物喷雾，形成被携带到患者呼吸道中的雾。因此，当配制用于雾化吸入器时，通常将活性剂溶于适当的载体中形成溶液。或者，活性剂可以微粉化并与适当的载体结合形成可呼吸尺寸的微粉化颗粒的悬浮液，其中微粉化通常被定义为，约90％或更多的颗粒的直径小于约10μm。适当的雾化器设备是商业上可供应的，例如由PARIGmbH(Starnberg，German)提供。其他的雾化器设备，例如，在美国专利6,123,068和WO97/12687中被公开。用于雾化吸入器的有代表性的药物组合物包括等渗的盐水溶液，其包含约0.05μm/mL-约10mg/mL的式I化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物或立体异构体。在一个实施方案中，该组合物的pH在约4-约6范围之内。在特定的实施方案中，该组合物任选用柠檬酸盐缓冲剂缓冲到pH约为5。在本发明另一个特定的实施方案中，包含活性剂的药物组合物通过用干粉吸入器吸入给药。这种干粉吸入器通常在患者吸气过程中以分散在患者气流中的自由流动性粉末形式给予活性剂。为了获得自由流动的粉末，活性剂通常与适当的赋形剂如乳糖或淀粉一起配制。用于干粉吸入器的有代表性的药物组合物包含粒径在约1μm-约100μm之间的干燥乳糖，和式I化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物或立体异构体的微粉化颗粒。这类干燥粉末制剂可以，例如，通过将乳糖与活性剂混合然后将各组分干混来制备。或者，如果希望的话，可以在没有赋形剂的情况下配制活性剂。然后，通常将药物组合物装到干燥粉末分配器中，或者装到与干粉输送装置一起使用的吸入筒或胶囊中。干燥粉末吸入器输送装置的实例包括Diskhaler(GlaxoSmithKline，ResearchTrianglePark，NC)(参见，如，美国专利No.5,035,237)；Diskus(GlaxoSmithKline)(参见，如，美国专利No.6,378,519；Turbuhaler(AstraZeneca，Wilmington，DE)(参见，如，美国专利No.4,524,769)；和Rotahaler(GlaxoSmithKline)(参见，如，美国专利No.4,353,365)。适当的DPI设备的另外的实例被描述在美国专利No.5,415,162，5,239,993，和5,715,810及其中引用的参考文献中。在本发明还另一个特定的实施方案中，包含活性剂的药物组合物通过用定量吸入器吸入给药。这类定量吸入器通常使用压缩推进剂气体排放测定量的活性剂或其药学上可接受的盐。因此，使用定量吸入器给药的药物组合物通常包含活性剂在液化推进剂中的溶液或悬浮液。可以使用任何适当的液化推进剂，包括氯氟烃，如CCl3F，和氢氟烃(HFA)，如1，1，1，2-四氟乙烷(HFA134a)和1，1，1，2，3，3，3-七氟-正丙烷，(HFA227)。由于担心氯氟烃会影响臭氧层，通常优选包含HFA的制剂。HFA制剂的另外的任选组分包括共溶剂，如乙醇或戊烷，和表面活性剂，如去水山梨糖醇三油酸酯，油酸，卵磷脂，和甘油。参见，例如，美国专利No.5,225,183，EP0717987A2，和WO92/22286。用于定量吸入器的有代表性的药物组合物包含约0.01％-约5％重量的式I化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物或立体异构体；约0％-约20％重量的乙醇；和约0％-约5％重量的表面活性剂；其余是HFA推进剂。这类组合物通常通过把急冷或加压的氢氟烷烃加入到包含活性剂、乙醇(如果存在的话)和表面活性剂(如果存在的话)的适当的容器中制备。为了制备悬浮液，将活性剂微粉化然后与推进剂结合。之后将制剂装入形成定量吸入器设备一部分的气雾剂罐。特别为与HFA推进剂一起使用而开发的定量吸入器设备的实例被提供在美国专利Nos.6,006,745和6,143,277中。或者，可以通过在微粉化的活性剂颗粒上喷雾干燥表面活性剂的涂层来制备悬浮液制剂。参见，例如，WO99/53901和WO00/61108。对于制备可呼吸颗粒的工艺，以及适合于吸入给药的制剂与设备的另外的实例参见美国专利Nos.6,268,533、5,983,956、5,874,063、和6,221,398，以及WO99/55319和WO00/30614。在另一个实施方案中，本发明的药物组合物适合于口服。适当的用于口服的药物组合物可以呈胶囊，片剂，丸，糖淀，扁囊剂，糖衣丸，粉末，颗粒形式；或作为在水性或非水性液体中的溶液或悬浮液；或作为水包油或油包水液体乳剂；或作为酏剂或糖浆；等；每一种都包含预定量的本发明的化合物作为活性成分。当计划以固体剂型用于口服(即，作为胶囊、片剂、丸等)时，本发明的药物组合物将通常包含本发明的化合物作为活性成分和一种或多种药学上可接受的载体，如柠檬酸钠或磷酸二钙。任选或可替代地，这类固体剂型也可以包含(1)填充剂或膨胀剂，如淀粉，乳糖，蔗糖，葡萄糖，甘露糖醇，和/或硅酸；(2)粘合剂，如羧甲基纤维素，藻酸盐，明胶，聚乙烯基吡咯烷酮，蔗糖和/或阿拉伯胶；(3)湿润剂，如甘油；(4)崩解剂，如琼脂，碳酸钙，马铃薯或木薯淀粉，藻酸，某些硅酸盐，和/或碳酸钠；(5)溶液阻滞剂，如石蜡；(6)吸收促进剂，如季铵化合物；(7)润湿剂，如鲸蜡醇和/或单硬脂酸甘油酯；(8)吸收剂，如高岭土和/或膨润土；(9)润滑剂，如滑石粉，硬脂酸钙，硬脂酸镁，固体聚乙二醇，月桂基硫酸钠，和/或其混合物；(10)着色剂；和(11)缓冲剂。释放剂、润湿剂、包衣剂、甜味剂、调味剂和香味剂、防腐剂和抗氧化剂也可以存在于本发明的药物组合物中。药学上可接受的抗氧化剂的实例包括(1)水溶性的抗氧化剂，如抗坏血酸，盐酸半胱氨酸，硫酸氢钠，偏亚硫酸钠，亚硫酸钠等；(2)油溶性抗氧化剂，如抗坏血酰棕榈酸酯，丁基化羟基苯甲醚(BHA)，丁基化羟基甲苯(BHT)，卵磷脂，棓酸丙酯，α-生育酚，等；和(3)金属螯合剂，如柠檬酸，乙二胺四乙酸(EDDA)，山梨糖醇，酒石酸，磷酸，等。用于片剂、胶囊、丸等的包衣剂包括用于肠溶衣的那些，如醋酞纤维素(CAP)，聚醋酸乙烯邻苯二甲酸酯(PAP)，羟丙基甲基纤维素酞酸酯，甲基丙烯酸-甲基丙烯酸酯共聚物，醋酸偏苯三酸纤维素(CAT)，羧甲基乙基纤维素(CMEC)，醋酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素(HPMCAS)，等。如果希望的话，本发明的药物组合物也可以通过使用，例如不同比例的羟丙基甲基纤维素或其他的聚合母体、脂质体和/或微球体而被配制以提供活性成分的缓慢或控制释放。此外，本发明的药物组合物可以任选包含遮光剂和可以被配制使得它们在胃肠道的某个部分中只或优选地，任选以延迟的方式释放活性成分。可以使用的包埋组合物的实例包括聚合物物质和蜡。活性成分也可以呈微囊化的形式，如果适当的话，与一种或多种上述赋形剂一起。用于口服的适当的液体剂型包括，例如，药学上可接受的乳剂，微乳剂，溶液，悬浮液，糖浆和酏剂。这类液体剂型通常包含活性成分和惰性稀释剂，如，水或其他的溶剂，增溶剂和乳化剂，如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1，3-丁二醇、油(特别是，棉籽、花生、玉米、胚芽、橄榄、蓖麻和芝麻油)，甘油，四氢呋喃基醇，聚乙二醇和脱水山梨糖醇的脂肪酸酯，和其混合物。除了活性成分之外，悬浮液可以包含助悬剂如，乙氧基化的异硬脂酰醇，聚氧乙烯山梨糖醇和脱水山梨糖醇酯，微晶纤维素，偏氢氧化铝，膨润土，琼脂和黄蓍胶，和其混合物。当计划用于口服时，本发明的药物组合物优选包装在单元剂型中。术语″单元剂型″意指适合于给药患者的物理上离散的单元，即，每一单元包含单独或者与一种或多种另外的单元结合产生希望的治疗作用所计算的预定量的活性剂。例如，这类单元剂型可以是胶囊，片剂，丸剂，等。本发明的化合物也可以用已知的透皮输送系统和赋形剂透皮给药。例如，本发明的化合物可以与渗透增强剂，如丙二醇、聚乙二醇单月桂酸酯、氮杂环烷-2-酮等混合，并掺入到贴剂或类似的输送系统中。如果希望的话，包括胶凝剂、乳化剂和缓冲剂的另外的赋形剂可以用于这类透皮组合物中。本发明的药物组合物也可以包含与式I化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物或立体异构体共同给药的其他的治疗剂。例如，本发明的药物组合物可以进一步包括一种或多种选自β2肾上腺素能受体激动剂、抗炎药(如皮质甾类和非甾族抗炎药(NSAIDs)、其他的毒蕈碱性受体拮抗剂(即，抗胆碱能药)、抗感染药(如抗生素或抗病毒剂)和抗组胺剂的治疗剂。所述其他的治疗剂可以药学上可接受的盐或溶剂化物的形式使用。另外，如果适当的话，所述其他的治疗剂可以以旋光纯的立体异构体使用。可以与本发明的化合物联合使用的有代表性的β2肾上腺素能受体激动剂包括，但是不局限于，沙美特罗，柳丁氨醇，福莫特罗，沙甲胺醇，非诺特罗，叔丁喘宁，舒喘宁，新异丙肾上腺素，间羟异丙肾上腺素，比托特罗，吡布特罗，左沙丁胺醇等，或其药学上可接受的盐。可以与本发明化合物组合使用的其他的β2肾上腺素能受体激动剂包括，但是不局限于，3-(4-{[6-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟甲基)-苯基]乙基}氨基)己基]氧}丁基)苯磺酰胺和3-(3-{[7-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟甲基)苯基]乙基}氨基)庚基]氧}-丙基)苯磺酰胺及2002年8月29日出版的WO02/066422中公开的相关化合物；3-[3-(4-{[6-([(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟甲基)苯基]乙基}氨基)己基]氧}丁基)苯基]咪唑烷-2，4-二酮和2002年9月12日出版的WO02/070490中公开的相关化合物；3-(4-{[6-({(2R)-2-[3-(甲酰基氨基)-4-羟基苯基]-2-羟基乙基}氨基)己基]氧}丁基)苯磺酰胺，3-(4-{[6-({(2S)-2-[3-(甲酰基氨基)-4-羟基苯基]2-羟基乙基}氨基)己基]氧}丁基)-苯磺酰胺，3-(4-{[6-({(2R/S)-2-[3-(甲酰基氨基)-4-羟基苯基)-2-羟基乙基}氨基)己基]氧}丁基)苯磺酰胺，N-(叔-丁基)-3-(4-{[6-({(2R)-2-[3-(甲酰基氨基)-4-羟基苯基]2-羟基乙基)氨基)己基]-氧}丁基)苯磺酰胺，N-(叔-丁基)-3-(4-{[6-({(2S)-2-[3-(甲酰基氨基)-4-羟基苯基]-2-羟基乙基}氨基)己基]氧}丁基)-苯磺酰胺，N-(叔-丁基)-3-(4-{[6-({(2R/S)-2-[3-(甲酰基氨基)-4-羟基苯基]-2-羟基乙基}氨基)己基]-氧}丁基)苯磺酰胺和2002年10月3日出版的WO02/076933中公开的相关的化合物；4-{(1R)-2-[(6-{2-[(2，6-二氯苄基)氧]乙氧基}己基)氨基]-1-羟基乙基}-2-(羟基甲基)苯酚和2003年3月2日出版的WO03/024439中公开的相关的化合物；N-{2-[4-((R)-2-羟基-2-苯基乙基氨基)苯基]乙基}-(R)-2-羟基-2-(3-甲酰氨基-4-羟基苯基)乙基胺和2003年6月10日授权的美国专利No.6,576,793B1中公开的相关的化合物；N-{2-[4-(3-苯基-4-甲氧基苯基)氨基苯基]乙基}-(R)-2-羟基-2-(8-羟基-2(1H)-喹啉酮-5-基)乙基胺和2003年11月25日授权的美国专利No.6,653,323B2中公开的相关的化合物；和其药学上可接受的盐。当使用时，β2-肾上腺素能受体激动剂将以治疗有效量存在于药物组合物中。通常，β2-肾上腺素能受体激动剂的存在量将足以提供约0.05μg到约500μg每剂量。可以与本发明化合物结合使用的有代表性的皮质甾类包括，但是不局限于，甲基泼尼松龙，泼尼松龙，地塞米松，氟替卡松丙酸酯，6α，9α-二氟-17α-[(2-呋喃基羰基)氧]-11β-羟基-16α-甲基-3-氧代-雄甾烷-1，4-二烯-17β-硫代羟酸S-氟甲基酯，6α，9α-二氟-11β-羟基-16α-甲基-3-氧代-17α-丙酰氧基-雄甾烷-1，4-二烯-17β-硫代羟酸S-(2-氧代-四氢化呋喃-3S-基)酯，倍氯米松酯(如17-丙酸酯或17，21-二丙酸酯)，布地缩松，氟尼缩松，莫米松酯(如糠酸酯)，曲安奈德，罗氟奈德，环索奈德，布替可特丙酸酯，RPR-106541，ST-126等，或其药学上可接受的盐。当使用时，皮质甾类将以治疗有效量存在于药物组合物中。通常，甾族抗炎剂的存在量将足以提供约0.05μg到约500μg每一剂量。