专利名称：作为cb1受体反激动剂的2－酰氨基苯井噻唑的制作方法
技术领域：
本发明涉及用作治疗活性物质的苯并噻唑基衍生物，以及含有它们的药物组合物。本发明的苯并噻唑基衍生物用于治疗肥胖和其它疾病。
具体地，本发明涉及用作治疗活性物质的式(I)的化合物或其药用盐 其中R1是苯基，或独立地被卤素、低级烷氧基、低级烷基、卤代-低级烷氧基或二-低级烷基氨基一、二、或三取代的苯基；R2是苯基，或独立地被卤素、卤代-低级烷基、硝基或氰基一、二、或三取代的苯基；R3是氢，低级烷基，苄基，低级烷氧基，卤素，氰基，硝基，氨基，-NHSO2-R3a或-NHCO-R3b；R3a是低级烷基，二-低级烷基氨基，苄基，苯基，或独立地被低级烷基一、二、或三取代的苯基；R3b是苄基，苯基，或独立地被低级烷基一、二、或三取代的苯基。
已经分离两种不同亚类的大麻素受体(CB1和CB2)，两种都属于G蛋白偶联的受体超家族。也已经描述了CB1的可变剪接形式，CB1A，但是它在配体结合和受体活化方面没有显示与CB1不同的性质(D.Shire，C.Carrillon，M.Kaghad，B.Calandra，M.Rinaldi-Carmona，G.Le Fur，D.Caput，P.Ferrara，J.Biol.Chem.270(8)(1995)3726-31)。CB1受体主要位于脑内，而CB2受体优势分布在外周且主要位于免疫系统的脾和细胞中(S.Munro，K.L.Thomas，M.Abu-Shaar，Nature 365(1993)61-61)。因此，为了避免副作用，CB1-选择性的化合物是理想的。
Δ9-四氢大麻酚(Δ9-THC)是印第安大麻中主要的对精神起作用的化合物(Y.Gaoni，R.Mechoulam，J.Am.Chem.Soc.，86(1964)1646)，canabissavita(大麻)，其用于医学上已经很多年。(R.Mechoulam(Ed.)in″Cannabinoids as therapeutic Agents″，1986，pp.1-20，CRC Press)。Δ9-THC是非选择性的CB1/2受体激动剂，且在USA作为屈大麻酚(marinol)提供，用于缓解癌症化疗诱发的呕吐(CIE)和通过刺激食欲来逆转AIDS患者的体重减轻。在UK Nabolinone(LY-109514，Cesamet)，一种合成的Δ9-THC的类似物，用于CIE(R.G Pertwee，Pharmaceut.Sci.3(11)(1997)539-545，E.M.Williamson，F.J.Evans，Drugs 60(6)(2000)1303-1314)。
Anandamide(arachidonylethanolamide)被鉴定为CB1的内源性配体(激动剂)(R.G.Pertwee，Curr.Med.Chem.，6(8)(1999)635-664；W.A.Devane，L.Hanus，A.Breuer，R.G.Pertwee，L.A.Stevenson，G.Griffin，D.Gibson，A.Mandelbaum，A.Etinger，R.Mechoulam，Science 258(1992)1946-9)。Anandamide和2-花生四烯酰甘油(2-AG)在突触前的神经末梢负调节腺苷酸环化酶和电压敏感的Ca2+通道，并激活向内调整的K+通道(V.Di Marzo，D.Melck，T.Bisogno，L.De Petrocellis，Trends in Neuroscience 21(12)(1998)521-8)，由此影响神经递质释放和/或作用，这降低了神经递质的释放(A.C.Porter，C.C.Felder，Pharmacol.Ther.，90(1)(2001)45-60)。
作为Δ9-THC的anandamide也通过CB1受体-调节的机制增加摄食。CB1选择性拮抗剂阻止与施用anandamide相关的摄食增加(C.M.Williams，T.C.Kirkham，Psychopharmacology 143(3)(1999)315-317；C.C.Felder，E.M.Briley，J.Axelrod，J.T.Simpson，K.Mackie，W.A.Devane，Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.90(16)(1993)7656-60)并导致食欲抑制和体重减轻(G.Colombo，R.Agabio，G.Diaz，C.Lobina，R.Reali，G.L.Gessa，Life Sci.63(8)(1998)L113-PL117)。
瘦素是下丘脑感知营养状态和调节摄食和能量平衡的主要信号。在暂时食物限制后，CB1受体剔除小鼠比它们的野生型同窝出生仔畜吃得少，CB1拮抗剂SR141716A减少野生型的摄食，但是对于剔除小鼠则不减少。另外，在肥胖db/db和ob/ob小鼠和Zucker大鼠中，缺陷的瘦素信号传导与升高的下丘脑而不是小脑的内大麻素(endocannabinoid)水平有关。正常大鼠和ob/ob小鼠的急性瘦素治疗减少了下丘脑中的anandamide和2-花生四烯酰甘油。这些发现显示下丘脑中的内大麻素可以强烈激活CB1受体以保持摄食和形成受瘦素调节的神经网路的一部分(V.Di Marzo，S.K.Goparaju，L.Wang，J.Liu，S.Bitkai，Z.Jarai，F.Fezza，G.I.Miura，R.D.Palmiter，T.Sugiura，G.Kunos，Nature 410(6830)822-825)。
SR-141716A，一种CB1选择性拮抗剂/反激动剂(inverse agonist)，当前正在进行治疗肥胖症的III期临床试验。在双盲安慰剂-对照的研究中，在每日5，10和20mg的剂量下，与安慰剂相比，SR 141716显著降低体重(F.Barth，M.Rinaldi-Carmona，M.Arnone，H.Heshmati，G.Le Fur，″Cannabinoid antagonistsFrom research tools to potential newdrugs.″Abstracts of Papers，222nd ACS National Meeting，Chicago，IL，UnitedStates，August 26-30，2001)。
已经分别提议为CB1受体拮抗剂(反激动剂)的其它化合物有氨基烷基吲哚(aminoalkylindols)(AAI；M.Pacheco，S.R.Childers，R.Arnold，F.Casiano，S.J.Ward，J.Pharmacol.Exp.Ther.257(1)(1991)170-183)，如6-溴-(WIN54661；F.M.Casiano，R.Arnold，D.Haycock，J.Kuster，S.J.Ward，NIDA Res.Monogr.105(1991)295-6)或6-碘普拉多林(AM630，K.Hosohata，R.M.Quock，R.M；Hosohata，T.H.Burkey，A.Makriyannis，P.Consroe，W.R.Roeske，H.I.Yamamura，Life Sci.61(1997)115-118；R.Pertwee，G.Griffin，S.Fernando，X.Li，A.Hill，A.Makriyannis，Life Sci.56(23-24)(1995)1949-55)。在WO9602248，US5596106中公开的芳基苯并[b]噻吩和苯并[b]呋喃(LY320135，C.C.Felder，K.E.Joyce，E.M.Briley，M.Glass，K.P.Mackie，K.J.Fahey，G.J.Cullinan，D.C.Hunden，D.W.Johnson，M.O.Chaney，G.A.Koppel，M.Brownstein，J.Pharmacol.Exp.Ther.284(1)(1998)291-7)，3-烷基-(5，5-二苯基)咪唑烷二酮(M.Kanyonyo，S.J.Govaerts，E.Hermans，J.H.Poupaert，D.M.Lambert，Bioorg.Med.Chem.Lett.9(15)(1999)2233-2236.)以及3-烷基-5-芳基咪唑烷二酮(F.Ooms，J.Wouters，O.Oscaro.T.Happaerts，G.Bouchard，P.-A.Carrupt，B.Testa，D.M.Lambert，J.Med.Chem.45(9)(2002)1748-1756)已知分别拮抗CB1受体，用作hCB1受体的反激动剂。WO0015609(FR2783246-A1)，WO0164634(FR2805817-A1)，WO0228346，WO0164632(FR2805818-A1)，WO0164633(FR2805810-A1)公开了取代的1-二(芳基)甲基-氮杂环丁烷衍生物为CB1的拮抗剂。在WO0170700中公开了作为CB1拮抗剂的4，5-二氢-1H-吡唑衍生物。在几个专利中公开了作为CB1拮抗剂/反激动剂的桥连和非桥连的1，5-二苯基-3-吡唑氨甲酰衍生物(WO0132663，WO0046209，WO9719063，EP658546，EP656354，US5624941，EP576357，US3940418)。