其他适当的组合包括，例如，其他的抗炎药，如，NSAID(如色甘酸二钠；奈多罗米钠；磷酸二酯酶(PDE)抑制剂(如茶碱，PDE4抑制剂或混合的PDE3/PDE4抑制剂)；白三烯拮抗剂(如孟鲁司特)；白三烯合成抑制剂；iNOS抑制剂；蛋白酶抑制剂，如类胰蛋白酶和弹性蛋白酶抑制剂；β-2整联蛋白拮抗剂和腺苷受体激动剂或拮抗剂(如腺苷2a激动剂)；细胞因子拮抗剂(如趋化因子拮抗剂，如，白细胞介素抗体(αIL抗体)，具体地说，αIL-4疗法，αIL-13疗法，或其组合)；或细胞因子合成抑制剂。例如，可以与本发明化合物组合使用的有代表性的磷酸二酯酶-4(PDE4)抑制剂或混合的PDE3/PDE4抑制剂包括，但是不局限于，顺式4-氰基-4-(3-环戊氧基-4-甲氧苯基)环己烷-1-羧酸，2-甲酯基-4-氰基-4-(3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯基)环己烷-1-酮；顺式-[4-氰基-4-(3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯基)环己烷-1-醇]；顺式-4-氰基-4-[3-(环戊氧基)-4-甲氧苯基]环己烷-1-羧酸等，或其药学上可接受的盐。其他有代表性的PDE4或混合的PDE4/PDE3抑制剂包括，AWD-12-281(elbion)；NCS-613(INSERM)；D-4418(ChiroscienceandSchering-Plough)；CI-1018或PD-168787(Pfizer)；WO99/16766中公开的苯并二氧杂环戊烯化合物(KyowaHakko)；K-34(KyowaHakko)；V-11294A(Napp)；罗氟司特(Byk-Gulden)；WO99/47505中公开的酞嗪酮(pthalazinone)化合物(Byk-Gulden)；普马芬群(Byk-Gulden，现在是Altana)；阿罗茶碱(Ahnirall-Prodesfarma)；VM554/UM565(Vernalis)；T-440(TanabeSeiyaku)；和T2585(TanabeSeiyaku)。除本发明化合物以外，可以与本发明化合物组合使用的有代表性的蕈毒碱拮抗剂(即，抗胆碱能药)包括，但是不局限于，阿托品，硫酸阿托品，阿托品氧化物，甲硝阿托品，氢溴酸后马托品，氢溴酸茛菪碱(d，1)，氢溴酸东茛菪碱，异丙托溴铵，氧托溴铵，噻托溴铵，乙胺太林，溴化丙胺太林，甲溴辛托品，克利溴铵，copyrrolate(Robinul)，碘异丙米特，溴美喷酯，曲地氯铵(Pathilone)，环苯甲哌甲基硫酸盐，环喷托酯盐酸盐，托吡卡胺，盐酸苯海索，哌仑西平，替仑西平，AF-DX116和美索曲明等，或其药学上可接受的盐；或者，对于以上盐的形式所列的那些化合物来说，其可替代的药学上可接受的盐。可以与本发明化合物组合使用的有代表性的抗组胺剂(即H1-受体拮抗剂)包括，但是不局限于，乙醇胺类，如马来酸氯苯吡醇胺，富马酸氯马斯汀，盐酸苯海拉明和茶苯海明；乙二胺类，如马来酸(amleate)新安替根，吡苄明盐酸盐和吡苄明柠檬酸盐；烷基胺类，如扑尔敏和阿伐斯汀；哌嗪类，如盐酸羟嗪、双羟萘酸羟嗪、盐酸赛克力嗪、乳酸赛克力嗪、盐酸敏克静和西替利嗪盐酸盐；哌啶类，如阿司咪唑、左卡巴斯汀盐酸盐、氯雷他定或其脱碳乙氧基(descarboethoxy)类似物、特非那定和非索非那定盐酸盐；氮卓斯汀盐酸盐；等，或其药学上可接受的盐；或者，对于以上以盐的形式所列的那些化合物来说，其可替代的药学上可接受的盐。用与本发明化合物结合给药的其他治疗剂的适当剂量在约0.05μg/天-约100毫克/天范围内。以下制剂举例说明了本发明有代表性的药物组合物制剂实施例A如下制备用于口服的硬明胶胶囊有代表性的方法将各成分彻底共混，然后装入硬明胶胶囊中(每一胶囊460毫克组合物)。制剂实施例B如下制备用于口服的硬明胶胶囊有代表性的方法将各成分彻底共混，然后使其通过No.45目美国筛，并装入硬明胶胶囊中(每一胶囊200毫克组合物)。制剂实施例C如下制备用于口服的胶囊有代表性的方法将各成分彻底共混，然后装入明胶胶囊中(每一胶囊300毫克组合物)。制剂实施例D如下制备用于口服的片剂有代表性的方法使本发明的化合物、淀粉和纤维素通过No.45目美国筛并彻底混合。将聚乙烯吡咯烷酮溶液与所得粉末混合，然后使该混合物通过No.14目美国筛。把这样产生的颗粒在50-60℃下干燥并通过No.18目美国筛。然后，将羧甲基淀粉钠、硬脂酸镁和滑石粉(预先通过No.60目美国筛)加入到颗粒中。混合后，将混合物在压片机上压缩，形成重100毫克的片剂。制剂实施例E如下制备用于口服的片剂有代表性的方法将各成分彻底共混，然后压缩成片(每一片剂665毫克组合物)。制剂实施例F如下制备用于口服的单刻痕片剂有代表性的方法将各成分彻底共混，然后压缩成单刻痕片(每片600毫克组合物)。制剂实施例G如下制备用于口服的悬浮液有代表性的方法将各成分混合形成每10毫升悬浮液包含100毫克活性成分的悬浮液。制剂实施例H如下制备用于吸入给药的干燥粉末有代表性的方法将本发明化合物微粉化然后同乳糖混合。之后，把该共混的混合物装入明胶吸入筒中。筒中内容物使用粉末吸入器给药。制剂实施例I如下制备用于干粉吸入设备的干燥粉末制剂有代表性的方法制备药物组合物，其中微粉化的本发明化合物与乳糖的体积(bulk)制剂比为1∶200。将该组合物装入每剂量能够输送约10-约100μg本发明化合物的干粉吸入设备中。制剂实施例J如下制备用于通过在定量吸入器中进行吸入给药的干燥粉末有代表性的方法通过把10克平均粒径小于10μm的微粉化颗粒形式的本发明化合物分散在由溶于200毫升软化水中的0.2克卵磷脂形成的溶液中，而制备包含5重量％本发明化合物和0.1重量％卵磷脂的悬浮液。将悬浮液喷雾干燥，并将所得物质微粉化为平均直径小于1.5μm的颗粒。把颗粒装入有加压的1，1，1，2-四氟乙烷筒中。制剂实施例K如下制备用于在定量吸入器中的药物组合物有代表性的方法通过把5克平均粒径小于10μm的微粉化颗粒形式的活性成分分散在溶于100毫升软化水中的0.5克海藻糖和0.5克卵磷脂形成的胶体溶液中，而制备包含5重量％本发明化合物、0.5％卵磷脂、和0.5％海藻糖的悬浮液。将悬浮液喷雾干燥，并把所得物质微粉化成平均直径小于1.5μm的颗粒。将该颗粒装入有加压的1，1，1，2-四氟乙烷罐中。制剂实施例L如下制备用于雾化吸入器中的药物组合物有代表性的方法通过把0.1毫克本发明化合物溶于1毫升0.9％的用柠檬酸酸化的氯化钠溶液中而制备用于雾化器中的水性气雾剂制剂。将混合物搅拌并超声处理直到活性成分溶解。通过慢慢加入NaOH而把溶液的pH值调节到约5的值。制剂实施例M如下制备可注射的制剂有代表性的方法将上述成分共混并用0.5NHCl或0.5NNaOH把pH调节到4±0.5。实用性本发明取代的吡咯烷和相关化合物适用作毒蕈碱性受体拮抗剂，因此，这类化合物适用于治疗由毒蕈碱性受体介导的医学状况，即，通过用毒蕈碱性受体拮抗剂治疗而改善的医学状况。这种医学状况包括，例如，呼吸道障碍，如慢性阻塞性肺病，哮喘，肺纤维化，过敏性鼻炎，鼻液溢；泌尿生殖道障碍，如活动过度的膀胱或逼肌机能亢进和他们的症状；胃肠道障碍，如过敏性肠综合征，憩室疾病，弛缓不能，胃肠运动过强障碍和腹泻；心脏心律不齐，如窦性心动过缓；帕金森氏病；认知障碍，如阿尔茨海默氏病；dismenorrhea；等。在一个实施方案中，本发明的化合物适用于治疗哺乳动物，包括人和其伙伴动物(如，狗、猫等)中的平滑肌障碍。这类平滑肌障碍包括，例如，活动过度的膀胱，慢性阻塞性肺病和过敏性肠综合征。当用于治疗平滑肌障碍或其他由毒蕈碱性受体介导的状况时，本发明的化合物通常将以单一日剂量或以每天多个剂量经口、直肠、胃肠外或通过吸入给药。每剂量给药的活性剂的量或每天给药的总量通常将由患者的医生确定，并且将取决于诸多因素，如患者状况的性质和严重程度、待治疗的状况、患者的年龄和一般健康情况、患者对活性剂的耐受性、给药途径等。通常，用于治疗平滑肌障碍或其他由毒蕈碱性受体介导的障碍的适当的剂量将在约0.14微克/公斤/天到约7毫克/公斤/天活性剂的范围内变动；包括从约0.15微克/公斤/天到约5毫克/公斤/天。对于平均70公斤的人来说，这将共计为约10微克每天-约500毫克每天活性剂。在特定的实施方案中，本发明的化合物适用于治疗哺乳动物，包括人中的呼吸障碍，如COPD或哮喘。当用于治疗呼吸障碍时，本发明的化合物通常将以每日多个剂量、每天一个剂量或每周一个剂量通过吸入给药。通常，用于治疗呼吸性障碍的剂量将在约10微克/天到约200微克/天的范围内变动。当用于治疗呼吸性障碍时，本发明的化合物任选与其他的治疗剂，如β2-肾上腺素能受体激动剂；皮质甾类、非甾族抗炎剂、或其组合结合给药。在另一个实施方案中，本发明的化合物用来治疗活动过度的膀胱。当用于治疗活动过度的膀胱时，本发明的化合物通常将以每天一个剂量或每日多个剂量；优选以单一日剂量经口给药。优选，用于治疗活动过度的膀胱的剂量将在约1.0毫克/天到约500毫克/天的范围内变动。在还另一实施方案中，本发明的化合物用来治疗过敏性肠综合征。当用于治疗过敏性肠综合征时，本发明的化合物通常将以单一日剂量或每天多个剂量经口或直肠给药。优选，用于治疗过敏性肠综合征的剂量将在约1.0毫克/天到约500毫克/天的范围内变动。因为本发明的化合物是毒蕈碱性受体拮抗剂，所以这类化合物还适用作调查或研究具有毒蕈碱性受体的生物系统或样品的研究工具。这类生物系统或样品可以包括M1、M2、M3、M4和/或M5毒蕈碱性受体。任何适当的具有毒蕈碱性受体的生物系统或样品都可以用于这类研究中，这类研究可以在体外或者体内进行。适合于这类研究的有代表性的生物系统或样品包括，但是不局限于，细胞，细胞提取物，质膜，组织样品，哺乳动物(如小鼠、大鼠、豚鼠、兔、狗、猪、等)，等。在该实施方案中，包含毒蕈碱性受体的生物系统或样品与毒蕈碱性受体拮抗量的本发明的化合物接触。然后，使用常规方法和设备，如放射性配体结合试验和功能试验测定拮抗毒蕈碱性受体的作用。这类功能试验包括，在细胞内环腺苷酸(cAMP)方面的配体介导的变化，在酶腺苷酸环化酶(其合成cAMP)活性方面的配体介导的变化，在把鸟嘌呤核苷5′-O-(r-硫)三磷酸([35S]GTPγS)经由受体催化的[35S]GTPγS与GDP的交换引入到分离的膜方面的配体介导的变化，游离的细胞内钙离子(例如，用荧光连接成像板阅读器或来自MolecularDevices，Inc公司的FLIPR测定)方面的配体介导的变化。本发明的化合物将在上列任何功能试验或类似性质的试验中，拮抗或降低毒蕈碱性受体的活化。毒蕈碱性受体拮抗量的本发明的化合物通常将在约0.1纳摩尔到约100纳摩尔范围内变动。另外，本发明的化合物可以用作发现新的具有毒蕈碱性受体拮抗剂活性的化合物的研究工具。在该实施方案中，将试验化合物或一组试验化合物的毒蕈碱性受体结合数据(例如，如通过体外放射性配体置换试验测定的)与本发明化合物的毒蕈碱性受体结合数据进行对比，以鉴别出那些具有大致相等或优异毒蕈碱性受体结合的试验化合物，如果有的话。本发明的这一方面包括，作为独立的实施方案，形成比较数据(使用适当的试验)和对试验数据进行分析以鉴定目的试验化合物二者。除了其它性能以外，发现本发明的化合物是M3毒蕈碱性受体活性的强效抑制剂。因此，在特定的实施方案中，本发明涉及式I化合物，其对于M3受体亚型的抑制离解常数小于或等于100nM；或小于或等于50nM；或小于或等于10nM(如通过体外放射性配体置换试验所测定的)。此外，还发现当通过吸入给药时，本发明的化合物具有令人惊奇的和出人意料的支气管保护的持续时间。因此，在另一个特定的实施方案中，本发明涉及式I的化合物，当通过吸入给药时，其支气管保护的持续时间大于约24小时，包括约24小时-约72小时。术语″支气管保护的持续时间″意思指化合物在乙酰胆碱诱发的支气管缩小的豚鼠模型中提供支气管保护作用的时间长度。此外，发现当通过吸入给药时，本发明的化合物具有令人惊奇的和出人意料的肺选择性。因此，在另一个特定的实施方案中，本发明涉及式I的化合物，其在通过吸入给药后1.5小时或者24小时时，表观肺选择性指数大于10。术语″表观肺选择性指数″意指或者(a)抗催涎剂ID50(抑制匹鲁卡品所诱发的流涎50％所需的剂量)与支气管保护ID50(抑制乙酰胆碱诱发的支气管缩小50％所需的剂量)之间的比例；或(b)抗抑制剂ID50(抑制乙酰甲胆碱诱发的平均动脉压50％所需的剂量)与支气管保护ID50(抑制乙酰胆碱诱发的支气管缩小50％所需的剂量)之间的比例。本发明化合物的这些性能以及实用性，可以用本领域技术人员公知的各种体外和体内试验来证明。例如，有代表性的试验在如下实施例中进一步被详细描述。实施例提供以下合成和生物学实施例是为了对本发明进行举例说明，而不应当视为以任何方式限定本发明的范围。在以下的实施例中，除非另外指出，以下缩写具有以下含义。未在以下给以定义的缩写具有其公认的含义。