本发明的一个目的是提供分别反转激动剂的选择性的、直接作用CB1受体的拮抗剂。这些拮抗剂/反拮抗剂可以用于医学治疗，特别是用于治疗和/或预防与CB1受体调节有关的疾病。
除非另外指出，阐明下列定义以举例说明和定义本文用于描述本发明的各术语的含义和范围。
在本说明书中，术语“低级”用来指由1-8个、优选1-6个、更优选1-4个碳原子组成的基团。
术语“卤素”是指氟，氯，溴和碘，优选氯和氟。
术语“烷基”，单独或与其它基团结合，是指1-20个碳原子、优选1-16个碳原子、更优选1-10个碳原子的支链或直链一价饱和脂族烃基。
术语“低级烷基”，单独或与其它基团结合，是指1-8个碳原子、优选1-4个碳原子的支链或直链一价烷基基团。该术语进一步例举为如下基团甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，仲丁基，异丁基，叔丁基，正戊基，3-甲基丁基，正己基，2-乙基丁基等。
术语“烷氧基”是指基团R’-O-，其中R’是烷基。术语“低级烷氧基”是指基团R’-O-，其中R’是低级烷基。低级烷氧基的实例为例如甲氧基，乙氧基，丙氧基，异丙氧基，丁氧基，异丁氧基和己氧基，特别优选甲氧基。
术语“二-低级烷基氨基”是指基团-N(R’)R”，其中R’和R”各自独立是低级烷基残基。
术语“卤代低级烷基”是指其中低级烷基的至少1个氢被卤素(如氟或氯，优选氟)替换的低级烷基。优选的卤代低级烷基为三氟甲基，二氟甲基，氟甲基和氯甲基，特别优选三氟甲基。
术语“卤代低级烷氧基”是指其中低级烷氧基的至少1个氢被卤素(如氟或氯，优选氟)替换的低级烷氧基。优选的卤代低级烷氧基为氟代低级烷氧基，如三氟甲氧基，二氟甲氧基和氟代甲氧基，特别优选三氟甲氧基。
术语“药用盐”包括式(I)的化合物与无机或有机酸的盐，所述无机或有机酸如盐酸，氢溴酸，硝酸，硫酸，磷酸，柠檬酸，甲酸，马来酸，乙酸，富马酸，琥珀酸，酒石酸，甲磺酸，水杨酸，对甲苯磺酸等，其对活生物体是非毒性的。优选的与酸的盐是甲酸盐，马来酸盐，柠檬酸盐，盐酸盐，氢溴酸盐和甲磺酸盐，特别优选盐酸盐。
在一个实施方案中，本发明涉及如上所定义的用作治疗活性物质的式(I)的化合物，其中R1是苯基，或独立地被下列基团一、二、或三取代的苯基卤素如氯，低级烷氧基如甲氧基、乙氧基和异丙氧基，低级烷基如甲基，卤代-低级烷氧基如三氟甲氧基，或二-低级烷基氨基如二甲基氨基和二乙基氨基。在一个优选实施方案中，R1是独立地被卤素如氯、或低级烷氧基如甲氧基一-或二-取代的苯基。最优选的R1为4-氯-苯基，4-氯-3-甲氧基-苯基和3，4-二甲氧基-苯基。
在另一个实施方案中，本发明涉及如上所定义的用作治疗活性物质的式(I)的化合物，其中R2是苯基，或独立地被下列基团一、二、或三取代的苯基卤素如氯和氟，卤代-低级烷基如三氟甲基，硝基，或氰基。在一个优选实施方案中，R2是被卤素一取代的苯基。最优选的R2是邻-氯-苯基或2，4-二氯苯基。
在另一个实施方案中，本发明涉及如上所定义的用作治疗活性物质的式(I)的化合物，其中R3是氢，低级烷基，苄基，低级烷氧基，卤素，氰基，硝基，氨基，-NHSO2-R3a或-NHCO-R3b。在一个优选实施方案中，R3是氢，硝基，氨基，-NHSO2-R3a或-NHCO-R3b。最优选的R3是氢。
取代基R3可以在苯并噻唑环的4，5，6或7位。优选地，取代基R3在苯并噻唑环的6-位。
在另一个实施方案中，本发明涉及如上所定义的用作治疗活性物质的式(I)的化合物，其中R3a是低级烷基如甲基或n-丁基，二-低级烷基氨基如二甲基氨基，苄基，苯基，或独立地被低级烷基如甲基一、二、或三取代的苯基。
在另一个实施方案中，本发明涉及如上所定义的用作治疗活性物质的式(I)的化合物，其中R3b是低级烷基，二-低级烷基氨基，苄基，苯基，或独立地被低级烷基如甲基一、二、或三取代的苯基。在一个优选实施方案中，R3b是苄基，或被低级烷基如甲基一取代的苯基。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(Ia)化合物或其药用盐 其中R1是苯基，或独立地被卤素、低级烷氧基、低级烷基、卤代-低级烷氧基或二-低级烷基氨基一、二、或三取代的苯基；R2是苯基，或独立地被卤素、卤代-低级烷基、硝基或氰基一、二、或三取代的苯基；R3是氢，低级烷基，苄基，低级烷氧基，氰基，硝基，氨基，-NHSO2-R3a或-NHCO-R3b；R3a是低级烷基，二-低级烷基氨基，苄基，苯基，或独立地被低级烷基一、二、或三取代的苯基；R3b是苄基，苯基，或独立地被低级烷基一、二、或三取代的苯基。
条件是当R3是氢时，R1选自2-卤代-苯基，4-低级烷氧基-苯基，3-低级烷基-苯基，4-卤代-2-低级烷基-苯基，3-卤代-2-低级烷基-苯基，4-卤代-3-低级烷基-苯基，2-卤代-4-低级烷基-苯基，3-卤代-4-低级烷基-苯基，2-低级烷氧基-4-低级烷基-苯基，3-低级烷氧基-4-低级烷基-苯基，4-低级烷氧基-2-低级烷基-苯基，4-低级烷氧基-3-低级烷基-苯基，3-低级烷氧基-2-低级烷基-苯基，被卤代-低级烷氧基或二-低级烷基氨基取代的苯基，被两个或三个独立地选自卤素、低级烷氧基、卤代烷氧基和二-低级烷基氨基的基团取代的苯基，
被低级烷基基团和一个或两个选自卤代烷氧基和二-低级烷基氨基的基团取代的苯基，和被两个低级烷基基团和选自卤素、低级烷氧基、卤代烷氧基和二-低级烷基氨基的基团取代的苯基。
在一个优选实施方案中，本发明涉及式(Ia)化合物或其药用盐，其中R1是苯基，或独立地被卤素、低级烷氧基、低级烷基、卤代-低级烷氧基或二-低级烷基氨基一、二、或三取代的苯基；R2是苯基，或独立地被卤素、卤代-低级烷基、硝基或氰基一、二、或三取代的苯基；R3是低级烷基，苄基，低级烷氧基，氰基，硝基，氨基，-NHSO2-R3a或-NHCO-R3b；R3a是低级烷基，二-低级烷基氨基，苄基，苯基，或独立地被低级烷基一、二、或三取代的苯基；R3b是苄基，苯基，或独立地被低级烷基一、二、或三取代的苯基。
下列式(Ia)化合物是其实例2-氯-N-(4-乙氧基-苯基)-4-氟-N-(6-硝基-苯并噻唑-2-基)-苯甲酰胺，2-氯-N-(4-乙氧基-苯基)-N-(6-硝基-苯并噻唑-2-基)-苯甲酰胺，2，4-二氯-N-(4-乙氧基-苯基)-N-(6-硝基-苯并噻唑-2-基)-苯甲酰胺，2，4-二氯-N-(3，4-二甲氧基-苯基)-N-(6-硝基-苯并噻唑-2-基)-苯甲酰胺，N-(6-氨基-苯并噻唑-2-基)-2，4-二氯-N-(3，4-二甲氧基-苯基)-苯甲酰胺，2，4-二氯-N-(3，4-二甲氧基-苯基)-N-(6-甲磺酰基氨基-苯并噻唑-2-基)-苯甲酰胺，N-[6-(丁烷-1-磺酰基氨基)-苯并噻唑-2-基]-2，4-二氯-N-(3，4-二甲氧基-苯基)-苯甲酰胺，N-[6-(二甲基氨基-1-磺酰基氨基)-苯并噻唑-2-基]-2，4-二氯-N-(3，4-二甲氧基-苯基)-苯甲酰胺，N-(6-苯磺酰基氨基-苯并噻唑-2-基)-2，4-二氯-N-(3，4-二甲氧基-苯基)-苯甲酰胺，2，4-二氯-N-(3，4-二甲氧基-苯基)-N-(6-苯基甲磺酰基氨基-苯并噻唑-2-基)-苯甲酰胺，
2，4-二氯-N-(3，4-二甲氧基-苯基)-N-[6-(甲苯-2-磺酰基氨基)-苯并噻唑-2-基]-苯甲酰胺，2，4-二氯-N-(3，4-二甲氧基-苯基)-N-(6-苯基乙酰基氨基-苯并噻唑-2-基)-苯甲酰胺，2-氯-N-(3，4-二甲氧基-苯基)-N-(6-硝基-苯并噻唑-2-基)-苯甲酰胺，N-(6-氨基-苯并噻唑-2-基)-2-氯-N-(3，4-二甲氧基-苯基)-苯甲酰胺，2-氯-N-(3，4-二甲氧基-苯基)-N-(6-甲磺酰基氨基-苯并噻唑-2-基)-苯甲酰胺N-[6-(丁烷-1-磺酰基氨基)-苯并噻唑-2-基]-2-氯-N-(3，4-二甲氧基-苯基)-苯甲酰胺N-[6-(二甲基氨基-1-磺酰基氨基)-苯并噻唑-2-基]-2-氯-N-(3，4-二甲氧基-苯基)-苯甲酰胺N-(6-苯磺酰基氨基-苯并噻唑-2-基)-2-氯-N-(3，4-二甲氧基-苯基)-苯甲酰胺2-氯-N-(3，4-二甲氧基-苯基)-N-(6-苯基甲磺酰基氨基-苯并噻唑-2-基)-苯甲酰胺2-氯-N-(3，4-二甲氧基-苯基)-N-[6-(甲苯-2-磺酰基氨基)-苯并噻唑-2-基]-苯甲酰胺，N-(6-(2-甲基苯甲酰基氨基)-苯并噻唑-2-基)-2-氯-N-(3，4-二甲氧基-苯基)-苯甲酰胺，或其药用盐。
在进一步优选的实施方案中，本发明涉及如上所定义的式(Ia)化合物，其中R3是氢，和R1选自3，5-二氯苯基、3，4-二氯苯基、4-氯-2-甲基-苯基和4-氯-3-甲氧基苯基。