AC＝腺苷酸环化酶ACN＝乙腈BSA＝牛血清清蛋白BOC＝叔丁氧基羰基cAMP＝环腺苷酸CHO＝中国仓鼠卵巢cmp＝每分钟计数DCM＝二氯甲烷DIPEA＝二异丙基乙胺DME＝乙二醇二甲醚DMF＝N，N-二甲基甲酰胺DMSO＝二甲亚砜dPBS＝杜尔贝科的磷酸盐缓冲盐水，不含CaCl2和MgClEDC＝1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺(carbodimide)盐酸盐EDDA＝乙二胺四乙酸EtOAc＝乙酸乙酯FBS＝胎牛血清GDP＝鸟嘌呤核苷5′-二磷酸HEPES＝4-(2-羟乙基)-1-哌嗪-乙磺酸hM1＝人体毒蕈碱性受体亚型1hM2＝人体毒蕈碱性受体亚型2hM3＝人体毒蕈碱性受体亚型3hM4＝人体毒蕈碱性受体亚型4hM5＝人体毒蕈碱性受体亚型5HOAT＝1-羟基-7-氮杂苯并三唑HPLC＝高效液相色谱法Ki＝抑制离解常数MS＝质谱法MTBE＝四基叔丁基醚[3H]NMS＝1-[N-甲基-3H]东莨菪碱甲基氯化物OIS＝氧化震颤素诱发的流涎PMB＝对甲氧苄基PyBOP＝苯并三唑-1-基氧三吡咯烷-磷鎓六氟磷酸盐THF＝四氢呋喃TLC＝薄层色谱法TFA＝三氟乙酸如下实施例中报道的所有温度都是摄氏温度(℃)，除非另外指出。同样，除非另外指出，试剂、原料和溶剂都购自商品供应商(如Aldrich，Fluka，Sigma等)，并且没有进行进一步的纯化而被使用。实施例A2，2-二苯基-2-(S)-吡咯烷-3-基乙酰胺的制备步骤A-(S)-1-苄基-3-(对-甲苯磺酰基氧)-吡咯烷的制备在氮气气氛中，在0℃下，向搅拌的(S)-1-苄基-3-吡咯烷醇(44.3克，0.25摩尔)和1，4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷(33.7克，0.3摩尔)的250毫升叔丁基甲醚溶液中分步加入对甲苯磺酰氯(52.4克，0.275摩尔)，滴加时间20分钟。将反应混合物在0℃下搅拌1小时。除去冰浴，并将混合物在环境温度下搅拌过夜(20±5小时)。加入乙酸乙酯(100毫升)，随后加入饱和的碳酸氢钠水溶液(250毫升)。所得混合物在环境温度下搅拌1小时。分离各层，有机层用饱和的碳酸氢钠水溶液(250毫升)；饱和的氯化铵水溶液(250毫升)；饱和的氯化钠水溶液(250毫升)洗涤；然后经硫酸钠(80克)干燥。滤去硫酸钠，并用乙酸乙酯(20毫升)洗涤，真空除去溶剂，得到78.2克标题中间体，米色固体(产率94％；通过HPLC检验纯度为95％)。步骤B-(S)-1-苄基-3-(1-氰基-1，1-二苯基甲基)-吡咯烷的制备在0℃下，在5分钟内向搅拌的二苯乙腈(12.18克，61.8毫摩尔)的无水THF(120毫升)溶液中加入叔丁醇钾(10.60克，94.6毫摩尔)。反应混合物在0℃下搅拌1小时。在0℃下，向反应混合物中一部分加入(S)-1-苄基-3-(对-甲苯磺酰基氧)-吡咯烷(20.48克，61.3毫摩尔)。除去冷水浴，反应混合物搅拌5-10分钟，此时，反应混合物变为棕色均匀溶液。然后，将反应混合物在40℃下加热过夜(20±5小时)。让反应混合物(亮黄色悬浮液)冷却到室温，之后加入水(150毫升)。然后真空除去大部分THF，加入醋酸异丙酯(200毫升)。分离各层，有机层用饱和的氯化铵水溶液(150毫升)；饱和的氯化钠水溶液(150毫升)洗涤，然后经硫酸钠(50克)干燥。滤去硫酸钠，并用醋酸异丙酯(20毫升)洗涤，真空除去溶剂，得到23.88克标题中间体，浅棕色油状物(产率＞99％，通过HPLC检验纯度为75％，主要被过量的二苯乙腈污染)。步骤C-(S)-3-(1-氰基-1，1-二苯甲基)吡咯烷的制备将(S)-1-苄基-3-(1-氰基-1，1-二苯基甲基)-吡咯烷溶于醋酸异丙酯(约1克/10毫升)，并将溶液与等体积的1N盐酸水溶液混合。分离所得各层，水层用等体积醋酸异丙酯萃取。合并有机层，经硫酸钠干燥并过滤。真空除去溶剂，得到(S)-1-苄基-3-(1-氰基-1，1-二苯甲基)吡咯烷盐酸盐，浅黄色泡沫状固体。(注意该盐酸盐也可以在步骤B的后处理过程中制备得到)。向搅拌的(S)-1-苄基-3-(1-氰基-1，1-二苯甲基)吡咯烷盐酸盐(8.55克，21.98毫摩尔)的甲醇(44毫升)溶液中加入碳上钯(1.71克)和甲酸铵(6.93克，109.9毫摩尔)。反应混合物在搅拌下加热到50℃，加热3小时。将反应冷却到环境温度并加入水(20毫升)。所得混合物通过Celite垫过滤，用甲醇(20毫升)洗涤。收集滤液，真空除去大部分甲醇。残余物与醋酸异丙酯(100毫升)和10％的碳酸钠水溶液(50毫升)混合。分离所得各层，水层用醋酸异丙酯(50毫升)萃取。合并有机层，并经硫酸钠(20克)干燥。滤去硫酸钠，用醋酸异丙酯(20毫升)洗涤。真空除去溶剂，得到5.75克标题中间体，浅黄油状物(产率99.7％，通过HPLC检测纯度为71％)。步骤D-2，2-二苯基-2-(S)-吡咯烷-3-基乙酰胺的制备将200毫升带有磁性搅拌棒和氮气进口的烧瓶装载(S)-3-(1-氰基-1，1-二苯甲基)吡咯烷(2.51克)和80％的H2SO4(19.2毫升；用16毫升96％的H2SO4和3.2毫升水预先制备)。然后，将反应混合物在90℃加热24小时或直到HPLC表明原料消耗完。让反应混合物冷却到室温，之后倾入到冰上(按体积计约50毫升)。慢慢地把50％的氢氧化钠水溶液在搅拌下在冰浴上加入到混合物中，直到pH值大约为12。加入二氯甲烷(200毫升)并与水溶液混合，此时，沉淀析出硫酸钠并将其滤出。收集滤液，分离各层。水层用二氯甲烷(100毫升)萃取，合并有机层，并经硫酸钠(5克)干燥。滤去硫酸钠，用二氯甲烷(10毫升)洗涤。真空除去溶剂，得到克粗产物，浅黄泡沫状固体(约2.2克，通过HPLC检测纯度为86％)。将粗产物在搅拌下溶于乙醇(18毫升)。向该溶液中加入温的L-酒石酸(1.8克)的乙醇(14毫升)溶液，并将所得混合物搅拌过夜(15±5小时)。所得沉淀通过过滤分离，得到米色固体(约3.2克，通过HPLC检测其纯度＞95％)。把甲醇(15毫升)加入到该固体中，所得浆液在70℃搅拌过夜(15小时)。让浆液冷却到环境温度，过滤后得到白色固体(约2.6克，HPLC表明纯度＞99％)。向该固体中加入乙酸乙酯(30毫升)和1N氢氧化钠水溶液(25毫升)。将该混合物混合直到形成截然不同的两层，然后分离各层，水层用乙酸乙酯(20毫升)萃取。合并有机层，并经硫酸钠(10克)干燥。过滤除去硫酸钠，真空蒸发溶剂，得到1.55克标题中间体，米色泡沫状固体(产率58％；HPLC表明纯度＞99％)。实施例12-[(S)-1-(8-甲基氨基辛基)吡咯烷-3-基]-2，2-二苯基乙酰胺的合成步骤A-8-(N-苄基-N-甲氨基)辛烷-1-醇的制备将处于乙腈(50毫升)中的8-溴-1-辛醇(25克，119.6毫摩尔)在35℃加入到搅拌的N-苄基-N-甲胺(43.49克，358.9毫摩尔)和碳酸钾(49.52克，358.9毫摩尔)的乙腈(250毫升)溶液中。然后，将反应混合物在35℃搅拌7小时，之后冷却到环境温度。过滤碳酸钾，将滤液减压浓缩。将粗残余物溶于MTBE(400毫升)中，有机相用水、盐水洗涤，经硫酸镁干燥。加入N-甲基-2-吡咯烷酮，混合物减压浓缩除去过量的N-苄基-N-甲胺。加入MTBE(400毫升)，有机相用水、盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩，得到标题中间体，油状物(转化率约100％)。分析数据MSm/z250.3(MH+)。步骤B-8-(N-苄基-N-甲氨基)辛醛的制备将二甲亚砜(22.71毫升，320毫摩尔)，然后是二异丙基乙胺(55.74毫升，320毫摩尔)在-10℃下加入到搅拌的来自步骤A的中间体(20克，80毫摩尔)的二氯甲烷(200毫升)溶液中。反应混合物在-10℃搅拌30分钟，然后分步加入三氧化硫吡啶络合物(38克，240毫摩尔)。反应混合物在-10℃下另外搅拌1小时，然后加入水(200毫升)。分离有机层，用水(200毫升)、盐水(30毫升)洗涤，经硫酸镁干燥，然后减压浓缩。加入甲苯(100毫升)，并将其减压除去，得到标题中间体，油状物(转化率约100％)。步骤C-2-[(S)-1-(8-N-苄基-N-甲氨基辛基)吡咯烷-3-基]-2，2-二苯基乙酰胺的制备将来自步骤B的中间体(5.95克，24毫摩尔)和2，2-二苯基-2-(S)-吡咯烷-3-基乙酰胺(7.4克，26.4毫摩尔)的二氯甲烷(250毫升)溶液在0℃冷却并搅拌10分钟。在0℃分步加入三乙酰氧基硼氢化钠(8.4克，36毫摩尔)，并将反应混合物在室温下搅拌4小时。加入二氯甲烷，有机相用碳酸氢钠(2x)、盐水(1x)洗涤，经硫酸镁干燥，减压浓缩。粗产物通过急骤色谱法(DCM/MeOH/NH4OH＝90/9/1)纯化，得到9克标题中间体，油状物(产率75％)。分析数据MSm/z512.8(MH+)。步骤D-2-[(S)-1-(8-甲基氨基辛基)吡咯烷-3-基]-2，2-二苯基乙酰胺的制备在氮气氛下，向搅拌的来自步骤C的中间体(9克，17.6毫摩尔)的乙酸(170毫升)溶液中加入碳上钯(10重量％，600毫克)和碳上氢氧化钯(20重量％，湿，600毫克)。对反应混合物用氮气冲洗三次，然后在室温下置于含氢气球下3天。反应混合物通过Celite过滤，用乙酸洗涤，并在减压下除去溶剂。所得残余物通过制备性HPLC纯化，得到4.02克标题化合物，为其二(三氟乙酸)盐的形式，油状物(产率35％)。分析数据MSm/z422.2(MH+)。或者，如下制备所述标题化合物步骤A-8-(N-苄基-N-甲氨基)辛烷-1-醇的制备由8-溴代辛烷-1-醇向250毫升烧瓶中加入N-苄基-N-甲胺(24.3克，200毫摩尔)，碳酸钾(28克，200毫摩尔)，8-溴代辛烷-1-醇(14克，67毫摩尔)和乙腈(150毫升)。该反应混合物在35-40℃下搅拌5小时。然后过滤固体物质，滤液在高真空下蒸馏形成油状物以除去过量的N-苄基-N-甲胺。残余物溶于150毫升MTBE中，并用15％的氯化铵溶液(2×100毫升)、盐水(100毫升)洗涤，用20克硫酸钠干燥，过滤和真空蒸馏，得到13.2克标题中间体，油状物(产率79％)。由8-氯代辛烷-1-醇在2升烧瓶中装入苄甲胺(270克，2.23摩尔)，碳酸钠(157克，1.48摩尔)，碘化钠(11.1克，0.074摩尔)，8-氯辛醇(122克，0.74摩尔)和乙腈(1000毫升)，所得悬浮液在80℃搅拌20-30小时。然后，将反应混合物浓缩到约500毫升的体积，加入水(600毫升)和叔丁基甲醚(1000毫升)。分离MTBE层并用水(500毫升)洗涤。通过真空蒸馏浓缩MTBE溶液，得到油状物，然后通过高真空蒸馏将该油状物进一步浓缩除去过量的苄甲胺。然后，把N-甲基-2-吡咯烷酮(300毫升)加入到剩余的油中，并通过高真空蒸馏浓缩该溶液，得到油状物。将油状物溶于MTBE(1000毫升)中，所得溶液用水(2×500毫升)、盐水(500毫升)洗涤，用硫酸钠(100克)干燥，过滤，并蒸馏浓缩，得到标题化合物，油状物(178克，产率96％，纯度＞95％)。步骤B-甲苯磺酸8-(N-苄基-N-甲氨基)辛烷-1-基酯的制备在250毫升烧瓶中装入来自步骤A的中间体(10克)，DABCO(6.72克)，和MTBE(100毫升)。将反应混合物冷却到＜10℃，在＜15℃下加入甲苯磺酰氯(9.2克)在60毫升MTBE中的溶液。该反应混合物在室温下搅拌2小时，然后加入庚烷(40毫升)，并将混合物过滤。滤液经真空蒸馏，得到16克标题中间体，油状物(产率99％)。步骤C-2-[(S)-1-(8-N-苄基-N-甲氨基辛基)吡咯烷-3-基]-2，2-二苯基乙酰胺的制备在1000毫升带有氮气进口的烧瓶中装入来自步骤B的中间体(16克)，2，2-二苯基-2-(S)-吡咯烷-3-基乙酰胺(10克)，二异丙基乙胺(10.3克)和乙腈(200毫升)。反应混合物在45-50℃下搅拌20小时，然后加入乙酸酐(2克)，混合物在室温下搅拌2小时。加入叔丁基甲醚(300毫升)和水(400毫升)，分离MTBE层并用水(2×150毫升)洗涤，然后用1NHCl(1×150毫升)洗涤。分离水层，用MTBE(3×100毫升)洗涤，然后用27％的氢氧化铵溶液调节到pH值＞12。之后，用MTBE(2×200毫升)萃取碱性水层，MTBE层用水(200毫升)、盐水(200毫升)洗涤，经硫酸钠(20克)干燥，过滤并蒸馏，得到16.5克标题中间体，油状物(产率90％)。如果希望的话，该反应可以在作为溶剂的N-甲基吡咯烷酮中进行。另外，可以使用碳酸钾或碳酸钠替换二异丙基乙胺，和任选可以把碘化钠加入到反应混合物中。步骤D-2-[(S)-1-(8-甲氨基辛基)吡咯烷-3-基]-2，2-二苯基乙酰胺的制备在250毫升烧瓶中装入来自步骤C的中间体(24克)，碳上钯(10％的钯在含50％水的碳上，5.3克))，异丙醇(160毫升)和3M的HCl溶液(30毫升)。反应混合物用氮气脱气然后在室温下氢化(45-50psi)16小时。混合物通过Celite垫过滤，对滤液进行蒸馏，直到剩余约50毫升的体积。将残余物溶于1NHCl(100毫升)中并用二氯甲烷(2×100毫升)洗涤。水层通过加入氢氧化铵而调节到pH值＞12，然后用MTBE(2×150毫升)萃取。然后用水(100毫升)、盐水(100毫升)洗涤MTBE溶液，经硫酸钠干燥(30克)，过滤并蒸馏形成油状物，其在高真空下干燥，得到16.5克标题化合物(产率91％)。