在另一个优选的实施方案中，本发明涉及如上所定义的式(Ia)化合物，其中R3是氢，和R1选自4-低级烷氧基-苯基、3，4-二-低级烷氧基-苯基，3，4，5-三-低级烷氧基-苯基和3-低级烷氧基-4-低级烷基-苯基。
在另一个优选的实施方案中，本发明涉及如上所定义的式(Ia)化合物，其中R3是氢，和R1是被卤代-低级烷氧基或二-低级烷基氨基取代的苯基。
其中R3是氢的优选的式(Ia)化合物是下列化合物N-苯并噻唑-2-基-2-氯-N-(3，5-二氯-苯基)-苯甲酰胺，N-苯并噻唑-2-基-2-氯-N-(3，4-二氯-苯基)-苯甲酰胺，
N-苯并噻唑-2-基-2，4-二氯-N-(3，4-二氯-苯基)-苯甲酰胺，N-苯并噻唑-2-基-2-氯-N-(4-甲氧基-苯基)-苯甲酰胺，N-苯并噻唑-2-基-2，4-二氯-N-(4-甲氧基-苯基)-苯甲酰胺，N-苯并噻唑-2-基-2，4-二氯-N-(4-氯-2-甲基-苯基)-苯甲酰胺，N-苯并噻唑-2-基-2-氟-N-(4-甲氧基-苯基)-4-三氟甲基-苯甲酰胺，N-苯并噻唑-2-基-N-(4-甲氧基-苯基)-2，4-二-三氟甲基-苯甲酰胺，N-苯并噻唑-2-基-2-氯-4-氟-N-(4-甲氧基-苯基)-苯甲酰胺，N-苯并噻唑-2-基-2-氯-N-(4-甲氧基-苯基)-4-硝基-苯甲酰胺，N-苯并噻唑-2-基-4-氰基-N-(4-甲氧基-苯基)-苯甲酰胺，N-苯并噻唑-2-基-N-(4-乙氧基-苯基)-2-氟-4-三氟甲基-苯甲酰胺，N-苯并噻唑-2-基-2-氯-N-(4-乙氧基-苯基)-4-氟-苯甲酰胺，N-苯并噻唑-2-基-2-氯-N-(4-乙氧基-苯基)-4-硝基-苯甲酰胺，N-苯并噻唑-2-基-4-氰基-N-(4-乙氧基-苯基)-苯甲酰胺，N-苯并噻唑-2-基-2-氯-N-(4-乙氧基-苯基)-苯甲酰胺，N-苯并噻唑-2-基-2，4-二氯-N-(4-乙氧基-苯基)-苯甲酰胺，N-苯并噻唑-2-基-N-(3，4-二甲氧基-苯基)-2-氟-4-三氟甲基-苯甲酰胺，N-苯并噻唑-2-基-N-(3，4-二甲氧基-苯基)-2，4-二-三氟甲基-苯甲酰胺，N-苯并噻唑-2-基-2-氯-N-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-氟-苯甲酰胺，N-苯并噻唑-2-基-2-氯-N-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-硝基-苯甲酰胺，N-苯并噻唑-2-基-2-氯-N-(3，4-二甲氧基-苯基)-苯甲酰胺，N-苯并噻唑-2-基-2，4-二氯-N-(3，4-二甲氧基-苯基)-苯甲酰胺，N-苯并噻唑-2-基-2-氯-N-(4-二甲基氨基-苯基)-4-氟-苯甲酰胺，N-苯并噻唑-2-基-2-氯-N-(4-二甲基氨基-苯基)-苯甲酰胺，N-苯并噻唑-2-基-2-氯-N-(4-二乙基氨基-苯基)-4-硝基-苯甲酰胺，N-苯并噻唑-2-基-2，4-二氯-N-(4-二乙基氨基-苯基)-苯甲酰胺，N-苯并噻唑-2-基-2-氯-N-(3-甲氧基-4-甲基-苯基)-苯甲酰胺，N-苯并噻唑-2-基-2-氯-N-(3，4-二乙氧基-苯基)-苯甲酰胺，N-苯并噻唑-2-基-2-氯-N-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-苯甲酰胺，N-苯并噻唑-2-基-2，4-二氯-N-(3，4-二乙氧基-苯基)-苯甲酰胺，N-苯并噻唑-2-基-2，4-二氯-N-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-苯甲酰胺，
N-苯并噻唑-2-基-2-氯-4-氟-N-(3-甲氧基-4-甲基-苯基)-苯甲酰胺，N-苯并噻唑-2-基-2-氯-N-(3，4-二乙氧基-苯基)-4-氟-苯甲酰胺，N-苯并噻唑-2-基-2-氯-4-氟-N-(4-异丙氧基-苯基)-苯甲酰胺，N-苯并噻唑-2-基-2-氯-4-氟-N-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-苯甲酰胺，N-苯并噻唑-2-基-2-氯-N-(4-三氟甲氧基-苯基)-苯甲酰胺，N-苯并噻唑-2-基-2，4-二氯-N-(4-三氟甲氧基-苯基)-苯甲酰胺，N-苯并噻唑-2-基-2-氯-4-氟-N-(4-三氟甲氧基-苯基)-苯甲酰胺，N-苯并噻唑-2-基-2-氯-N-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-苯甲酰胺，N-苯并噻唑-2-基-2，4-二氯-N-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-苯甲酰胺，N-苯并噻唑-2-基-2-氯-4-氟-N-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-苯甲酰胺，及其药用盐。
优选的通式(I)的化合物为选自下组的化合物N-苯并噻唑-2-基-2-氯-N-(4-氯-苯基)-苯甲酰胺，N-苯并噻唑-2-基-2-氯-N-(3，5-二氯-苯基)-苯甲酰胺，N-苯并噻唑-2-基-2-氯-N-(3，4-二氯-苯基)-苯甲酰胺，N-苯并噻唑-2-基-2，4-二氯-N-(3，4-二氯-苯基)-苯甲酰胺，N-苯并噻唑-2-基-2-氯-N-(4-甲氧基-苯基)-苯甲酰胺，N-苯并噻唑-2-基-2，4-二氯-N-(4-甲氧基-苯基)-苯甲酰胺，N-苯并噻唑-2-基-2，4-二氯-N-(4-氯-2-甲基-苯基)-苯甲酰胺，N-苯并噻唑-2-基-2-氟-N-(4-甲氧基-苯基)-4-三氟甲基-苯甲酰胺，N-苯并噻唑-2-基-N-(4-甲氧基-苯基)-2，4-二-三氟甲基-苯甲酰胺，N-苯并噻唑-2-基-2-氯-4-氟-N-(4-甲氧基-苯基)-苯甲酰胺，N-苯并噻唑-2-基-2-氯-N-(4-甲氧基-苯基)-4-硝基-苯甲酰胺，N-苯并噻唑-2-基-4-氰基-N-(4-甲氧基-苯基)-苯甲酰胺，N-苯并噻唑-2-基-N-(4-乙氧基-苯基)-2-氟-4-三氟甲基-苯甲酰胺，N-苯并噻唑-2-基-2-氯-N-(4-乙氧基-苯基)-4-氟-苯甲酰胺，N-苯并噻唑-2-基-2-氯-N-(4-乙氧基-苯基)-4-硝基-苯甲酰胺，N-苯并噻唑-2-基-4-氰基-N-(4-乙氧基-苯基)-苯甲酰胺，N-苯并噻唑-2-基-2-氯-N-(4-乙氧基-苯基)-苯甲酰胺，N-苯并噻唑-2-基-2，4-二氯-N-(4-乙氧基-苯基)-苯甲酰胺，
N-苯并噻唑-2-基-N-(3，4-二甲氧基-苯基)-2-氟-4-三氟甲基-苯甲酰胺，N-苯并噻唑-2-基-N-(3，4-二甲氧基-苯基)-2，4-二-三氟甲基-苯甲酰胺，N-苯并噻唑-2-基-2-氯-N-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-氟-苯甲酰胺，N-苯并噻唑-2-基-2-氯-N-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-硝基-苯甲酰胺，N-苯并噻唑-2-基-2-氯-N-(3，4-二甲氧基-苯基)-苯甲酰胺，N-苯并噻唑-2-基-2，4-二氯-N-(3，4-二甲氧基-苯基)-苯甲酰胺，N-苯并噻唑-2-基-2-氯-N-(4-二甲基氨基-苯基)-4-氟-苯甲酰胺，N-苯并噻唑-2-基-2-氯-N-(4-二甲基氨基-苯基)-苯甲酰胺，N-苯并噻唑-2-基-2-氯-N-(4-二乙基氨基-苯基)-4-硝基-苯甲酰胺，N-苯并噻唑-2-基-2，4-二氯-N-(4-二乙基氨基-苯基)-苯甲酰胺，2-氯-N-(4-乙氧基-苯基)-4-氟-N-(6-硝基-苯并噻唑-2-基)-苯甲酰胺，2-氯-N-(4-乙氧基-苯基)-N-(6-硝基-苯并噻唑-2-基)-苯甲酰胺，2，4-二氯-N-(4-乙氧基-苯基)-N-(6-硝基-苯并噻唑-2-基)-苯甲酰胺，N-苯并噻唑-2-基-2-氯-N-(3-甲氧基-苯基)-苯甲酰胺，N-苯并噻唑-2-基-2，4-二氯-N-(3-甲氧基-苯基)-苯甲酰胺，N-苯并噻唑-2-基-2-氯-N-(3-甲氧基-4-甲基-苯基)-苯甲酰胺，N-苯并噻唑-2-基-2-氯-N-(3，4-二乙氧基-苯基)-苯甲酰胺，N-苯并噻唑-2-基-2-氯-N-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-苯甲酰胺，N-苯并噻唑-2-基-2，4-二氯-N-(3，4-二乙氧基-苯基)-苯甲酰胺，N-苯并噻唑-2-基-2，4-二氯-N-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-苯甲酰胺，N-苯并噻唑-2-基-2-氯-4-氟-N-(3-甲氧基-4-甲基-苯基)-苯甲酰胺，N-苯并噻唑-2-基-2-氯-N-(3，4-二乙氧基-苯基)-4-氟-苯甲酰胺，N-苯并噻唑-2-基-2-氯-4-氟-N-(4-异丙氧基-苯基)-苯甲酰胺，N-苯并噻唑-2-基-2-氯-4-氟-N-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-苯甲酰胺，2，4-二氯-N-(3，4-二甲氧基-苯基)-N-(6-硝基-苯并噻唑-2-基)-苯甲酰胺，N-(6-氨基-苯并噻唑-2-基)-2，4-二氯-N-(3，4-二甲氧基-苯基)-苯甲酰胺，2，4-二氯-N-(3，4-二甲氧基-苯基)-N-(6-甲磺酰基氨基-苯并噻唑-2-基)-苯甲酰胺，N-[6-(丁烷-1-磺酰基氨基)-苯并噻唑-2-基]-2，4-二氯-N-(3，4-二甲氧基-苯基)-苯甲酰胺，
N-[6-(二甲基氨基-1-磺酰基氨基)-苯并噻唑-2-基]-2，4-二氯-N-(3，4-二甲氧基-苯基)-苯甲酰胺，N-(6-苯磺酰基氨基-苯并噻唑-2-基)-2，4-二氯-N-(3，4-二甲氧基-苯基)-苯甲酰胺，2，4-二氯-N-(3，4-二甲氧基-苯基)-N-(6-苯基甲磺酰基氨基-苯并噻唑-2-基)-苯甲酰胺，2，4-二氯-N-(3，4-二甲氧基-苯基)-N-[6-(甲苯-2-磺酰基氨基)-苯并噻唑-2-基]-苯甲酰胺，2，4-二氯-N-(3，4-二甲氧基-苯基)-N-(6-苯基乙酰基氨基-苯并噻唑-2-基)-苯甲酰胺，2-氯-N-(3，4-二甲氧基-苯基)-N-(6-硝基-苯并噻唑-2-基)-苯甲酰胺，N-(6-氨基-苯并噻唑-2-基)-2-氯-N-(3，4-二甲氧基-苯基)-苯甲酰胺，2-氯-N-(3，4-二甲氧基-苯基)-N-(6-甲磺酰基氨基-苯并噻唑-2-基)-苯甲酰胺，N-[6-(丁烷-1-磺酰基氨基)-苯并噻唑-2-基]-2-氯-N-(3，4-二甲氧基-苯基)-苯甲酰胺，N-[6-(二甲基氨基-1-磺酰基氨基)-苯并噻唑-2-基]-2-氯-N-(3，4-二甲氧基-苯基)-苯甲酰胺，N-(6-苯磺酰基氨基-苯并噻唑-2-基)-2-氯-N-(3，4-二甲氧基-苯基)-苯甲酰胺，2-氯-N-(3，4-二甲氧基-苯基)-N-(6-苯基甲磺酰基氨基-苯并噻唑-2-基)-苯甲酰胺，2-氯-N-(3，4-二甲氧基-苯基)-N-[6-(甲苯-2-磺酰基氨基)-苯并噻唑-2-基]-苯甲酰胺，N-(6-(2-甲基苯甲酰基氨基)-苯并噻唑-2-基)-2-氯-N-(3，4-二甲氧基-苯基)-苯甲酰胺，N-苯并噻唑-2-基-2-氯-N-(4-三氟甲氧基-苯基)-苯甲酰胺，N-苯并噻唑-2-基-2，4-二氯-N-(4-三氟甲氧基-苯基)-苯甲酰胺，N-苯并噻唑-2-基-2-氯-4-氟-N-(4-三氟甲氧基-苯基)-苯甲酰胺，N-苯并噻唑-2-基-2-氯-N-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-苯甲酰胺，
N-苯并噻唑-2-基-2，4-二氯-N-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-苯甲酰胺，N-苯并噻唑-2-基-2-氯-4-氟-N-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-苯甲酰胺，及其药用盐。
最优选的通式(I)的化合物为选自下组的化合物N-苯并噻唑-2-基-2，4-二氯-N-(3，4-二氯-苯基)-苯甲酰胺，N-苯并噻唑-2-基-2-氯-N-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-氟-苯甲酰胺，N-苯并噻唑-2-基-2-氯-N-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-硝基-苯甲酰胺，N-苯并噻唑-2-基-2-氯-N-(3，4-二甲氧基-苯基)-苯甲酰胺，N-苯并噻唑-2-基-2，4-二氯-N-(3，4-二甲氧基-苯基)-苯甲酰胺，2，4-二氯-N-(4-乙氧基-苯基)-N-(6-硝基-苯并噻唑-2-基)-苯甲酰胺，N-苯并噻唑-2-基-2-氯-N-(3-甲氧基-苯基)-苯甲酰胺，N-苯并噻唑-2-基-2，4-二氯-N-(3-甲氧基-苯基)-苯甲酰胺，N-苯并噻唑-2-基-2，4-二氯-N-(3，4-二乙氧基-苯基)-苯甲酰胺，N-[6-(丁烷-1-磺酰基氨基)-苯并噻唑-2-基]-2，4-二氯-N-(3，4-二甲氧基-苯基)-苯甲酰胺，N-苯并噻唑-2-基-2-氯-N-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-苯甲酰胺，N-苯并噻唑-2-基-2，4-二氯-N-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-苯甲酰胺，及其药用盐。
式(I)化合物可以应用下面描述的一般性方法制备。
本发明的式(I)或式(Ia)化合物(式IB、IC和ID化合物，分别如下述反应路线1所描述)的制备可以通过依次的或会聚的(convergent)合成路线进行。本发明化合物的合成在下列反应路线1中举例说明。进行该反应和产物的纯化所需的技能是本领域技术人员所已知的。除非有相反的指示，下列方法描述中使用的取代基和指数具有上述给出的含义。
反应路线1
式IB化合物(式I化合物，其中R3是氢，低级烷基，苄基，烷氧基，卤素，硝基或氰基)可以按照如下的反应路线1制备a)N-芳基-1，3-苯并噻唑-2-胺衍生物IV或商业可获得，或通过本领域已知的方法从商业可获得的前体制备，优选地，在有或无酸存在下，通过将起始原料与或不与溶剂混合，从合适的1，3-苯并噻唑II，其或商业可获得或通过例如EP 0 043 013中描述的一般性方法容易地合成(X＝合适的离去基，其在制备过程中不会引起不利的副反应；通常Cl或卤素等)，和苯胺III(通常商业获得)制备。对使用的溶剂的性质没有特别的限定，条件是它对涉及的反应或试剂没有不良影响，并且它可以至少在一定程度上溶解试剂。合适的溶剂的实例包括乙醇，甲醇，二氧杂环己烷等。对该阶段中使用的酸的性质没有特别的限制，并且在该类反应中通常使用的任何的酸可以在这里平等地使用。这些酸的实例包括在溶剂中或不在溶剂存在下的HCl、HOAc等。该反应可以在宽范围的温度下进行，精确的反应温度对本发明并不重要。我们发现它可以便利地在从环境温度至回流的加热下进行反应。反应所需的时间也是很宽，依赖于许多因素，显著的有反应温度和试剂的性质。但是，0.5小时至几天的时间足以获得各种的N-芳基-1，3-苯并噻唑-2-胺衍生物IV。这里描述的转化可以通过文献中描述的方法制备(参见例如WO97/49704或Sawhney，S.N.；Akora，S.K.；Singh，J.V.；Bansal，O.P.；Singh，S.P.，Indian J.Chem.1978，16，605-609)。
b)各N-芳基-1，3-苯并噻唑-2-胺衍生物IV至获得相应的1，3-苯并噻唑-2-基-N-芳基-苯甲酰胺衍生物IB的转化可以按照本领域已知的方法从合适的起始原料进行。例如，式IV化合物的苯胺-部分的转化可以通过IV与酰基氯V在溶剂存在或不存在下和碱存在或不存在下反应进行，获得各酰胺IB。对使用的溶剂的性质没有特别的限定，条件是它对涉及的反应或试剂没有不良影响，并且它可以至少在一定程度上溶解试剂。合适的溶剂的实例包括二氯甲烷，THF，二氧杂环己烷等。对该阶段中使用的碱的性质没有特别的限制，并且在该类反应中通常使用的任何的碱可以在这里平等地使用。这些碱的实例包括三乙胺，二异丙基乙基胺，叔丁醇钾(KOtBu)等。该反应可以在宽范围的温度下进行，精确的反应温度对本发明并不重要。我们发现它可以便利地在从环境温度至回流的加热下进行反应。反应所需的时间也是很宽，依赖于许多因素，显著的有反应温度和试剂的性质。但是，0.5小时至几天的时间足以获得所需的1，3-苯并噻唑-2-基-N-芳基-苯甲酰胺衍生物IA。这里描述的转化可以通过文献中描述的方法制备(参见例如Comprehensive Organic TransformationsA Guide to FunctionalGroup Preparations，2nd Edition，Richard C.Larock.John Wiley&Sons，NewYork，NY.1999)。最终的式IB化合物(式I化合物，其中R3是氢，低级烷基，苄基，烷氧基，卤素，硝基或氰基)是本发明的化合物，并可能是所需的产物，备选地它们可以进行连续的反应。
式IC化合物(式I化合物，其中R3是氨基)可以按照如下的反应路线1制备c)通过文献中广泛描述且本领域技术人员已知的还原方法，可以将其中R3是硝基式IB化合物转化成它们各自的胺-衍生物IC。例如，通过IB(R3＝硝基；优选在6位)与还原剂在溶剂存在或不存在下和酸存在或不存在下反应，可以进行式IB化合物(R3＝硝基；优选在6位)的硝基-官能团的还原。对该阶段中使用的还原剂的性质没有特别的限制，并且在该类反应中通常使用的任何的还原剂可以在这里平等地使用。这些还原剂的实例包括氯化锡、氢等。对该阶段中使用的酸的性质没有特别的限制，并且在该类反应中通常使用的任何的酸可以在这里平等地使用。这些酸的实例包括在溶剂中或不在溶剂存在下的HCl、HOAc等。对使用的溶剂的性质没有特别的限定，条件是它对涉及的反应或试剂没有不良影响，并且它可以至少在一定程度上溶解试剂。合适的溶剂的实例包括二甲基甲酰胺(DMF)，四氢呋喃(THF)，二氧杂环己烷等。该反应可以在宽范围的温度下进行，精确的反应温度对本发明并不重要。我们发现它可以便利地在从环境温度至回流的加热下进行反应。反应所需的时间也是很宽，依赖于许多因素，显著的有反应温度和试剂的性质。但是，0.5小时至几天的时间足以获得所需的产物ID。最终的式ID化合物是本发明的化合物，并可能是所需的产物，备选地它们可以进行连续的反应。