或者，如下制备所述标题化合物步骤A-8，8-二甲氧基辛醛的制备在1升烧瓶中加入环辛烯(50克)，甲醇(250毫升)和二氯甲烷(250毫升)。在-70℃下向溶液中鼓以臭氧8小时。然后加入甲苯磺酸(3克)，反应混合物在-70℃下搅拌6小时。然后加入碳酸氢钠(20克)并将反应混合物在-60℃另外搅拌2小时。最后，在-60℃下加入亚硫酸二甲酯(56克)，将反应混合物在室温下搅拌16小时。将形成的固体过滤，滤液蒸发得到油状物。把油状物溶于二氯甲烷(300毫升)中，并用1％的碳酸氢钠溶液(2X150毫升)洗涤。然后使二氯甲烷溶液经硫酸钠(50克)干燥，过滤并蒸馏，得到60.3克标题中间体，油状物(产率71％)。步骤B-2-[(S)-1-(8-氧代辛基)吡咯烷-3-基]-2，2-二苯基乙酰胺的制备在100毫升烧瓶中装入2，2-二苯基-2-(S)-吡咯烷-3-基乙酰胺(2.8克)，8，8-二甲氧基辛醛(2.1克)，和二氯甲烷(20毫升)，并将该混合物在室温下搅拌1小时。加入三乙酰氧基硼氢化钠(3.18克)，反应混合物在室温下搅拌14小时。然后加入5％的碳酸氢钠溶液(350毫升)，该混合物搅拌0.5小时。分离各层，水层用二氯甲烷(20毫升)萃取。将合并的二氯甲烷溶液浓缩，到约20毫升的体积，通过硅胶垫(10克)过滤，用在二氯甲烷中的10％甲醇(100毫升)洗涤。将产物溶液浓缩形成油状物，并将油状物溶于50毫升乙腈中，与1％的HCl(30毫升)一起搅拌16小时。通过加入28％的氢氧化铵溶液而将混合物调节到碱性，至pH值＞12，然后用MTBE(2×100毫升)萃取。MTBE层用盐水(100毫升)洗涤，经硫酸钠(10克)干燥，过滤并真空浓缩，得到3.8克标题中间体，油状物(产率93％)。步骤C-2-[(S)-1-(8-N-苄基-N-甲氨基辛基)吡咯烷-3-基]-2，2-二苯基乙酰胺的制备在100毫升带有氮气进口的烧瓶中装入来自步骤B的中间体(3克)，N-苄基-N-甲胺(2.1克)和二氯甲烷(20毫升)，该混合物在室温下搅拌1小时。加入三乙酰氧基硼氢化钠(3.18克)，将反应混合物在室温下搅拌14小时。然后通过加入50毫升5％的HCl而猝灭反应，所得混合物搅拌0.5小时。分离各层，水层用二氯甲烷(20毫升)洗涤。水层通过加入50％氢氧化钾而调节到pH值＞13，然后用MTBE(2×100毫升)萃取。合并的MTBE溶液用盐水(100毫升)洗涤，经硫酸钠(10克)干燥，过滤并浓缩，得到2.8克标题中间体，油状物(产率75％)。使用以上步骤D中所述的方法，将该中间体转化为标题化合物。或者，使用以下方法制备呈萘-1，5-二磺酸盐形式的标题化合物步骤A-8-(N-叔丁氧基羰基-N-甲氨基)辛-1-醇的制备在1升烧瓶中装入8-(苄甲基氨基)辛-1-醇(49克，0.20摩尔)，异丙醇(400毫升)，2N盐酸水溶液(100毫升)和活性碳(5克，DARCO)，并将所得混合物搅拌30分钟。然后将混合物过滤除去活性碳，向滤液中加入碳上钯(5克，10％干重)。所得混合物用氮气脱气三次，然后用氢气脱气两次；然后，混合物在Parr振荡器上，在20-30psi的氢气下氢化12-24小时。然后，混合物通过20克Celite垫过滤，经蒸馏浓缩到约100毫升的体积。加入异丙醇(200毫升)，并将该溶液再一次通过真空蒸馏浓缩到约100毫升的体积。该方法再重复两或更多次，得到含8-甲氨基辛-1-醇盐酸盐的溶液。在1升烧瓶中装入以上得到的8-甲氨基辛醇盐酸盐的异丙醇溶液和三乙胺(30.3克，0.30摩尔)，并分步向该混合物中加入重碳酸二叔丁基酯(48克，0.22摩尔)。所得混合物在室温下搅拌2-5小时，然后将混合物浓缩到约300毫升的体积。加入水(200毫升)和乙酸乙酯(400毫升)，并将该混合物搅拌15分钟。分离有机层，用水(300毫升)、盐水(300毫升)洗涤，经硫酸钠(50克)干燥，过滤并真空脱除溶剂，得到标题化合物，浅黄色油状物。(40克，产率77％，纯度约95％)。步骤B-甲苯-4-磺酸8-(N-叔丁氧基羰基-N-甲氨基)辛基酯的制备在250毫升烧瓶中，将来自步骤A的产物(5.2克，20毫摩尔)和DABCO(3.13克，2.8毫摩尔)的MTBE(30毫升)溶液冷却到约10℃，加入对甲苯磺酰氯(4.2克，22毫摩尔)的MTBE(20毫升)溶液，与此同时保持反应混合物的温度在20℃或以下。然后，所得溶液在室温下搅拌2小时。加入水(100毫升)，并将混合物搅拌15分钟。分离有机层，用水(100毫升)、盐水(100毫升)洗涤，然后蒸馏浓缩，得到标题化合物，油状物。步骤C-2-{(S)-1-[8-(N-叔丁氧基羰基-N-甲氨基)辛基]吡咯烷-3-基}-2，2-二苯基乙酰胺的制备向500毫升烧瓶中加入来自步骤B的产物(17.68克，43毫摩尔)，来自制备1的产物(12克，43毫摩尔)，二异丙基乙胺(16.55克，128毫摩尔)和乙腈(100毫升)。所得混合物在60℃-65℃下搅拌5-7小时，然后冷却到室温。真空减少溶剂，加入醋酸异丙酯(100毫升)以溶解残余物。所得溶液用水(100毫升)、饱和NaHCO3溶液(100毫升)、盐水(100毫升)洗涤，经MgSO4(5克)干燥并过滤，得到橙色溶液。硅胶(115克，280-400目)垫预先用400毫升包含1％三乙胺的醋酸异丙酯处理，随后用250毫升醋酸异丙酯处理(硅胶垫为大约直径6.4厘米，高约10.2厘米)。把以上得到的滤液(约150毫升体积)直接负载到预处理的二氧化硅垫上，并用醋酸异丙酯(400毫升)洗脱，然后用在醋酸异丙酯中的20％的异丙醇(1000毫升)洗脱。合并产物级分，浓缩得到标题化合物，油状物(17.16克，产率77％，纯度97％)。步骤D-2-[(S)-1-(8-甲基氨基辛基)吡咯烷-3-基)-2，2-二苯基乙酰胺的萘-1，5-二磺酸盐的制备向1000毫升烧瓶中加入来自步骤C的产物(9.88克，19毫摩尔)，1，5-萘二磺酸四水合物(13.69克，38毫摩尔)和包含3％水的异丙醇(497毫升)。该混合物被加热到85℃，加热3-5小时，然后在4小时内慢慢地冷却到室温，然后在室温下搅拌12-24小时。将所得固体过滤，用包含按体积计3％水的异丙醇(400毫升)洗涤，在室温下真空干燥10-15小时，得到标题化合物，结晶固体(12.59克，产率95％，纯度约99％)。如果希望的话，该盐可以进一步通过以下方法纯化向1升烧瓶中加入2-[(S)-1-(8-甲基氨基辛基)吡咯烷-3-基)-2，2-二苯基乙酰胺的萘-1，5-二磺酸盐(21.4克，30.1毫摩尔)和按体积计包含3％水的异丙醇(637毫升)。所得浆液在80℃搅拌2小时，然后慢慢地冷却到室温，然后在室温下搅拌12小时。将所得晶体盐过滤，用异丙醇(600毫升)洗涤，然后在真空和氮气中，在室温下干燥16小时，得到标题化合物，白色结晶固体(20.4克，产率96％)。实施例22-[(S)-1-(8-异丙氨基辛基)吡咯烷-3-基]-2，2-二苯基乙酰胺的合成步骤A-2-[(S)-1-(8-羟基辛基)吡咯烷-3-基]-2，2-二苯基乙酰胺的制备将在乙腈(10毫升)中的8-溴-1-辛醇(2.51克，12毫摩尔)在40℃下加入到搅拌的2，2-二苯基-2-(S)-吡咯烷-3-基乙酰胺(2.8克，10毫摩尔)和三乙胺(4.27毫升，30毫摩尔)的乙腈(90毫升)溶液中。反应混合物在55℃加热16小时，然后冷却到环境温度。减压除去溶剂。粗残余物乙溶于乙酸乙酯(100毫升)稀释，有机相用饱和碳酸氢钠溶液(50毫升)洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩。粗产物通过急骤色谱法(洗脱剂DCM/MeOH/NH4OH＝90/9/1)纯化，得到1.8克标题中间体，油状物(产率44％)。步骤B-2-[(S)-1-(8-氧代辛基)吡咯烷-3-基]-2，2-二苯基乙酰胺的制备将二甲亚砜(1.57毫升，22.1毫摩尔)，随后是二异丙基乙胺(3.85毫升，22.1毫摩尔)在0℃下加入到搅拌的来自步骤A的中间体(1.8克，4.4毫摩尔)的二氯甲烷(44毫升)溶液中。反应混合物在-10℃搅拌15分钟，然后加入三氧化硫吡啶络合物(2.1克，13.2毫摩尔)。反应混合物在-10℃进一步搅拌2小时。加入水(50毫升)和DCM(50毫升)，分离有机层，用饱和的碳酸氢钠水溶液(2×30毫升)，饱和的硫酸铜(II)水溶液(2×15毫升)和盐水(30毫升)洗涤。然后，有机层经硫酸镁干燥，并减压浓缩，得到1.5克标题中间体，油状物(产率84％)。步骤C-2-[(S)-1-(8-异丙氨基辛基)吡咯烷-3-基]-2，2-二苯基乙酰胺的制备将来自步骤B的中间体(40.6毫克，0.1毫摩尔)和异丙胺(10.2微升，0.12毫摩尔)在1，2-二氯乙烷(1毫升)中在室温下搅拌1小时，然后加入三乙酰氧基硼氢化钠(35.1毫克，1.5毫摩尔)。反应混合物搅拌16小时，然后在减压下除去溶剂。残余物通过HPLC纯化，得到标题化合物，为其二(三氟乙酸)盐。分析数据MSm/z450.3(MH+)。使用本文中描述的方法和适当的原料，制备了表IV所示的化合物表IV1质谱法m/z(MH+)。2不可得到的另外，使用本文中描述的方法和适当的原料，可以制备表V中所示的化合物表V对比实施例A2-[(S)-1-(8-二甲氨基辛基)吡咯烷-3-基]-2，2-二苯基乙酰胺的合成在50毫升干燥的圆底烧瓶中装入2，2-二苯基-2-(S)-吡咯烷-3-基乙酰胺(200毫克，0.714毫摩尔)和氯仿(20毫升)，然后用氮气吹扫。加入二甲胺(535微升，1.071毫摩尔)，随后滴加1，8-二溴辛烷(131微升，0.714毫摩尔)。反应混合物加热至50℃并搅拌约60小时。将黄色均混合物冷却到室温，用1.0M氯化氢水溶液萃取，然后用新鲜的氯仿洗涤。向酸性水层中加入乙酸乙酯，用10.0M的氢氧化钠水溶液将混合物调节为碱性至pH值13。然后，碱性的水层用另外的乙酸乙酯(2×15毫升)萃取。然后合并的有机层用饱和的氯化钠水溶液洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并蒸发，得到粗产物。粗产物(223.0毫克)通过制备性HPLC纯化，经冷冻干燥，得到标题化合物，为其二(三氟醋酸)盐，白色吸湿性固体。分析数据MSm/z436.4(C28H41N3O+H)+；计算值436.3。对比实施例B2-[(S)-1-(9-二甲氨基壬基)吡咯烷-3-基]-2，2-二苯基乙酰胺的合成使用本文中描述的方法和适当的原料，制备标题化合物，为其二(三氟醋酸)盐，白色吸湿性固体。分析数据MSm/z450.4(C29H43N3O+H)+计算值450.3。对比实施例C2-{(S)-1-[8-N-(2-羟乙基)-N-甲氨基壬基]吡咯烷-3-基}-2，2-二苯基乙酰胺的合成使用本文中描述的方法和适当的原料，制备标题化合物，为其二(三氟醋酸)盐，白色吸湿性固体。分析数据MSm/z480.2；计算值480.4。对比实施例D2-[(S)-1-(8-氨基辛基)吡咯烷-3-基]-2，2-二苯基乙酰胺的合成步骤A-2-[(S)-1-(8-溴辛基)吡咯烷-3-基]-2，2-二苯基乙酰胺的制备向2，2-二苯基-2-(S)-吡咯烷-3-基乙酰胺(1.2克，0.004摩尔)和二异丙基乙胺(0.74毫升，0.004摩尔)在1∶1(v/v)的丙酮和DMF混合物(20毫升)的溶液中加入1，8-二溴辛烷(0.99毫升，0.005摩尔)。将混合物加热到40℃，加热5小时，然后浓缩到干燥，用二氯甲烷(20毫升)稀释。所得混合物用饱和的碳酸氢钠(2×20毫升)、盐水(1×20毫升)洗涤，经硫酸镁干燥，过滤和浓缩。残余物通过硅胶色谱法纯化，用5％的甲醇/二氯甲烷洗脱，得到315毫克标题中间体，白色固体(产率15％)。分析数据MSm/z472.5(MH+)；计算值472.2。步骤B-2-[(S)-1-(8-二叔-BOC-氨基辛基)吡咯烷-3-基]-2，2-二苯基乙酰胺的制备在-10℃下，向二叔丁基亚氨基羧酸酯(61毫克，0.28毫摩尔)的5毫升DMF溶液中加入氢化钠(11毫克，0.28毫摩尔；60％，在矿物油中)。让溶液慢慢地升温至室温，搅拌2小时后，加入在二甲基甲酰胺(5毫升)中的来自步骤A的中间体(0.095毫克，0.20摩尔)。然后，让反应混合物在室温下搅拌过夜，之后真空浓缩，用10毫升二氯甲烷稀释，该混合物用饱和的碳酸氢钠(2×10毫升)、盐水(1×110毫升)洗涤，经硫酸镁干燥，过滤和浓缩，得到120毫克标题中间体，白色固体。(产率99％)。分析数据MSm/z608.8(MH+)；计算值608.5。步骤C-2-[(S)-1-(8-氨基辛基)吡咯烷-3-基]-2，2-二苯基乙酰胺的制备向来自步骤B的中间体(120毫克，0.16毫摩尔)中加入三氟乙酸(0.08毫升)在二氯甲烷(0.720毫升)中的混合物，反应混合物在室温下搅拌4小时。然后将反应混合物真空浓缩至干燥，用二氯甲烷(10毫升)稀释，并慢慢地加入1N氢氧化钠直到pH值达到14。分离有机层，用饱和的碳酸氢钠(2×10毫升)、盐水(1×110毫升)洗涤，经硫酸镁干燥，过滤，浓缩。