式ID化合物(式I化合物，其中R3是-NHSO2-R3a或-NHCO-R3b)可以按照如下的反应路线1制备式ID化合物可以按照本领域已知的方法从合适的起始原料制备。IC中氨基-部分至获得磺酰胺或酰胺ID(R3＝-NHSO2-R3a或-NHCO-R3b；优选在6位)的转化可以通过文献中描述的方法进行。例如，胺衍生物IC或它们各自的盐至获得式ID化合物的转化是通过IC分别与合适的酰基氯VI或磺酰基氯VII(已知化合物或通过已知方法制备的化合物)在溶剂存在或不存在下和碱存在或不存在下反应进行。对使用的溶剂的性质没有特别的限定，条件是它对涉及的反应或试剂没有不良影响，并且它可以至少在一定程度上溶解试剂。合适的溶剂的实例包括二氯甲烷(DCM)，二氧杂环己烷，四氢呋喃(THF)等。对该阶段中使用的碱的性质没有特别的限制，并且在该类反应中通常使用的任何的碱可以在这里平等地使用。这些碱的实例包括三乙胺，二异丙基乙基胺等。该反应可以在宽范围的温度下进行，精确的反应温度对本发明并不重要。我们发现它可以便利地在从环境温度至回流的加热下进行反应。反应所需的时间也是很宽，依赖于许多因素，显著的有反应温度和试剂的性质。但是，0.5小时至几天的时间足以获得酰胺或磺酰胺衍生物ID(R3＝-NHSO2-R3a或-NHCO-R3b；优选在6位)。文献中描述的进行这些反应的反应条件参见例如ComprehensiveOrganic TransformationsA Guide to Functional Group Preparations，2ndEdition，Richard C.Larock.John Wiley&Sons，New York，NY.1999。
应当理解的是，在本发明中通式(I)的化合物可以在官能团处衍生化以提供能够在体内反转化为母体化合物的衍生物。
如上所述，式(I)的化合物或其药用盐可以用作治疗活性物质，尤其是用作治疗和/或预防与CB1受体的调节有关的疾病的治疗活性物质。因此，在一个实施方案中，本发明涉及用作治疗活性物质的，尤其是用作治疗和/或预防与CB1受体的调节有关的疾病的治疗活性物质的如上所定义的化合物。
本发明还涉及药物组合物，其包含式(I)的化合物或其药用盐和药用载体和/或辅剂 其中R1是苯基，或独立地被卤素、低级烷氧基、低级烷基、卤代-低级烷氧基或二-低级烷基氨基一、二、或三取代的苯基；R2是苯基，或独立地被卤素、卤代-低级烷基、硝基或氰基一、二、或三取代的苯基；R3是氢，低级烷基，苄基，低级烷氧基，卤素，氰基，硝基，氨基，-NHSO2-R3a或-NHCO-R3b；R3a是低级烷基，二-低级烷基氨基，苄基，苯基，或独立地被低级烷基一、二、或三取代的苯基；R3b是苄基，苯基，或独立地被低级烷基一、二、或三取代的苯基。
在另一个实施方案中，本发明涉及一种治疗和/或预防与CB1受体的调节有关的疾病的方法，该方法包含对人或动物给药式(I)的化合物或其药用盐。
其中
R1是苯基，或独立地被卤素、低级烷氧基、低级烷基、卤代-低级烷氧基或二-低级烷基氨基一、二、或三取代的苯基；R2是苯基，或独立地被卤素、卤代-低级烷基、硝基或氰基一、二、或三取代的苯基；R3是氢，低级烷基，苄基，低级烷氧基，卤素，氰基，硝基，氨基，-NHSO2-R3a或-NHCO-R3b；R3a是低级烷基，二-低级烷基氨基，苄基，苯基，或独立地被低级烷基一、二、或三取代的苯基；R3b是苄基，苯基，或独立地被低级烷基一、二、或三取代的苯基。
本发明另外涉及如上定义的化合物在治疗和/或预防与CB1受体的调节有关的疾病中的用途。
另外，本发明涉及式(I)的化合物 其中R1是苯基，或独立地被卤素、低级烷氧基、低级烷基、卤代-低级烷氧基或二-低级烷基氨基一、二、或三取代的苯基；R2是苯基，或独立地被卤素、卤代-低级烷基、硝基或氰基一、二、或三取代的苯基；R3是氢，低级烷基，苄基，低级烷氧基，卤素，氰基，硝基，氨基，-NHSO2-R3a或-NHCO-R3b；R3a是低级烷基，二-低级烷基氨基，苄基，苯基，或独立地被低级烷基一、二、或三取代的苯基；R3b是苄基，苯基，或独立地被低级烷基一、二、或三取代的苯基；或其药用盐在制备用于治疗和/或预防与CB1受体的调节有关的疾病的药物中的用途。该药物包含如上定义的化合物。
在本文中，表述“与CB1受体的调节有关的疾病”是指可以通过调节CB1受体来治疗和/或预防的疾病。这些疾病包括但不限于，精神疾病，特别是焦虑，精神病，精神分裂症，抑郁，药物滥用疾病(包括影响精神物质(psychotrope)的滥用，包括酒精依赖和尼古丁依赖)，神经病，偏头痛，紧张，癫痫，运动障碍，帕金森氏病，健忘症，认知障碍，老年性痴呆，阿尔茨海默氏病，摄食障碍，肥胖症，II型糖尿病或非胰岛素依赖型糖尿病(NIDD)，胃肠疾病，呕吐，腹泻，泌尿疾病，心血管疾病，不育病症，炎症，感染，癌症，与脱髓鞘相关的疾病(demyelinisation related disorder)，神经炎症，特别是在动脉粥样硬化，或急性感染性多神经炎，病毒性脑炎，大脑血管事件和颅创伤。
在一个优选的方面，表述“与CB1受体的调节有关的疾病”涉及摄食障碍，肥胖症，II型糖尿病或非胰岛素依赖型糖尿病(NIDD)，神经炎症，腹泻，药物的滥用和/或依赖，包括酒精依赖和尼古丁依赖。在一个更优选的方面，所述术语涉及摄食障碍，肥胖症，II型糖尿病或非胰岛素依赖型糖尿病(NIDD)，药物的滥用和/或依赖，包括酒精依赖和尼古丁依赖，特别优选肥胖症。
另一个优选目的是提供治疗或预防人的II型糖尿病(非胰岛素依赖型糖尿病(NIDDM))的方法，该方法包含给药治疗有效量的按照式(I)的化合物，并组合或联合治疗有效量的脂酶抑制剂，特别是，其中所述脂酶抑制剂是奥利司他。本发明还有另一个目的是如上所述的方法，用于同时、分开或顺序给药按照式(I)的化合物和脂酶抑制剂，特别是奥利司他(tetrahydrolipstatin)。
另一个优选目的是提供治疗或预防肥胖症和肥胖症相关的病症的方法，该方法包含给药治疗有效量的按照式(I)的化合物，并组合或联合治疗有效量的其它用于治疗肥胖症或摄食障碍的药物，以使它们一起提供有效缓解。适当的其它药物包括但不限于食欲抑制剂，脂酶抑制剂和选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRI)。上述药剂的组合或联合可以包括分开、顺序或同时给药。
优选的脂酶抑制剂是奥利司他(tetrahydrolipstatin)。
与本发明化合物组合使用的适当的食欲抑制剂包括但不限于阿米雷司，安非氯醛，苯丙胺，苄非他明，对氯苯丁胺，氯苄雷司，氯福雷司，氯氨雷司，氯特胺，环己异丙甲胺，右芬氟拉明，右苯丙胺，安非拉酮，苯苄哌乙醇(diphemethoxidine)，N-乙基苯异丙胺，芬布酯，芬氟拉明，非尼雷司，芬普雷司，氟多雷司，氟氨雷司，糠基甲基苯异丙胺，左苯丙胺，左法哌酯，马吲哚，美芬雷司，甲胺苯丙酮，去氧麻黄碱，去甲伪麻黄碱，喷托雷司，苯甲曲秦，芬美曲秦，芬特明，苯丙醇胺，匹西雷司和西布曲明，和它们的药用盐。
最优选的食欲抑制剂是西布曲明和芬特明。
与本发明化合物组合使用的适当的选择性5-羟色胺再摄取抑制剂包括氟西汀，氟伏沙明，帕罗西汀和舍曲林，和它们的药用盐。
进行下列测试以便测定式(I)的化合物的活性。
使用人胚肾(HEK)细胞的膜制剂来测定本发明的化合物对大麻素CB1受体的亲合力，其中人大麻CB1受体使用Semliki森林病毒(Semliki ForestVirus)系统结合[3H]-CP-55,940作为放射性配体瞬时转染。在加入或不加入本发明的化合物下将新鲜制备的细胞膜制剂和[3H]-配体温育后，通过在玻璃纤维滤器上过滤来进行结合的和游离的配体的分离。滤器上的放射性通过液体闪烁计数来测量。
使用人胚肾(HEK)细胞的膜制剂来测定本发明的化合物对大麻素CB2受体的亲合力，其中人大麻CB2受体使用Semliki森林病毒系统结合[3H]-CP-55,940作为放射性配体瞬时转染。在加入或不加入本发明的化合物下将新鲜制备的细胞膜制剂和[3H]-配体温育后，通过在玻璃纤维滤器上过滤来进行结合的和游离的配体的分离。滤器上的放射性通过液体闪烁计数来测量。