残余物通过制备性HPLC纯化，得到27毫克标题化合物，为其二-三氟乙酸盐，白色固体。分析数据MSm/z408.6(MH+)；计算值408.3。试验1放射性配体结合试验A.由表达hM1、hM2、hM3和hM4毒蕈碱性受体亚型的细胞制备膜在由补充有10％FBS(胎牛血清)和250微克/毫升遗传霉素的HAMF-12组成的的培养基中，使稳定表达克隆的人体hM1、hM2、hM3和hM4毒蕈碱性受体亚型的CHO(中国仓鼠卵巢)细胞系分别生长至接近汇合。细胞在5％的CO2、37℃的培养箱中生长，并用在dPBS中的2mmEDTA提起。通过在650xg下进行5分钟离心而收集细胞，细胞沉淀或者在-80℃下冷冻储存，或者立即制备膜。对于膜的制备来说，将细胞沉淀再悬浮在溶胞缓冲剂中并用PolytronPT-2100组织碎裂机(KinematicaAG；20秒×2裂解)均化。粗膜在4℃下在40,000xg下离心15分钟。然后，将膜沉淀用再悬浮缓冲剂再悬浮，并再一次用Polytron组织碎裂机均化。通过在Lowry，O.等人1951，JournalofBiochemistry193，265中描述的方法，测定该膜悬浮液中的蛋白质浓度。将所有的膜以等分样冷冻储存在-80℃下或立即使用。制备的hM5受体膜的等分样直接从PerkinElmer购买，并在-80℃下储存直到使用。B.对毒蕈碱性受体亚型hM1、hM2、hM3、hM4和hM5的放射性配体结合试验在总试验体积为100微升的96孔微量滴定板中进行放射性配体结合试验。把稳定表达hM1、hM2、hM3、hM4或hM5蕈毒碱亚型的CHO细胞膜稀释在试验缓冲剂中，至以下特定的目标蛋白质浓度(微克/孔)对于hM1来说，10微克，对于hM2来说，10-15微克，对于hM3来说，10-20微克，对于hM4来说，10-20微克，对于hM5来说，10-12微克。在加入到试验板中之前，用Polytron组织碎裂机对膜进行简短均化(10秒)。使用浓度范围为0.001nM至20nM的L-[N-甲基-3H]东莨菪碱甲基氯化物([3H]-NMS)(TRK666，84.0Ci/mmol，AmershamPharmaciaBiotech，Buckinghamshire，England)进行饱和结合研究，用于测定放射性配体的KD值。用1nM的[3H]-NMS和11个不同试验化合物浓度进行置换试验，以测定试验化合物的Ki值。将试验化合物最初溶解在稀释缓冲剂中到浓度为400μM，然后用稀释缓冲剂连续稀释5x，到最后浓度为10pM-100μM。加入到试验板中的加料顺序和体积如下25微升放射性配体，25微升稀释的试验化合物，和50微升膜。试验板在37℃下培养60分钟。通过在预先在1％的BSA中进行处理的GF/B玻璃纤维过滤器板(PerkinElmerInc.，Wellesley，MA)上快速过滤而终止结合反应。滤板用洗涤缓冲剂(10mm的HEPES)冲冼三次，以除去未结合的放射性。然后将板风干，向每一孔中添加50微升Microscint-20液体闪烁流体(PerkinElmerInc.，Wellesley，MA)。然后在PerkinElmerTopcount液体闪烁计数器(PerkinElmerInc.，Wellesley，MA)中对各板进行计数。使用一位点竞争模型，用GraphPadPrism软件包(GraphPadSoftware，Inc.，SanDiego，CA)通过非线性回归分析对结合数据进行分析。由观察到IC50值和放射性配体的KD值，用ChengPrusoff方程式计算试验化合物的Ki值(ChengY；PrusoffWH.(1973)BiochemicalPharmacology，22(23)3099-108)。将Ki值转化为pKi值，以确定几何平均数和95％的置信区间。然后把这些概括性统计值转化回用于数据报告的Ki值。在该试验中，较低的Ki值表明试验化合物对试验受体具有较高的结合亲和性。在该试验中，发现式I的化合物，对于M3毒蕈碱性受体亚型来说具有约0.96nM的Ki值。在该试验中具有较低Ki值的试验化合物对毒蕈碱性受体具有较高的结合亲和性。在该试验中试验的本发明的化合物，其对于hM2的Ki值为约200nM-低于1nM；通常是约100nM-低于1nM；对于hM3的Ki值为约100nM-低于1nM；通常是约50nM-低于1nM。例如，实施例1-11，14，26，27，和39的化合物，其对于hM3的Ki值低于50nM。因此，在该试验中，发现本发明的化合物与hM2和hM3受体亚型强力地结合。另外，对于下式化合物的结合亲和性显示于表V中(其中R5，Rx和e如表V中定义)表V*相对于本发明化合物来说，在结合亲和性方面的变化。表V中的数据证明，用另外的烷基，如甲基取代末端氨基时，能显著降低在hM2和hM3受体亚型上的结合亲和性。另外，表V中的数据证明，从末端氨基上脱除烷基，如甲基时，能显著降低在hM2和hM3受体亚型上的结合亲和性。试验2毒蕈碱性受体功能效价试验A.激动剂介导的cAMP累积的抑制的阻抑在该试验中，通过在表达hM2受体的CHO-K1细胞中测定试验化合物阻抑毛喉素介导的cAMP累积的氧化震颤素抑制的能力而测定试验化合物的功能效价。cAMP试验以放射免疫测定格式进行，使用具有125I-cAMP的闪光板腺苷酸环化酸活化试验系统(NENSMP004B，PerkinElmerLifeSciencesInc.，Boston，MA)，并按照生产商的说明进行试验。用dPBS将细胞冲冼一次，并如以上细胞培养和膜制备部分中所述，用胰蛋白酶-EDDA溶液(0.05％胰蛋白酶/0.53mmEDDA)提起。分离的细胞通过在50mLdPBS中，在650xg下离心5分钟而洗涤两次。然后将细胞沉淀再悬浮在10毫升dPBS中，用CoulterZ1二元粒子计数器(BeckmanCoulter，Fullerton，CA)对细胞进行计数。细胞再一次在650xg下离心5分钟，并再悬浮在刺激缓冲剂中，达到1.6×106-2.8×106细胞/毫升的试验浓度。试验化合物最初溶解在稀释缓冲剂(补充有1毫克/毫升BSA(0.1％)的dPBS)中达到400μM的浓度，然后用稀释缓冲剂连续稀释到最终克分子浓度为100μM-0.1nM。按类似方式稀释氧化震颤素。为了测定氧化震颤素对腺苷酸环化酶(AC)活性的抑制，将25微升毛喉素(在dPBS中稀释，最后浓度为25μM)、25微升稀释的氧化震颤素、和50微升细胞加入到激动剂试验孔中。为了测定试验化合物阻抑氧化震颤素抑制的AC活性的能力，将25微升毛喉素和氧化震颤素(在dPBS中稀释，终浓度分别为25μM和5μM)、25微升稀释的试验化合物、和50微升细胞加入到其余的试验孔中。反应在37℃培养10分钟，通过加入100微升冰冷的检测缓冲剂而终止。将板密封，在室温下培养过夜，次日早晨在PerkinElmerTopCount液体闪烁计数器(PerkinElmerInc.，Wellesley，MA)上计数。如生产商的用户指南所述，根据对样品和cAMP标准品所观察到的计数计算产生的cAMP的量(Pmol/孔)。使用非线性回归，一位点竞争方程式，用GraphPadPrism软件包(GraphPadSoftware，Inc.，SanDiego，CA)通过非线性回归分析对数据进行分析。使用氧化震颤素浓度响应曲线的EC50和氧化震颤素试验浓度分别作为KD和[L]，使用Cheng-Prusoff方程式来计算Ki值。将Ki值转化为pKi值以确定几何平均数和95％的置信区间。然后把这些概括性统计值转化回用于数据报告的Ki值。在该试验中，较低的Ki值表明试验化合物在试验的受体上具有较高的功能活性。实施例1的化合物被发现，在表达hM2受体的CHO-K1细胞中，对于毛喉素介导的cAMP累积的氧化震颤素抑制的阻抑来说，具有低于5nM的Ki值。B.激动剂介导的GTPγ[35S]结合的阻抑在第二个功能试验中，通过测定在表达hM2受体的CHO-K1细胞中化合物阻抑氧化震颤素刺激的[35S]GTPγS结合的能力来确定试验化合物的功能效价。在使用时，将冷冻的膜解冻，然后稀释在试验缓冲剂中，使最终的靶组织浓度为每孔5-10μg蛋白质。用PolytronPT-2100组织碎裂机将膜简短均化，然后加入到试验板中。在每一实验中，测定由激动剂氧化震颤素刺激[35S]GTPγS结合的EC90值(90％最大应答的有效浓度)。为了测定试验化合物抑制氧化震颤素刺激的[35S]GTPγS结合的能力，把以下物质加入到96孔板的每一孔中含有[35S]GTPγS(0.4nM)的25微升试验缓冲剂，25微升氧化震颤素(EC90)和GDP(3μM)，25微升稀释的试验化合物和25微升表达hM2受体的CHO细胞膜。然后，将试验板在37℃培养60分钟。试验板在用1％的BSA-预处理GF/B过滤器上过滤，使用PerkinElmer96-孔采集机。对板用冰冷的洗涤缓冲剂冲洗3×3秒，然后空气干燥或真空干燥。把Microscint-20闪烁液(50微升)加入到每一孔中，对每个板都密封并在TopCounter(PerkinElmer)上进行放射性计数。使用非线性回归，一位点竞争方程式，用GraphPadPrism软件包(GraphPadSoftware，Inc.，SanDiego，CA)通过非线性回归分析对数据进行分析。使用Cheng-Prusoff方程式来计算Ki值，分别用试验中试验化合物浓度响应曲线的IC50值和氧化震颤素浓度作为KD和[L]，配体浓度。在该试验中，较低的Ki值表明试验化合物在试验的受体上具有较高的功能活性。发现实施例1的化合物在表达hM2受体的CHO-K1细胞中，对于氧化震颤素刺激的[35S]GTPγS结合的阻抑来说，具有低于5nM的Ki值。C.经由FLIPR试验的激动剂介导的钙释放的阻抑与Gq蛋白质偶合的毒蕈碱性受体亚型(M1，M3和M5受体)，在激动剂结合到受体上时，活化磷脂酶C(PLC)途径。结果，活化的PLC把磷脂酰肌醇二磷酸(PIP2)水解为二酰甘油(DAG)和磷脂酰基-1，4，5-三磷酸(IP3)，其依次从细胞内贮藏所，即，内质网和肌质网产生钙释放。FLIPR(MolecularDevices，Sunnyvale，CA)试验通过使用当游离钙结合时会发荧光的对钙敏感的染料(Fluo-4AM，MolecularProbes，Eugene，OR)，估算这种细胞内钙的增加。通过FLIPR实时测量这种荧光事件，FLIPR检测来自用人体M1和M3、以及黑猩猩M5受体克隆的细胞单层中的荧光的变化。通过拮抗剂抑制由激动剂介导的细胞内钙增加的能力，测定拮抗剂效价。对于FLIPR钙刺激试验，在进行试验前的晚上，将稳定表达hM1、hM3和hM5受体的CHO细胞种在96孔FLIPR板中。种下的细胞通过含有FLIPR缓冲剂(在不含钙和镁的Hank缓冲盐溶液(HBSS)中的10mmHEPES，pH7.4，2mm氯化钙，2.5mm丙磺舒)的细胞洗涤液(Cellwash)(MTXLabsystems，Inc.)洗涤两次，除去生长培养基，留下50微升/孔的FLIPR缓冲剂。然后，将细胞用50微升/孔的4μMFLUO-4AM(制备2X溶液)在37℃，5％的二氧化碳中培养40分钟。染料培养期之后，将细胞用FLIPR缓冲剂洗涤两次，留下最终体积为50微升/孔。为了测定拮抗剂效价，首先测定对于氧化震颤素的细胞内Ca2+释放的剂量依赖性刺激，以便能够在后来以在EC90浓度下测量抗氧化震颤素刺激的拮抗剂效价。首先用化合物稀释缓冲剂将细胞培养20分钟，随后加入激动剂，这通过FLIPR进行。对于氧化震颤素的EC90值是按照FLIPR测量以及以下数据还原部分中详细描述的方法产生的，结合使用公式ECF＝((F/100-F)^1/H)*EC50。在刺激板中制备3xECF的氧化震颤素浓度，从而使得在拮抗剂抑制试验板的每一孔中都加入EC90浓度的氧化震颤素。用于FLIPR的参数是暴露长度0.4秒，激光强度0.5瓦，激发波长488纳米，发射波长550纳米。通过在加入激动剂之前，对荧光的变化进行10秒的测定而确定基线。激动剂刺激后，FLIPR连续不断地测定每0.5到1秒的荧光的变化，持续测定1.5分钟，以捕捉最大的荧光变化。对于每一孔，荧光的变化用最大荧光减去基线荧光来表示。对照药物浓度的对数，采用用于S形曲线剂量-反应的嵌入模型，用GraphPadPrism(GraphPadSoftware，Inc.，SanDiego，CA)通过非线性回归对原始数据进行分析。根据Cheng-Prusoff方程式(Cheng&Prusoff，1973)，使用氧化震颤素EC50值作为KD值，氧化震颤素EC90值为配体浓度，通过Prism测定拮抗剂的Ki值。在该试验中，较低的Ki值表明试验化合物在试验的受体上具有较高的功能活性。发现式I的化合物，在稳定表达hM3受体的CHO细胞中，阻抑激动剂介导的钙释放的Ki值低于5nM。试验3在乙酰胆碱诱发的支气管缩小的豚鼠模型中，测定支气管保护的持续时间该体内试验用来评价显示毒蕈碱性受体拮抗剂活性的试验化合物的支气管保护作用。通过笼子卡片单独地鉴别6只重量在250-350克之间的雄性豚鼠(Duncan-Hartley(HsdPocDHHarlan，Madison，WI))的各组。在整个研究中，允许动物随意进食和饮水。试验化合物通过在10分钟内在整个身体暴露给药室(R&SMolds，SanCarlos，CA)中经吸入给药。布置给药室使得气雾剂同时从中心管输送到6个单独的室中。豚鼠暴露于试验化合物或赋形剂(WFI)的气雾剂下。用由压力为22psi的气体混合物(CO2＝5％，O2＝21％，N2＝74％)驱动的LCStar雾化器装置(Model22F51，PARIRespiratoryEquipment，Inc.，Midlothian，VA)，由水溶液产生这些气雾剂。在此操作压力下，通过雾化器的气流大约为3L/分钟。产生的气雾剂被通过正压驱动到各室中。在递送与雾化溶液的过程中没有使用稀释空气。在10分钟的雾化过程中，大约有1.8毫升溶液被雾化。这是通过比较充满的雾化器在雾化前和雾化后的重量，由重量分析法法测定的。在给药后1.5、24、48和72小时使用全身体积描记法，评价通过吸入给药的试验化合物的支气管保护作用。在开始肺评价之前的45分钟，通过肌内注射氯胺酮(43.75毫克/公斤)、赛拉嗪(3.50毫克/公斤)和乙酰丙嗪(1.05毫克/公斤)而将每一只豚鼠麻醉。剃出外科手术位置并用70％的洒精洗净后，造成颈部腹面的一个2-3厘米中线切口。然后，分离颈静脉，并用填充了盐水的聚乙烯导管(PE-50，BectonDickinson，Sparks，MD)插管，以允许静脉内输入在盐水中的乙酰胆碱(Ach)(Sigma，St.Louis，MO)。然后，解剖游离出气管，并用14G聚四氟乙烯管(#NE-014，SmallParts，MiamiLakes，FL)插管。如果需要的话，通过另外再肌肉内注射上述麻醉剂混合物保持麻醉。如果动物对抓挠其爪有反应或者呼吸率大于100呼吸/分钟的话，监测并调节麻醉深度。一旦完成上述套管插入，就把动物投入体积描记器(#PLY3114，BuxcoElectronics，Inc.，Sharon，CT)中，插入食道压力套管(PE-160，BectonDickinson，Sparks，MD)以测定肺驱动压力(压力)。把特氟隆气管套管连接到体积描记器的开口处，以允许豚鼠呼吸到来自室外的房间空气。然后，将室密封。用加热灯来保持体温，并通过使用10毫升标准注射器(#5520Series，HansRudolph，KansasCity，MO)使豚鼠的肺被4毫升空气膨胀3次，以保证下气道不会萎陷，并且保证动物不遭受通气过度。一旦测定到，对于顺应性来说基线值在0.3-0.9毫升/厘米水范围之内，对于阻力来说在0.1-0.199厘米水/毫升每秒范围内，就开始进行肺评价。Buxco肺测量计算机程序使能够收集并推导肺值。开始这一程序启动试验方案和数据收集。通过Buxco压力传感器测定每一次呼吸时体积描记器中发生的随着时间的体积变化。通过将这一信号对时间求积分，计算对于每一次呼吸的流量的度量。这一信号，和采用Sensym压力传感器(#TRD4100)收集的肺驱动压力变化一起，通过Buxco(MAX2270)前置放大器与数据收集界面(#′sSFT3400和SFT3813)联起来。所有其他的肺参数都从这两个输入值得到。收集基线值5分钟，随后，用Ach攻击豚鼠。把Ach(Sigma-Aldrich，St.Louis，MO)(0.1毫克/毫升)由注射器泵(sp210iw，WorldPrecisionInstruments，Inc.，Sarasota，FL)静脉内输入1分钟，剂量及从实验开始起规定的时间如下5分钟时1.9微克/分钟；10分钟时3.8微克/分钟；15分钟时7.5微克/分钟；20分钟时15.0微克/分钟；25分钟时30微克/分钟和30分钟时60微克/分钟。如果阻力或顺应性在每一Ach剂量后3分钟时还没有返回到基线值，就由10毫升标准注射器用4毫升空气将豚鼠的肺膨胀3次。记录的肺参数包括呼吸频率(呼吸/分钟)，顺应性(毫升/厘米水)和肺阻力(厘米水/毫升每秒)。一旦在该方案的第35分钟时完成肺机能测量，就将豚鼠从体积描记器中移走并通过二氧化碳窒息法处死。用以下方式中的一种或两种对数据进行评价(a)由″压力的变化″与″流量的变化″之间的比计算肺阻力(RL，厘米水/毫升每秒)。对于赋形剂和试验化合物组，计算对ACh(60微克/分钟，IH)的RL应答。计算在每一预处理时间上用赋形剂处理的动物中的平均ACh应答，并用来计算在相应的预处理时间上在每一试验化合物剂量下的ACh应答的抑制百分比。用于″RL″的抑制剂量反应曲线用四个参数逻辑斯谛方程式，使用GraphPadPrism，用于Windows的3.00版本(GraphPadSoftware，SanDiego，California)进行拟合，用来估算支气管保护的ID50值(抑制ACh(60微克/分钟)支气管缩小药应答50％所需的剂量)。使用的方程式如下Y＝Min+(Max-Min)/(1+10((logID50-X)*希尔斜率))其中X是剂量的对数，Y是响应值(Ach诱发的RL增加的百分比抑制)。Y从Min开始，并且逐渐接近于Max，具有S形状。(b)量PD2，其被定义为导致基线肺阻力双倍所需要的Ach或组胺的量，是使用由一系列Ach或组胺攻击期间的流量和压力得到的肺阻力值来计算的，计算使用以下方程式(由以下文献中所述的用于计算PC20值的方程式推导得出，即，AmericanThoracicSociety，Guidelinesformethacholineandexercisechallengetesting-1999.AmJRespirCritCareMed.，2000；161309-329)PD2=antilog[logC1+(logC2-logC1)(2R0-R1)R2-R1]]]>其中C1＝C2之前Ach或组胺的浓度C2＝导致肺阻力(RL)至少2倍增加的Ach或组胺的浓度R0＝基线RL值R1＝C1后的RL值R2＝C2后的RL值有效的剂量被定义为，把对50微克/毫升剂量Ach的支气管缩小(bronchorestriction)响应值限定到基线肺阻力(PD2(50))的双倍时的剂量。使用双尾学生T检验进行数据的统计分析。P-值＜0.05被认为是显著的。通常，在该试验中在剂量后1.5小时对于ACh诱发的支气管缩小，PD2(50)低于约200微克/毫升的试验化合物是优选的。发现式I的化合物在剂量后1.5小时对于ACh诱发的支气管缩小，其PD2(50)低于约200微克/毫升。试验4吸入豚鼠流涎试验使重量为200-350克的豚鼠(CharlesRiver，Wilmington，MA)在到达后适应室内豚鼠群体至少3天。通过在馅饼状给药室(R+SMolds，SanCarlos，CA)中，在10分钟内吸入(IH)而给予试验化合物或赋形剂。将试验溶液溶于无菌水，用充满5.0毫升给药溶液的雾化器进行输送。把豚鼠限制在吸入室中30分钟。在此期间，将豚鼠限制在大约110平方厘米的区域中。该空间对于动物自由转身、它们自己复位来说是足够的，并允许喂养。适应20分钟后，将豚鼠暴露给由LSStar雾化器装置(Model22F51，PARIRespiratoryEquipment，Inc.，Midlothian，VA)产生的气雾剂，所述雾化器装置由压力为22psi的室空气驱动。雾化结束后，在处理后1.5、6、12、24、48、或72小时对豚鼠进行评价。在试验之前1小时，用肌内(IM)注射氯胺酮43.75毫克/公斤，赛拉嗪3.5毫克/公斤和乙酰丙嗪1.05毫克/公斤的混合物将豚鼠麻醉，注射体积为0.88毫升/公斤。将动物腹面向上以20角倾斜置于加热的(37℃)毛毯上，头位于向下的斜坡。把4-ply2×2英寸的纱布垫(Nu-Gauze一般用途的海绵球，JohnsonandJohnson，Arlington，TX)插入到豚鼠嘴中。5分钟后，给以毒蕈碱激动剂毛果芸香碱(3.0毫克/公斤，s.c.)，并且立即把纱布垫丢弃并代之以新的预先称重的纱布垫。将唾液收集10分钟，此时，称重纱布垫并记录重量差，以测定所累积的唾液的量(毫克)。对接收赋形剂和每一剂量试验化合物的动物，都计算所收集的唾液的平均量。赋形剂组的平均值被认为是100％流涎。使用结果平均值(n＝3或更大)计算结果。使用双因素方差分析计算在每一时间点上对于每一剂量的置信区间(95％)。该模型是Rechter在以下文献中描述的方法的改良形式″Estimationofanticholinergicdrugeffectsinmicebyantagonismagainstpilocarpine-inducedsalivation″，AtaPharmacolToxicol，1996，24243-254。计算在每一预处理时间上在用赋形剂处理的动物中的平均唾液重量，并用来计算在相应的预处理时间上，在每一剂量下的流涎的百分比抑制。抑制剂量-反应数据用四个参数逻辑斯谛方程式，使用GraphPadPrism，用于Windows的3.00版本(GraphPadSoftware，SanDiego，California)进行拟合，用于估算抗催涎剂ID50(抑制50％毛果芸香碱引起的流涎所需的剂量)。使用的方程式如下Y＝Min+(Max-Min)/(1+10((ID50-X)*希尔斜率))其中X是剂量的对数，Y是响应值(流涎的百分比抑制)。Y从Min开始，并且逐渐接近于Max，具有S形状。抗催涎剂ID50与支气管保护剂ID50的比用来计算试验化合物的表观肺选择性指数。通常，表观肺选择性指数大于约5的化合物是优选的。在该试验中，式I的化合物的表观肺选择性指数大于约5。试验5神志清醒的豚鼠中乙酰甲胆碱诱发的抑制剂应答在这些研究中使用健康、成年、雄性Sprague-Dawley豚鼠(Harlan，Indianapolis，IN)，其重量在200-300克之间。在异氟烷麻醉(实现)时，在动物身上装上颈总动脉和颈静脉导管(PE-50导管)。这些导管利用皮下通道外置到肩胛下区域。用4-0Ethicon丝把所有的外科手术切割口缝合，导管用肝素(1000单位/毫升)固定。在手术结束时，对每一动物都给以盐水(3毫升，SC)以及丁丙诺啡(0.05mg/kg，IM)。在把动物回送回它们的容纳室之前，允许他们在加热垫上恢复。手术后大约18-20小时，将动物称重，把每一动物身上的颈动脉导管连接到用于记录动脉压的转换器上。使用BiopacMP-100获取系统记录动脉压和心率。让动物适应并稳定20分钟。每一动物用甲基胆碱(MCh)(0.3毫克/公斤，iv)攻击，通过颈静脉线给药，监测其心血管反应10分钟。然后，将动物置入连接到包含有试验化合物或赋形剂溶液的雾化器的全身给药室中。用可呼吸的空气和5％二氧化碳的气体混合物，以3升/分钟的流速将溶液雾化10分钟。然后，从全身室中将动物移出并将其送回到各自的笼中。在给药后1.5和24小时，再次用MCh(0.3毫克/公斤，iv)对动物进行攻击并测量血液动力反应。此后，用戊巴比妥钠(150毫克/公斤，IV)将动物实施安乐死。MCh产生平均动脉压(MAP)降低，心率降低(心动过缓)。测量每一次MCh攻击(IH给药前和后)MAP(抑制剂应答)的从基线的峰降低。心动过缓作用不用于进行分析，因为这些应答不强并且不可再现。处理对MCh应答的作用，用对照抑制剂应答的百分比抑制(平均值+/-SEM)来表示。用具有适当post-hoc检验的双因素方差分析来检测处理和预处理时间的效果。在用赋形剂吸入给药后1.5和24小时时，对MCh的抑制剂应答相对不变。抗抑制剂ID90与支气管保护剂ID50的比用来计算试验化合物的表观肺选择性。通常，表观肺选择性指数大于约5的化合物是优选的。在该试验中，实施例1的化合物具有大于5的表观肺选择性指数。虽然已经参考特定的方面或实施方案对本发明进行了描述，但本领域技术人员应当理解，在不背离本发明真实的精神和范围的情况下，对其可以进行各种各样的变化或者可以替代形成各种各样的等价方案。另外，在可适用专利法和法规所允许的程度上，本发明中引用的所有出版物、专利和专利申请都全文在此引入作为参考，其引用程度就好像每一文件已经独立地引入到本发明中作为参考那样。权利要求1.