通过使用CHO细胞的功能研究来测定本发明化合物的大麻素CB1拮抗剂活性，在所述CHO细胞中稳定地表达人大麻素CB1受体(参见M.Rinaldi-Carmona等，J.Pharmacol.Exp.Ther.278(1996)871)。细胞系统中人大麻素受体的稳定表达最初分别在Nature 1990，346，561-564(CB1)和Nature 1993，365，61-65(CB2)中描述。使用弗司扣林刺激腺苷酸环化酶并通过将累积的环AMP的量定量来测量。CB1受体被CB1受体激动剂(例如CP-55,940或(R)-WIN-55212-2)的伴随激活可以以浓度依赖性的方式减少弗司扣林诱导的cAMP的累积。这种CB1受体调节的反应可以被CB1受体拮抗剂如本发明的化合物所拮抗。
式(I)的化合物显示对CB1受体的极好的亲合力，这在Devane等Mol.Pharmacol.34(1988)605-613中描述的实验条件下测定。本发明的化合物或其药用盐或溶剂合物是拮抗剂和对于CB1受体是选择性的，亲合力低于IC50＝5μM，优选低于IC50＝2μM。它们显示对CB2受体的至少10倍的选择性。
式(I)的化合物和/或其药用盐可以用作药物，例如用于肠内、肠胃外或局部给药的药物制剂的形式。它们例如可以例如以片剂、包衣片剂、糖锭剂、硬和软明胶胶囊、溶液剂、乳剂或混悬剂的形式经口给药，例如以栓剂形式直肠给药，例如以注射液或输注液的形式肠胃外给药，或例如以软膏剂、乳膏剂或油剂的形式局部给药。优选口服给药。
药物制剂的生产可以以任何本领域技术人员熟悉的方式进行，将所述式(I)的化合物和/或它们的药用盐，任选地组合其它治疗上有价值的物质，与适当的非毒性惰性的治疗上相容的固体或液体载体物质和常规药用辅剂(如果需要)一起形成盖仑给药形式。
适当的载体物质不仅有无机载体物质，而且有有机载体物质。因此，例如乳糖，玉米淀粉或其衍生物，滑石，硬脂酸或其盐可以用作片剂、包衣剂、糖锭剂和硬明胶胶囊的载体物质。对于软明胶胶囊的适当的载体物质，有例如植物油，蜡，脂肪和半固体和液体多元醇(取决于活性成分的性质，然而，在软明胶胶囊的情形中可以不需要载体)。用于生产溶液剂和糖浆的适当的载体物质有例如水，多元醇，蔗糖，转化糖等。注射液的适当载体物质有例如水，醇，多元醇，甘油和植物油。栓剂的适当载体物质有例如天然或硬化油，蜡，脂肪和半液体或液体多元醇。对于局部制剂的适当的载体物质有甘油酯，半合成的和合成的甘油酯，氢化油，液体蜡，液体石蜡，液体脂肪醇，甾醇类，聚乙二醇和纤维素衍生物。
常规的稳定剂，防腐剂，润湿剂和乳化剂，稠度改善剂，风味改善剂，改变渗透压的盐，缓冲剂物质，增溶剂，着色剂和掩蔽剂和抗氧化剂被考虑作为药物辅剂。
式(I)的化合物的剂量可以在广泛范围内变化，这取决于控制的疾病，患者的年龄和个体条件，和给药方式，当然在每个具体的情形中将适合个体需要。对于成人患者，考虑约1-1000mg，特别是约1-100mg的日剂量。取决于疾病的严重程度和精确的药代动力学曲线，化合物可以以1个或几个日剂量单位、例如1-3个剂量单位给药。
药物制剂便利地含有约1-500mg，优选1-100mg的式(I)的化合物。
下列实施例用来更详细地阐明本发明。然而，它们不是意欲以任何方式限制本发明的范围。
实施例MS＝质谱法；ISP＝离子喷雾(阳离子)，对应于ESI(电雾化，阳离子)；mp＝熔点；aq＝水性的，THF＝四氢呋喃，DMSO＝二甲亚砜，DMF＝二甲基甲酰胺，DCM＝二氯甲烷，KOtBu＝叔丁醇钾，NMR＝核磁共振光谱。
实施例1(起始原料)a)苯并噻唑-2-基-(4-氯-苯基)-胺将1.7g(10mmol)2-氯-1，3-苯并噻唑和2.6g(10mmol)4-氯苯胺在20ml乙酸中的混合物加热至110℃3h。将反应混合物用200ml水稀释，并将得到的混合物用3×150ml乙酸乙酯萃取。合并的有机相用2×100ml水洗涤，用MgSO4干燥，过滤并蒸发至干燥。将残渣从己烷/乙酸乙酯的混合物重结晶，得到1.4g(54％)题述化合物。
1-H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝10.6(s，br，1H，NH)，7.82(m，3H，(Ar-H-3/H-5)/H-7)，7.62(d，J＝7.8Hz，1H，H-4)，7.42(d，J＝6.8Hz，2H，Ar-H-2/H-6)，7.35(t，J＝8.1Hz，1H，H-6)，7.18(t，J＝7.5Hz，1H，H-5).MS(m/e)261.2(MH+，100％).
b)苯并噻唑-2-基-(3，5-二氯-苯基)-胺该题述化合物从2-氯-苯并噻唑(商业可获得)和3，5-二氯苯胺(商业可获得)按照上述实施例1a)描述的方法合成。
1-H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝7.68(d，J＝7.9Hz，1H，H-7)，7.63(d，J＝8.1Hz，1H，H-4)，7.37(m，3H，H-5，(Ar-H-2/H-6)/H-6)，7.22(t，J＝7.9Hz，1H，H-5)，7.18(d，J＝1.7Hz，1H，Ar-H-4).MS(m/e)295.2(MH+，100％).
c)苯并噻唑-2-基-(3，4-二氯-苯基)-胺该题述化合物从2-氯-苯并噻唑(商业可获得)和3，4-二氯苯胺(商业可获得)按照上述实施例1a)描述的方法合成。
1-H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ＝10.81(s，br，1H，NH)，8.24(d，J＝2.3Hz，1H，Ar-H-2)，7.86(d，J＝7.8Hz，1H，H-7)，7.63(m，3H，(Ar-H-5/H-6)/H-4)，7.36(t，J＝7.8Hz，1H，H-6)，7.21(t，J＝7.7Hz，1H，H-5).MS(m/e)295.2(MH+，100％).
d)苯并噻唑-2-基-(4-甲氧基-苯基)-胺该题述化合物从2-氯-苯并噻唑(商业可获得)和4-甲氧基苯胺(商业可获得)按照上述实施例1a)描述的方法合成。
1-H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ＝11.75(s，br，1H，NH)，7.76(d，J＝7.7Hz，1H，H-7)，7.68(d，J＝8.9Hz，2H，(Ar-H-2/Ar-H-6))，7.55(d，J＝7.9Hz，1H，H-4)，7.29(t，J＝7.7Hz，1H，H-6)，7.09(t，J＝7.9Hz，1H，H-5)，6.96(d，J＝8.9Hz，2H，(Ar-H-3/Ar-H-5))，3.75(s，3H，OCH3).MS(m/e)257.1(MH+，100％).
e)苯并噻唑-2-基-(4-氯-2-甲基-苯基)-胺该题述化合物从2-氯-苯并噻唑(商业可获得)和4-氯-2-甲基苯胺(商业可获得)按照上述实施例1a)描述的方法合成。
1-H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ＝9.68(s，br，1H，NH)，8.01(d，J＝8.5Hz，1H，H-7)，7.76(d，J＝7.2Hz，1H，Ar-H-5)，7.50(d，J＝7.8Hz，1H，H-4)，7.31(m，3H，(Ar-H-2/Ar-H-6)/H-5)，7.15(t，J＝8.5Hz，1H，H-6)，2.29(s，3H，CH3).MS(m/e)275.2(MH+，100％).
f)苯并噻唑-2-基-(4-乙氧基-苯基)-胺该题述化合物从2-氯-苯并噻唑(商业可获得)和4-乙氧基苯胺(商业可获得)按照上述实施例1a)描述的方法合成。
1-H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ＝10.26(s，br，1H，NH)，7.76(d，J＝7.5Hz，1H，H-7)，7.68(d，J＝6.9Hz，2H，(Ar-H-2/Ar-H-6))，7.55(d，J＝7.9Hz，1H，H-4)，7.29(t，J＝7.5Hz，1H，H-6)，7.09(t，J＝7.9Hz，1H，H-5)，6.96(d，J＝6.9Hz，2H，(Ar-H-3/Ar-H-5))，4.01(q，J＝7.0Hz，2H，OCH2)，1.32(t，J＝7.0Hz，3H，CH3).MS(m/e)271.1(MH+，100％).
g)苯并噻唑-2-基-(3，4-二甲氧基-苯基)-胺该题述化合物从2-氯-苯并噻唑(商业可获得)和3，4-二甲氧基苯胺(商业可获得)按照上述实施例1a)描述的方法合成。
1-H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ＝10.26(s，br，1H，NH)，7.77(d，J＝7.1Hz，1H，H-7)，7.53(d，J＝7.6Hz，1H，H-4)，7，40(s，1H，Ar-H-2)，7.30(m，2H，(Ar-H-6)/H-5)，7.15(t，J＝7.1Hz，1H，H-6)，6.97(d，J＝8.7Hz，1H，Ar-H-5)，3.78(s，3H，OCH3)，3.74(s，3H，OCH3).MS(m/e)287.0(MH+，100％).
h)N-苯并噻唑-2-基-N′，N′-二甲基-苯-1，4-二胺该题述化合物从2-氯-苯并噻唑(商业可获得)和N，N-二甲基-p-苯二胺(商业可获得)按照上述实施例1a)描述的方法合成。
1-H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ＝10.08(s，br，1H，NH)，7.71(d，J＝7.1Hz，1H，H-7)，7.50(m，3H，(Ar-H-2/Ar-H-6)/H4)，7.27(t，J＝7.1Hz，1H，H-6)，7.10(t，J＝7.8Hz，1H，H-5)，6.78(d，J＝9.0Hz，2H，(Ar-H-3/Ar-H-5))，2.86(s，6H，N(CH3)2).MS(m/e)270.2(MH+，100％).
i)N-苯并噻唑-2-基-N′，N′-二乙基-苯-1，4-二胺该题述化合物从2-氯-苯并噻唑(商业可获得)和N，N-二乙基-p-苯二胺(商业可获得)按照上述实施例1a)描述的方法合成。MS(m/e)298.2(MH+，100％).
j)苯并噻唑-2-基-(3-甲氧基-苯基)-胺该题述化合物或者商业可获得，或者可以从2-氯-苯并噻唑(商业可获得)和3-甲氧基苯胺(商业可获得)按照上述实施例1a)描述的方法合成。MS(m/e)257.0(MH+，100％).
k)苯并噻唑-2-基-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-胺该题述化合物从2-氯-苯并噻唑(商业可获得)和4-氯-3-甲氧基苯胺(商业可获得)按照上述实施例1a)描述的方法合成。MS(m/z)291.3(MH+，100％).
l)苯并噻唑-2-基-(4-三氟甲氧基-苯基)-胺该题述化合物从2-氯-苯并噻唑(商业可获得)和4-三氟甲氧基苯胺(商业可获得)按照实施例A描述的方法合成。MS(m/z)310.0(MH+，100％).
m)(4-乙氧基-苯基)-(6-硝基-苯并噻唑-2-基)-胺该题述化合物从2-氯-6-硝基-苯并噻唑(商业可获得)和4-乙氧基苯胺(商业可获得)按照上述实施例1a)描述的方法合成。
1-H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ＝10.8(s，br，1H，NH)，8.80(d，J＝2.4Hz，1H，H-7)8.16(dd，J1＝8.9Hz，J2＝2.4Hz，1H，H-5)，7.65(m，3H，(Ar-H-2/Ar-H-6)/H4)6.97(d，J＝6.8Hz，2H，(Ar-H-3/Ar-H-5))，4.02(q，J＝6.9Hz，2H，OCH2)，1.28(t，J＝6.9Hz，3H，CH3).MS(m/e)316.2(MH+，100％).
n)(3，4-二甲氧基-苯基)-(6-硝基-苯并噻唑-2-基)-胺该题述化合物从2-氯-6-硝基-苯并噻唑(商业可获得)和3，4-二甲氧基苯胺(商业可获得)按照上述实施例1a)描述的方法合成。MS(m/e)332.2(MH+，100％).
实施例2N-苯并噻唑-2-基-2-氯-N-(4-氯-苯基)-苯甲酰胺 将在0.5ml THF中的39.1mg(0.15mmol)苯并噻唑-2-基-(4-氯-苯基)-胺、在0.18ml THF中的45.2mg(0.18mmol)2-氯苯甲酰基氯和0.17mlKOtBu在THF中的1M溶液加热至50℃16h。加入0.5ml甲酸后，将混合物进行应用乙腈/水梯度洗脱的反相制备HPLC分离。蒸发产物级分得到40.1mg(67％)题述化合物。MS(m/e)399.3(MH+，100％).
按照实施例2描述的方法，从苯并噻唑-2-基-芳基-胺衍生物和酰基氯合成了N-苯并噻唑-2-基-N-芳基-苯甲酰胺衍生物。结果如下表1所示，包括实施例3至实施例34。
表1
实施例35N-苯并噻唑-2-基-2-氯-N-(3-甲氧基-4-甲基-苯基)-苯甲酰胺 将0.339g(2mmol)2-氯苯并噻唑(商业可获得)和0.275g(2mmol)3-甲氧基-4-甲基苯胺(商业可获得)在4ml乙酸中的混合物加热至115℃4h。冷却至室温后，将混合物进行应用乙腈/水梯度洗脱的反相制备HPLC分离。将苯并噻唑-2-基-(3-甲氧基-4-甲基-苯基)-胺的产物级分蒸发至干燥，按照实施例2描述的方法与2-氯苯甲酰基氯反应，得到题述化合物。MS(m/e)409.3(MH+，100％).
按照实施例35描述的方法，通过2-氯苯并噻唑分别与各苯胺(商业可获得)反应，并随后分别与各酰基氯反应，进一步合成了N-苯并噻唑-2-基-N-(芳基)-苯甲酰胺衍生物。结果如下表2所示，包括实施例36至实施例43。
表2
实施例442，4-二氯-N-(3，4-二甲氧基-苯基)-N-(6-硝基-苯并噻唑-2-基)-苯甲酰胺 该题述化合物从(3，4-二甲氧基-苯基)-(6-硝基-苯并噻唑-2-基)-胺和2，4-二氯苯甲酰基氯(商业可获得)按照上述实施例2描述的方法合成。
MS(m/e)504.1(MH+，100％).
实施例45N-(6-氨基-苯并噻唑-2-基)-2，4-二氯-N-(3，4-二甲氧基-苯基)-苯甲酰胺 将2g(3.97mmol)2，4-二氯-N-(3，4-二甲氧基-苯基)-N-(6-硝基-苯并噻唑-2-基)-苯甲酰胺在25ml DMF和4ml 1N HCl中的混合物用2.24g氯化锡(II)二水合物处理，并加热至80℃4h。冷却至室温后，加入50ml饱和NaHCO3，并用乙酸乙酯萃取该混合物。用decalit处理有机相，并过滤。用饱和NaCl洗涤滤液的有机相，通过MgSO4干燥，过滤并蒸发至干燥。将残渣通过应用乙腈/水梯度洗脱的反相制备HPLC纯化，得到536mg(29％)题述化合物，其为淡黄色的无定形固体。MS(m/e)474.0(MH+，100％).
实施例462，4-二氯-N-(3，4-二甲氧基-苯基)-N-(6-甲磺酰基氨基-苯并噻唑-2-基)-苯甲酰胺 将在0.7ml DCM中的33.2mg(0.07mmol)N-(6-氨基-苯并噻唑-2-基)-2，4-二氯-N-(3，4-二甲氧基-苯基)-苯甲酰胺、18.2mg(0.18mmol)NEt3和在0.2ml DCM中的10.3mg(0.091mmol)甲磺酰基氯的混合物在室温下反应16小时。在蒸发所有挥发物质后，将残渣置于DMF/乙腈中，进行应用乙腈/水梯度洗脱的反相制备HPLC分离，得到9.6mg(25％)题述化合物。MS(m/e)552.1(MH+，100％).
按照实施例46合成中描述的方法，从N-(6-氨基-苯并噻唑-2-基)-2，4-二氯-N-(3，4-二甲氧基-苯基)-苯甲酰胺和磺酰基氯或酰基氯(商业可获得)合成了2，4-二氯-N-(3，4-二甲氧基-苯基)-6-酰氨基-苯并噻唑-2-基)-苯甲酰胺或2，4-二氯-N-(3，4-二甲氧基-苯基)-6-亚磺酰氨基-苯并噻唑-2-基)-苯甲酰胺衍生物。结果如下表3所示，包括实施例47至实施例52。
表3
实施例532-氯-N-(3，4-二甲氧基-苯基)-N-(6-硝基-苯并噻唑-2-基)-苯甲酰胺 该题述化合物从(3，4-二甲氧基-苯基)-(6-硝基-苯并噻唑-2-基)-胺和2-氯苯甲酰基氯(商业可获得)按照上述实施例2描述的方法合成。MS(m/e)469.7(MH+，100％).
实施例54N-(6-氨基-苯并噻唑-2-基)-2-氯-N-(3，4-二甲氧基-苯基)-苯甲酰胺 该题述化合物从2-氯-N-(3，4-二甲氧基-苯基)-N-(6-硝基-苯并噻唑-2-基)-苯甲酰胺按照上述实施例45描述的方法合成。MS(m/e)440.1(MH+，100％).
按照实施例46合成中描述的方法，从N-(6-氨基-苯并噻唑-2-基)-2-氯-N-(3，4-二甲氧基-苯基)-苯甲酰胺和磺酰基氯或酰基氯(商业可获得)合成了2-氯-N-(3，4-二甲氧基-苯基)-6-酰氨基-苯并噻唑-2-基)-苯甲酰胺或2-氯-N-(3，4-二甲氧基-苯基)-6-亚磺酰氨基-苯并噻唑-2-基)-苯甲酰胺衍生物。结果如下表4所示，包括实施例55至实施例61。
表4
实施例62N-苯并噻唑-2-基-2-氯-N-(4-三氟甲氧基-苯基)-苯甲酰胺 向溶解在四氢呋喃(5mL)中的0.2g(0.6mmol)苯并噻唑-2-基-(4-三氟甲氧基-苯基)-胺中，加入叔-丁酸钾(0.11g，1.0mmol)和2-氯苯甲酰基氯(0.13g，0.7mmol)。将该混合物在室温下搅拌3小时。加入水(10mL)，并用乙酸乙酯(2×20mL)萃取该混合物。合并有机相，用MgSO4干燥，蒸发和色谱层析(硅胶；n-己烷/乙酸乙酯)后得到题述化合物(0.26g；89％)。MS(m/z)449.4(MH+，100％).