式I的化合物或者其药学上可接受的盐或溶剂化物或立体异构体其中每一R1和R2独立地选自C1-4烷基，C2-4烯基，C2-4炔基，C3-6环烷基，氰基，卤素，-ORa，-SRa，-S(O)Ra，-S(O)2Ra和-NRbRc；或两个相邻的R1基团或两个相邻的R2基团相连形成C3-6亚烷基，-(C2-4亚烷基)-O-或-O-(C1-4亚烷基)-O-；每一R3独立地选自C1-4烷基和氟；每一R4独立地选自氢，C1-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，C3-6环烷基，C6-10芳基，C2-9杂芳基，C3-6杂环，-CH2-R6和-CH2CH2-R7；或两个R4基团与它们所连接的氮原子连接在一起形成C3-6杂环；R5选自C1-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，C3-6环烷基，和-CH2-R8；其中每一烷基、烯基和炔基基团任选被-OH或1-5个氟取代基取代；每一R6独立地选自C3-6环烷基，C6-10芳基，C2-9杂芳基和C3-6杂环；每一R7独立地选自C3-6环烷基，C6-10芳基，C2-9杂芳基，C3-6杂环，-OH，-O(C1-6烷基)，-O(C3-6环烷基)，-O(C6-10芳基)，-O(C2-9杂芳基)，-S(C1-6烷基)，-S(O)(C1-6烷基)，-S(O)2(C1-6烷基)，-S(C3-6环烷基)，-S(O)(C3-6环烷基)，-S(O)2(C3-6环烷基)，-S(C6-10芳基)，-S(O)(C6-10芳基)，-S(O)2(C6-10芳基)，-S(C2-9杂芳基)，-S(O)(C2-9杂芳基)，-S(O)2(C2-9杂芳基)；每一R8独立地选自C3-6环烷基，C6-10芳基，C2-9杂芳基和C3-6杂环；每一Ra独立地选自氢，C1-4烷基，C2-4烯基，C2-4炔基和C3-6环烷基；每一Rb和Rc独立地选自氢，C1-4烷基，C2-4烯基，C2-4炔基和C3-6环烷基；或Rb和Rc与它们所连接的氮原子连接在一起形成C3-6杂环；a是0-3的整数；b是0-3的整数；c是0-4的整数；d是1或2；e是8或9；其中在R1、R2、R3、R4、R7、Ra、Rb和Rc中，每一烷基、亚烷基、烯基、炔基和环烷基任选被1-5个氟取代基取代；在R1、R2、R4、R5、R6、R7、R8、Ra、Rb和Rc中，每一芳基、环烷基、杂芳基和杂环基任选被1-3个独立地选自C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、氰基、卤素、-O(C1-4烷基)、-S(C1-4烷基)、-S(O)(C1-4烷基)、-S(O)2(C1-4烷基)、-NH2、-NH(C1-4烷基)和-N(C1-4烷基)2的取代基取代，其中每一烷基、亚烷基、烯基和炔基基团任选被1-5个氟取代基取代；和-(CH2)e-中每一-CH2-基团任选被1或2个独立地选自C1-2烷基、-OH和氟的取代基取代。2.权利要求1的化合物，其中R5是C1-5烷基，其中烷基基团任选被-OH或1-3个氟取代基取代。3.权利要求2的化合物，其中R5是C1-3烷基，其中烷基基团任选被-OH或1-3个氟取代基取代。4.权利要求2的化合物，其中R5选自甲基，乙基，2-羟乙基，2，2，2-三氟乙基，正丙基，异丙基，1-羟基丙-2-基，正丁基和异丁基。5.权利要求4的化合物，其中R5是甲基。6.权利要求1的化合物，其中R5是C3-5环烷基，其中环烷基基团任选被-OH或1-3个氟取代基取代。7.权利要求6的化合物，其中R5选自环丙基，环丁基和环戊基。8.权利要求1的化合物，其中R5选自(a)-CH2-(C3-5环烷基)，其中环烷基基团任选被-OH或1-3个氟取代基取代；和(b)-CH2-(苯基)，其中苯基基团任选被1-3个独立地选自C1-4烷基、氰基、氟、氯、-O(C1-4烷基)、-S(C1-4烷基)和-S(O)2(C1-4烷基)的取代基取代；其中，每一烷基基团任选被1-3个氟取代基取代。9.权利要求8的化合物，其中R5选自环丙基甲基，环丁基甲基，环戊基甲基，苄基，4-氰苄基，3-甲苄基，4-甲苄基，4-三氟甲氧基苄基，3-氟苄基和4-氟苄基。10.权利要求1-9任何一项的化合物，其中每一个R4都是氢。11.权利要求1-10任何一项的化合物，其中a、b和c是0。12.权利要求1-11任何一项的化合物，其中d是1。13.权利要求1-11任何一项的化合物，其中d是2。14.权利要求1-13任何一项的化合物，其中e是8。15.权利要求1-13任何一项的化合物，其中e是9。16.式II的化合物或者其药学上可接受的盐或溶剂化物或立体异构体其中R5选自C1-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，C3-6环烷基，和-CH2-R8；其中每一烷基、烯基和炔基基团任选被-OH或1-5个氟取代基取代；每一R8独立地选自C3-6环烷基，C6-10芳基，C2-9杂芳基和C3-6杂环；e是8或9；其中R5和R8中的每一芳基、环烷基、杂芳基和杂环基任选被1-3个独立地选自C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、氰基、卤素、-O(C1-4烷基)、-S(C1-4烷基)、-S(O)(C1-4烷基)、-S(O)2(C1-4烷基)、-NH2、-NH(C1-4烷基)和-N(C1-4烷基)2的取代基取代，其中每一烷基、亚烷基、烯基和炔基基团任选被1-5个氟取代基取代；和-(CH2)e-中每一-CH2-基团任选被1或2个独立地选自C1-2烷基、-OH和氟的取代基取代。17.权利要求16的化合物，其中在吡咯烷环3-位上的立体化学是(S)。18.权利要求16的化合物，其中在吡咯烷环3-位上的立体化学是(R)。19.权利要求17或18的化合物，其中R5是C1-3烷基，其中烷基基团任选被-OH或1-3个氟取代基取代。20.权利要求17或18的化合物，其中R5是甲基。21.选自如下的化合物2-[(S)-1-(8-甲基氨基辛基)吡咯烷-3-基]-2，2-二苯基乙酰胺；2-[(S)-1-(8-异丙基氨基辛基)吡咯烷-3-基]-2，2-二苯基乙酰胺；2-[(S)-1-(8-丙-1-基氨基辛基)吡咯烷-3-基]-2，2-二苯基乙酰胺；2-[(S)-1-(8-环丙基氨基辛基)吡咯烷-3-基]-2，2-二苯基乙酰胺；2-[(S)-1-(8-环丁基氨基辛基)吡咯烷-3-基]-2，2-二苯基乙酰胺；2-[(S)-1-(8-环戊基氨基辛基)吡咯烷-3-基]-2，2-二苯基乙酰胺；2-[(S)-1-(8-乙基氨基辛基)吡咯烷-3-基]-2，2-二苯基乙酰胺；2-{(S)-1-[8-(2-羟基乙基)氨基辛基]吡咯烷-3-基}-2，2-二苯基乙酰胺；2-{(S)-1-[8-(R)-(1-羟基丙-2-基)氨基辛基]吡咯烷-3-基}-2，2-二苯基乙酰胺；2-{(S)-1-[8-(1-羟基丙-2-基)氨基辛基]吡咯烷-3-基}-2，2-二苯基乙酰胺；2-{(S)-1-[8-(S)-(1-羟基丙-2-基)氨基辛基]吡咯烷-3-基}-2，2-二苯基乙酰胺；2-{(S)-1-[8-(2，2，2-三氟乙基)氨基辛基]吡咯烷-3-基}-2，2-二苯基乙酰胺；2-[(S)-1-(8-苄基氨基辛基)吡咯烷-3-基]-2，2-二苯基乙酰胺；2-[(R)-1-(8-甲基氨基辛基)吡咯烷-3-基]-2，2-二苯基乙酰胺；2-[(R)-1-(8-异丙基氨基辛基)吡咯烷-3-基]-2，2-二苯基乙酰胺；2-[(R)-1-(8-丙-1-基氨基辛基)吡咯烷-3-基]-2，2-二苯基乙酰胺；2-[(R)-1-(8-环丙基氨基辛基)吡咯烷-3-基]-2，2-二苯基乙酰胺；2-[(R)-1-(8-环丁基氨基辛基)吡咯烷-3-基]-2，2-二苯基乙酰胺；2-[(R)-1-(8-环戊基氨基辛基)吡咯烷-3-基]-2，2-二苯基乙酰胺；2-[(R)-1-(8-乙基氨基辛基)吡咯烷-3-基]-2，2-二苯基乙酰胺；2-{(R)-1-[8-(2-羟基乙基)氨基辛基]吡咯烷-3-基}-2，2-二苯基乙酰胺；2-{(R)-1-[8-(R)-(1-羟基丙-2-基)氨基辛基]吡咯烷-3-基}-2，2-二苯基乙酰胺；2-{(R)-1-[8-(1-羟基丙-2-基)氨基辛基]吡咯烷-3-基}-2，2二苯基乙酰胺；2-{(R)-1-[8-(S)-(1-羟基丙-2-基)氨基辛基]吡咯烷-3-基}-2，2-二苯基乙酰胺；2-{(R)-1-[8-(2，2，2-三氟乙基)氨基辛基]吡咯烷-3-基}-2，2二苯基乙酰胺；2-[(R)-1-(8-苄基氨基辛基)吡咯烷-3-基]-2，2-二苯基乙酰胺；2-[(S)-1-(9-甲基氨基壬基)吡咯烷-3-基]-2，2-二苯基乙酰胺；2-[(S)-1-(9-异丙基氨基壬基)吡咯烷-3-基]-2，2-二苯基乙酰胺；2-[(S)-1-(9-丙-1-基氨基壬基)吡咯烷-3-基]-2，2-二苯基乙酰胺；2-[(S)-1-(9-环丙基氨基壬基)吡咯烷-3-基]-2，2-二苯基乙酰胺；2-[(S)-1-(9-环丁基氨基壬基)吡咯烷-3-基]-2，2-二苯基乙酰胺；2-[(S)-1-(9-环戊基氨基壬基)吡咯烷-3-基]-2，2-二苯基乙酰胺；2-[(S)-1-(9-乙基氨基壬基)吡咯烷-3-基]-2，2-二苯基乙酰胺；2-{(S)-1-[9-(2-羟基乙基)氨基壬基]吡咯烷-3-基}-2，2-二苯基乙酰胺；2-{(S)-1-[9-(R)-(1-羟基丙-2-基)氨基壬基]吡咯烷-3-基}-2，2-二苯基乙酰胺；2-{(S)-1-[9-(1-羟基丙-2-基)氨基壬基]吡咯烷-3-基}-2，2-二苯基乙酰胺；2-{(S)-1-[9-(S)-(1-羟基丙-2-基)氨基壬基]吡咯烷-3-基}-2，2-二苯基乙酰胺；2-{(S)-1-[9-(2，2，2-三氟乙基)氨基壬基]吡咯烷-3-基}-2，2-二苯基乙酰胺；2-[(S)-1-(9-苄基氨基壬基)吡咯烷-3-基]-2，2-二苯基乙酰胺；2-[(R)-1-(9-甲基氨基壬基)吡咯烷-3-基]-2，2-二苯基乙酰胺；2-[(R)-1-(9-异丙基氨基壬基)吡咯烷-3-基]-2，2-二苯基乙酰胺；2-[(R)-1-(9-丙-1-基氨基壬基)吡咯烷-3-基]-2，2-二苯基乙酰胺；2-[(R)-1-(9-环丙基氨基壬基)吡咯烷-3-基]-2，2-二苯基乙酰胺；2-[(R)-1-(9-环丁基氨基壬基)吡咯烷-3-基]-2，2-二苯基乙酰胺；2-[(R)-1-(9-环戊基氨基壬基)吡咯烷-3-基]-2，2-二苯基乙酰胺；2-[(R)-1-(9-乙基氨基壬基)吡咯烷-3-基]-2，2-二苯基乙酰胺；2-{(R)-1-[9-(2-羟基乙基)氨基壬基]吡咯烷-3-基}-2，2-二苯基乙酰胺；2-{(R)-1-[9-(R)-(1-羟基丙-2-基)氨基壬基]吡咯烷-3-基}-2，2-二苯基乙酰胺；2-{(R)-1-[9-(1-羟基丙-2-基)氨基壬基]吡咯烷-3-基}-2，2-二苯基乙酰胺；2-{(R)-1-[9-(S)-(1-羟基丙-2-基)氨基壬基]吡咯烷-3-基}-2，2-二苯基乙酰胺；2-{(R)-1-[9-(2，2，2-三氟乙基)氨基壬基]吡咯烷-3-基}-2，2-二苯基乙酰胺；2-[(R)-1-(9-苄基氨基壬基)吡咯烷-3-基]-2，2-二苯基乙酰胺；2-[1-(8-甲基氨基辛基)吡咯烷-3-基]-2，2-二苯基乙酰胺；2-[1-(8-异丙基氨基辛基)哌啶-4-基]-2，2-二苯基乙酰胺；2-[1-(8-丙-1-基氨基辛基)哌啶-4-基]-2，2-二苯基乙酰胺；2-[1-(8-环丙基氨基辛基)哌啶-4-基]-2，2-二苯基乙酰胺；2-[1-(8-环丁基氨基辛基)哌啶-4-基]-2，2-二苯基乙酰胺；2-[1-(8-环戊基氨基辛基)哌啶-4-基]-2，2-二苯基乙酰胺；2-[1-(8-乙基氨基辛基)哌啶-4-基]-2，2-二苯基乙酰胺；2-{1-[8-(2-羟基乙基)氨基辛基]哌啶-4-基}-2，2-二苯基乙酰胺；2-{1-[8-(R)-(1-羟基丙-2-基)氨基辛基]哌啶-4-基}-2，2-二苯基乙酰胺；2-{1-[8-(1-羟基丙-2-基)氨基辛基]哌啶-4-基}-2，2-二苯基乙酰胺；2-{1-[8-(S)-(1-羟基丙-2-基)氨基辛基]哌啶-4-基}-2，2-二苯基乙酰胺；2-{1-[8-(2，2，2-三氟乙基)氨基辛基]哌啶-4-基}-2，2-二苯基乙酰胺；2-[1-(8-苄基氨基辛基)哌啶-4-基]-2，2-二苯基乙酰胺；2-[1-(9-甲基氨基壬基)哌啶-4-基]-2，2-二苯基乙酰胺；2-[1-(9-异丙基氨基壬基)哌啶-4-基]-2，2-二苯基乙酰胺；2-[1-(9-丙-1-基氨基壬基)哌啶-4-基]-2，2-二苯基乙酰胺；2-[1-(9-环丙基氨基壬基)哌啶-4-基]-2，2-二苯基乙酰胺；2-[1-(9-环丁基氨基壬基)哌啶-4-基]-2，2-二苯基乙酰胺；2-[1-(9-环戊基氨基壬基)哌啶-4-基]-2，2-二苯基乙酰胺；2-[1-(9-乙基氨基壬基)哌啶-4-基]-2，2-二苯基乙酰胺；2-{1-[9-(2-羟基乙基)氨基壬基]哌啶-4-基}-2，2-二苯基乙酰胺；2-{1-[9-(R)-(1-羟基丙-2-基)氨基壬基]哌啶-4-基}-2，2-二苯基乙酰胺；2-{1-[9-(1-羟基丙-2-基)氨基壬基]哌啶-4-基}-2，2-二苯基乙酰胺；2-{1-[9-(S)-(1-羟基丙-2-基)氨基壬基]哌啶-4-基}-2，2-二苯基乙酰胺；2-{1-[9-(2，2，2-三氟乙基)氨基壬基]哌啶-4-基}-2，2-二苯基乙酰胺；和2-[1-(9-苄基氨基壬基)哌啶-4-基]-2，2-二苯基乙酰胺；或者它们的药学上可接受的盐或溶剂化物。22.2-[(S)-1-(8-甲基氨基辛基)吡咯烷-3-基]-2，2-二苯基乙酰胺或者其药学上可接受的盐或溶剂化物。23.2-[(R)-1-(8-甲基氨基辛基)吡咯烷-3-基]-2，2-二苯基乙酰胺或者其药学上可接受的盐或溶剂化物。24.一种药物组合物，其包含药学上可接受的载体和治疗有效量的权利要求1-23中任何一项的化合物。25.权利要求24的药物组合物，其中该组合物适合于通过吸入给药。26.权利要求24或25的药物组合物，其中该组合物进一步包含治疗有效量的β2-肾上腺素能受体激动剂。27.权利要求24-26中任何一项的药物组合物，其中该组合物进一步包含治疗有效量的甾族抗炎剂。28.权利要求24-27中任何一项的药物组合物，其中该组合物进一步包含治疗有效量的磷酸二酯酶-4抑制剂。29.一种用于治疗哺乳动物的方法，其中所述哺乳动物具有通过用毒蕈碱性受体拮抗剂治疗而减轻的医学状况，该方法包括给予所述哺乳动物治疗有效量的权利要求1-23中任何一项的化合物。30.一种用于治疗肺障碍的方法，该方法包括给予需要治疗的患者治疗有效量的权利要求1-23中任何一项的化合物。31.一种在患者中产生支气管扩张的方法，该方法包括通过吸入给予所述患者产生支气管扩张量的权利要求1-23中任何一项的化合物。32.一种用于治疗慢性阻塞性肺病或哮喘的方法，该方法包括给予需要治疗的患者治疗有效量的权利要求1-23中任何一项的化合物。33.一种研究包含毒蕈碱性受体的生物系统或样品的方法，该方法包括(a)使所述生物系统或样品与权利要求1-23中任何一项的化合物接触；和(b)确定由化合物对生物系统或样品产生的作用。34.用于制备式I化合物或其盐或溶剂化物或立体异构体的方法其中每一R1和R2独立地选自C1-4烷基，C2-4烯基，C2-4炔基，C3-6环烷基，氰基，卤素，-ORa，-SRa，-S(O)Ra，-S(O)2Ra和-NRbRc；或两个相邻的R1基团或两个相邻的R2基团相连形成C3-6亚烷基，-(C2-4亚烷基)-O-或-O-(C1-4亚烷基)-O-；每一R3独立地选自C1-4烷基和氟；每一R4独立地选自氢，C1-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，C3-6环烷基，C6-10芳基，C2-9杂芳基，C3-6杂环，-CH2-R6和-CH2CH2-R7；或两个R4基团与它们所连接的氮原子连接在一起形成C3-6杂环；R5选自C1-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，C3-6环烷基，和-CH2-R8；其中每一烷基、烯基和炔基基团任选被-OH或1-5个氟取代基取代；每一R6独立地选自C3-6环烷基，C6-10芳基，C2-9杂芳基和C3-6杂环；每一R7独立地选自C3-6环烷基，C6-10芳基，C2-9杂芳基，C3-6杂环，-OH，-O(C1-6烷基)，-O(C3-6环烷基)，-O(C6-10芳基)，-O(C2-9杂芳基)，-S(C1-6烷基)，-S(O)(C1-6烷基)，-S(O)2(C1-6烷基)，-S(C3-6环烷基)，-S(O)(C3-6环烷基)，-S(O)2(C3-6环烷基)，-S(C6-10芳基)，-S(O)(C6-10芳基)，-S(O)2(C6-10芳基)，-S(C2-9杂芳基)，-S(O)(C2-9杂芳基)，-S(O)2(C2-9杂芳基)；每一R8独立地选自C3-6环烷基，C6-10芳基，C2-9杂芳基和C3-6杂环；每一Ra独立地选自氢，C1-4烷基，C2-4烯基，C2-4炔基和C3-6环烷基；每一Rb和Rc独立地选自氢，C1-4烷基，C2-4烯基，C2-4炔基和C3-6环烷基；或Rb和Rc与它们所连接的氮原子连接在一起形成C3-6杂环；a是0-3的整数；b是0-3的整数；c是0-4的整数；d是1或2；e是8或9；其中在R1、R2、R3、R4、R7、Ra、Rb和Rc中，每一烷基、亚烷基、烯基、炔基和环烷基任选被1-5个氟取代基取代；在R1、R2、R4、R5、R6、R7、R8、Ra、Rb和Rc中，每一芳基、环烷基、杂芳基和杂环基任选被1-3个独立地选自C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、氰基、卤素、-O(C1-4烷基)、-S(C1-4烷基)、-S(O)(C1-4烷基)、-S(O)2(C1-4烷基)、-NH2、-NH(C1-4烷基)和-N(C1-4烷基)2的取代基取代，其中每一烷基、亚烷基、烯基和炔基基团任选被1-5个氟取代基取代；和-(CH2)e-中每一-CH2-基团任选被1或2个独立地选自C1-2烷基、-OH和氟的取代基取代；该方法包括(a)使式III化合物与式IV化合物其中P1是氨基保护基，在还原剂的存在下反应；(b)使式V化合物与式VI化合物其中P2是氨基保护基，在还原剂的存在下反应；(c)使式VII化合物其中L1是离去基团，与式IV化合物反应；或(d)使式V化合物与式VIII化合物反应其中L2是离去基团，P3是氨基保护基；和然后(e)除去保护基P1、P2或P3，得到式I化合物或其盐。35.权利要求34的方法，其中该方法进一步包括形成式I化合物的药学上可接受的盐的步骤。36.一种用于制备式I化合物的药学上可接受的盐或其溶剂化物或立体异构体的方法其中每一R1和R2独立地选自C1-4烷基，C2-4烯基，C2-4炔基，C3-6环烷基，氰基，卤素，-ORa，-SRa，-S(O)Ra，-S(O)2Ra和-NRbRc；或两个相邻的R1基团或两个相邻的R2基团相连形成C3-6亚烷基，-(C2-4亚烷基)-O-或-O-(C1-4亚烷基)-O-；每一R3独立地选自C1-4烷基和氟；每一R4独立地选自氢，C1-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，C3-6环烷基，C6-10芳基，C2-9杂芳基，C3-6杂环，-CH2-R6和-CH2CH2-R7；或两个R4基团与它们所连接的氮原子连接在一起形成C3-6杂环；R5选自C1-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，C3-6环烷基，和-CH2-R8；其中每一烷基、烯基和炔基基团任选被-OH或1-5个氟取代基取代；每一R6独立地选自C3-6环烷基，C6-10芳基，C2-9杂芳基和C3-6杂环；每一R7独立地选自C3-6环烷基，C6-10芳基，C2-9杂芳基，C3-6杂环，-OH，-O(C1-6烷基)，-O(C3-6环烷基)，-O(C6-10芳基)，-O(C2-9杂芳基)，-S(C1-6烷基)，-S(O)(C1-6烷基)，-S(O)2(C1-6烷基)，-S(C3-6环烷基)，-S(O)(C3-6环烷基)，-S(O)2(C3-6环烷基)，-S(C6-10芳基)，-S(O)(C6-10芳基)，-S(O)2(C6-10芳基)，-S(C2-9杂芳基)，-S(O)(C2-9杂芳基)和-S(O)2(C2-9杂芳基)；每一R8独立地选自C3-6环烷基，C6-10芳基，C2-9杂芳基和C3-6杂环；每一Ra独立地选自氢，C1-4烷基，C2-4烯基，C2-4炔基和C3-6环烷基；每一Rb和Rc独立地选自氢，C1-4烷基，C2-4烯基，C2-4炔基和C3-6环烷基；或Rb和Rc与它们所连接的氮原子连接在一起形成C3-6杂环；a是0-3的整数；b是0-3的整数；c是0-4的整数；d是1或2；e是8或9；其中在R1、R2、R3、R4、R7、Ra、Rb和Rc中，每一烷基、亚烷基、烯基、炔基和环烷基任选被1-5个氟取代基取代；在R1、R2、R4、R5、R6、R7、R8、Ra、Rb和Rc中，每一芳基、环烷基、杂芳基和杂环基任选被1-3个独立地选自C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、氰基、卤素、-O(C1-4烷基)、-S(C1-4烷基)、-S(O)(C1-4烷基)、-S(O)2(C1-4烷基)、-NH2、-NH(C1-4烷基)和-N(C1-4烷基)2的取代基取代，其中每一烷基、亚烷基、烯基和炔基基团任选被1-5个氟取代基取代；和-(CH2)e-中每一-CH2-基团任选被1或2个独立地选自C1-2烷基、-OH和氟的取代基取代；该方法包括使式IX化合物其中Pa是酸不稳定的氨基保护基；与药学上可接受的酸接触，形成式I化合物的药学上可接受的盐。37.通过权利要求34、35和36任何一项的方法制备的产物。38.式X的化合物或其盐或溶剂化物或立体异构体其中P是氨基保护基；每一R1和R2独立地选自C1-4烷基，C2-4烯基，C2-4炔基，C3-6环烷基，氰基，卤素，-ORa，-SRa，-S(O)Ra，-S(O)2Ra和-NRbRc；或两个相邻的R1基团或两个相邻的R2基团相连形成C3-6亚烷基，-(C2-4亚烷基)-O-或-O-(C1-4亚烷基)-O-；每一R3独立地选自C1-4烷基和氟；每一R4独立地选自氢，C1-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，C3-6环烷基，C6-10芳基，C2-9杂芳基，C3-6杂环，-CH2-R6和-CH2CH2-R7；或两个R4基团与它们所连接的氮原子连接在一起形成C3-6杂环；R5选自C1-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，C3-6环烷基，和-CH2-R8；其中每一烷基、烯基和炔基基团任选被-OH或1-5个氟取代基取代；每一R6独立地选自C3-6环烷基，C6-10芳基，C2-9杂芳基和C3-6杂环；每一R7独立地选自C3-6环烷基，C6-10芳基，C2-9杂芳基，C3-6杂环，-OH，-O(C1-6烷基)，-O(C3-6环烷基)，-O(C6-10芳基)，-O(C2-9杂芳基)，-S(C1-6烷基)，-S(O)(C1-6烷基)，-S(O)2(C1-6烷基)，-S(C3-6环烷基)，-S(O)(C3-6环烷基)，-S(O)2(C3-6环烷基)，-S(C6-10芳基)，-S(O)(C6-10芳基)，-S(O)2(C6-10芳基)，-S(C2-9杂芳基)，-S(O)(C2-9杂芳基)和-S(O)2(C2-9杂芳基)；每一R8独立地选自C3-6环烷基，C6-10芳基，C2-9杂芳基和C3-6杂环；每一Ra独立地选自氢，C1-4烷基，C2-4烯基，C2-4炔基和C3-6环烷基；每一Rb和Rc独立地选自氢，C1-4烷基，C2-4烯基，C2-4炔基和C3-6环烷基；或Rb和Rc与它们所连接的氮原子连接在一起形成C3-6杂环；a是0-3的整数；b是0-3的整数；c是0-4的整数；d是1或2；e是8或9；其中在R1、R2、R3、R4、R7、Ra、Rb和Rc中，每一烷基、亚烷基、烯基、炔基和环烷基基团任选被1-5个氟取代基取代；在R1、R2、R4、R5、R6、R7、R8、Ra、Rb和Rc中，每一芳基、环烷基、杂芳基和杂环基任选被1-3个独立地选自C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、氰基、卤素、-O(C1-4烷基)、-S(C1-4烷基)、-S(O)(C1-4烷基)、-S(O)2(C1-4烷基)、-NH2、-NH(C1-4烷基)和-N(C1-4烷基)2的取代基取代，其中每一烷基、亚烷基、烯基和炔基基团任选被1-5个氟取代基取代；和-(CH2)e-中每一-CH2-基团任选被1或2个独立地选自C1-2烷基、-OH和氟的取代基取代。39.2-[(S)-1-(8-N-苄基-N-甲基氨基辛基)吡咯烷-3-基]-2，2-二苯基乙酰胺或其盐。40.2-{(S)-1-[8-(N-叔-丁氧羰基-N-甲基氨基)辛基]吡咯烷-3-基}-2，2-二苯基乙酰胺或其盐。41.式XI的化合物或其盐或立体异构体其中P是氨基保护基；G选自-CHO，-CH(ORf)2，-CH2OH和-CH2-L，其中每一Rf独立地为C1-6烷基或两个Rf基团相连形成C2-6亚烷基；并且L是离去基团；R5选自C1-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，C3-6环烷基，和-CH2-R8；其中每一烷基、烯基和炔基基团任选被-OH或1-5个氟取代基取代；每一R8独立地选自C3-6环烷基，C6-10芳基，C2-9杂芳基和C3-6杂环；e是8或9；其中，R5和R8中的每一芳基、环烷基、杂芳基和杂环基任选被1-3个独立地选自C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、氰基、卤素、-O(C1-4烷基)、-S(C1-4烷基)、-S(O)(C1-4烷基)、-S(O)2(C1-4烷基)、-NH2、-NH(C1-4烷基)和-N(C1-4烷基)2的取代基取代，其中每一烷基、亚烷基、烯基和炔基基团任选被1-5个氟取代基取代；和-(CH2)e-中每一-CH2-基团任选被1或2个独立地选自C1-2烷基、-OH和氟的取代基取代；条件是当L是氯时，P不是乙氧羰基。42.8-(N-苄基-N-甲基氨基)辛-1-醇或其盐。43.8-(N-叔-丁氧羰基-N-甲基氨基)辛-1-醇。44.甲苯-4-磺酸8-(N-叔-丁氧羰基-N-甲基氨基)辛基酯。全文摘要本发明涉及式(I)的化合物其中R文档编号A61K31/40GK1805927SQ200480016600公开日2006年7月19日申请日期2004年6月10日优先权日2003年6月13日发明者M·玛门,A·休斯,季玉华,李莉,张纬江申请人:施万制药