按照实施例61合成中描述的方法，从苯并噻唑-2-基-苯基胺衍生物和酰基氯合成了苯并噻唑-2-基-苯甲酰胺衍生物。结果如下表5所示，包括实施例63至实施例67。
表5
盖仑制剂实施例实施例A可以以常规的方式制备含有下列成分的薄膜包衣片剂成分每片核式(I)的化合物 10.0mg 200.0mg微晶纤维素 23.5mg 43.5mg含水乳糖60.0mg 70.0mgPovidone K3012.5mg 15.0mg羟基乙酸淀粉钠 12.5mg 17.0mg硬脂酸镁1.5mg 4.5mg(核重量)120.0mg350.0mg薄膜包衣羟丙基甲基纤维素3.5mg 7.0mg聚乙二醇60000.8mg 1.6mg滑石1.3mg 2.6mg氧化铁(黄色)0.8mg 1.6mg二氧化钛0.8mg 1.6mg筛分活性成分，并且与微晶纤维素混合，混合物用聚乙烯吡咯烷酮的水溶液制粒。将颗粒与羟基乙酸淀粉钠和硬脂酸镁混合，并且压制，得到分别为120或350mg的核。将该核用上面所述的薄膜包衣的水溶液/悬浮液喷涂。
实施例B可以以常规的方式制备含有下列成分的胶囊成分每个胶囊式(I)的化合物 25.0mg乳糖150.0mg
玉米淀粉20.0mg滑石5.0mg筛分组分并且混合，填充入尺寸为2的胶囊中。
实施例C注射液可以具有下面的组成式(I)的化合物 3.0mg聚乙二醇400 150.0mg乙酸 适量添加至pH 5.0注射液用水 加至1.0ml将活性成分溶解于聚乙二醇400和注射用水(部分)的混合物，通过加入乙酸调节pH至5.0。通过加入剩余量的水，将体积调节至1.0ml。过滤溶液，并且使用适宜过量填充入小瓶中，且灭菌。
权利要求
1.用作治疗活性物质的式(I)的化合物或其药用盐 其中R1是苯基，或独立地被卤素、低级烷氧基、低级烷基、卤代-低级烷氧基或二-低级烷基氨基一、二、或三取代的苯基；R2是苯基，或独立地被卤素、卤代-低级烷基、硝基或氰基一、二、或三取代的苯基；R3是氢，低级烷基，苄基，低级烷氧基，卤素，氰基，硝基，氨基，-NHSO2-R3a或-NHCO-R3b；R3a是低级烷基，二-低级烷基氨基，苄基，苯基，或独立地被低级烷基一、二、或三取代的苯基；R3b是苄基，苯基，或独立地被低级烷基一、二、或三取代的苯基。
2.根据权利要求1的用作治疗活性物质的化合物，其中R1是独立地被卤素或低级烷氧基一-或二-取代的苯基。
3.根据权利要求1的用作治疗活性物质的化合物，其中R1是4-氯-苯基，4-氯-3-甲氧基-苯基，或3，4-二甲氧基-苯基。
4.根据权利要求1-3中任何一项的用作治疗活性物质的化合物，其中R2是被卤素一-取代的苯基。
5.根据权利要求1-3中任何一项的用作治疗活性物质的化合物，其中R2是2-氯-苯基或2，4-二氯苯基。
6.根据权利要求1-5中任何一项的用作治疗活性物质的化合物，其中R3是氢，硝基，氨基，-NHSO2-R3a，或-NHCO-R3b。
7.根据权利要求1-5中任何一项的用作治疗活性物质的化合物，其中R3是氢。
8.根据权利要求1-7中任何一项的用作治疗活性物质的化合物，其中取代基R3在苯并噻唑环的6-位。
9.根据权利要求1-8中任何一项的用作治疗活性物质的化合物，其中R3a是甲基，正-丁基，二甲基氨基，苄基，苯基，或被甲基一、二、或三取代的苯基。
10.根据权利要求1-9中任何一项的用作治疗活性物质的化合物，其中R3b是苄基，或被低级烷基一取代的苯基。
11.式(Ia)化合物或其药用盐 其中R1是苯基，或独立地被卤素、低级烷氧基、低级烷基、卤代-低级烷氧基或二-低级烷基氨基一、二、或三取代的苯基；R2是苯基，或独立地被卤素、卤代-低级烷基、硝基或氰基一、二、或三取代的苯基；R3是氢，低级烷基，苄基，低级烷氧基，氰基，硝基，氨基，-NHSO2-R3a或-NHCO-R3b；R3a是低级烷基，二-低级烷基氨基，苄基，苯基，或独立地被低级烷基一、二、或三取代的苯基；R3b是苄基，苯基，或独立地被低级烷基一、二、或三取代的苯基。条件是当R3是氢时，R1选自2-卤代-苯基，4-低级烷氧基-苯基，3-低级烷基-苯基，4-卤代-2-低级烷基-苯基，3-卤代-2-低级烷基-苯基，4-卤代-3-低级烷基-苯基，2-卤代-4-低级烷基-苯基，3-卤代-4-低级烷基-苯基，2-低级烷氧基-4-低级烷基-苯基，3-低级烷氧基-4-低级烷基-苯基，4-低级烷氧基-2-低级烷基-苯基，4-低级烷氧基-3-低级烷基-苯基，3-低级烷氧基-2-低级烷基-苯基，被卤代-低级烷氧基或二-低级烷基氨基取代的苯基，被两个或三个独立地选自卤素、低级烷氧基、卤代烷氧基和二-低级烷基氨基的基团取代的苯基，被低级烷基基团和一个或两个选自卤代烷氧基和二-低级烷基氨基的基团取代的苯基，和被两个低级烷基基团和选自卤素、低级烷氧基、卤代烷氧基和二-低级烷基氨基的基团取代的苯基。
12.根据权利要求11的式(Ia)化合物或其药用盐，其中R1是苯基，或独立地被卤素、低级烷氧基、低级烷基、卤代-低级烷氧基或二-低级烷基氨基一、二、或三取代的苯基；R2是苯基，或独立地被卤素、卤代-低级烷基、硝基或氰基一、二、或三取代的苯基；R3是低级烷基，苄基，低级烷氧基，氰基，硝基，氨基，-NHSO2-R3a或-NHCO-R3b；R3a是低级烷基，二-低级烷基氨基，苄基，苯基，或独立地被低级烷基一、二、或三取代的苯基；R3b是苄基，苯基，或独立地被低级烷基一、二、或三取代的苯基。
13.根据权利要求12的式(Ia)化合物，其选自下组2-氯-N-(4-乙氧基-苯基)-4-氟-N-(6-硝基-苯并噻唑-2-基)-苯甲酰胺，2-氯-N-(4-乙氧基-苯基)-N-(6-硝基-苯并噻唑-2-基)-苯甲酰胺，2，4-二氯-N-(4-乙氧基-苯基)-N-(6-硝基-苯并噻唑-2-基)-苯甲酰胺，2，4-二氯-N-(3，4-二甲氧基-苯基)-N-(6-硝基-苯并噻唑-2-基)-苯甲酰胺，N-(6-氨基-苯并噻唑-2-基)-2，4-二氯-N-(3，4-二甲氧基-苯基)-苯甲酰胺，2，4-二氯-N-(3，4-二甲氧基-苯基)-N-(6-甲磺酰基氨基-苯并噻唑-2-基)-苯甲酰胺，N-[6-(丁烷-1-磺酰基氨基)-苯并噻唑-2-基]-2，4-二氯-N-(3，4-二甲氧基-苯基)-苯甲酰胺，N-[6-(二甲基氨基-1-磺酰基氨基)-苯并噻唑-2-基]-2，4-二氯-N-(3，4-二甲氧基-苯基)-苯甲酰胺，N-(6-苯磺酰基氨基-苯并噻唑-2-基)-2，4-二氯-N-(3，4-二甲氧基-苯基)-苯甲酰胺，2，4-二氯-N-(3，4-二甲氧基-苯基)-N-(6-苯基甲磺酰基氨基-苯并噻唑-2-基)-苯甲酰胺，2，4-二氯-N-(3，4-二甲氧基-苯基)-N-[6-(甲苯-2-磺酰基氨基)-苯并噻唑-2-基]-苯甲酰胺，2，4-二氯-N-(3，4-二甲氧基-苯基)-N-(6-苯基乙酰基氨基-苯并噻唑-2-基)-苯甲酰胺，2-氯-N-(3，4-二甲氧基-苯基)-N-(6-硝基-苯并噻唑-2-基)-苯甲酰胺，N-(6-氨基-苯并噻唑-2-基)-2-氯-N-(3，4-二甲氧基-苯基)-苯甲酰胺，2-氯-N-(3，4-二甲氧基-苯基)-N-(6-甲磺酰基氨基-苯并噻唑-2-基)-苯甲酰胺N-[6-(丁烷-1-磺酰基氨基)-苯并噻唑-2-基]-2-氯-N-(3，4-二甲氧基-苯基)-苯甲酰胺N-[6-(二甲基氨基-1-磺酰基氨基)-苯并噻唑-2-基]-2-氯-N-(3，4-二甲氧基-苯基)-苯甲酰胺N-(6-苯磺酰基氨基-苯并噻唑-2-基)-2-氯-N-(3，4-二甲氧基-苯基)-苯甲酰胺2-氯-N-(3，4-二甲氧基-苯基)-N-(6-苯基甲磺酰基氨基-苯并噻唑-2-基)-苯甲酰胺2-氯-N-(3，4-二甲氧基-苯基)-N-[6-(甲苯-2-磺酰基氨基)-苯并噻唑-2-基]-苯甲酰胺，N-(6-(2-甲基苯甲酰基氨基)-苯并噻唑-2-基)-2-氯-N-(3，4-二甲氧基-苯基)-苯甲酰胺，或其药用盐。
14.根据权利要求11的式(Ia)化合物，其中R3是氢，和R1选自3，5-二氯苯基、3，4-二氯苯基、4-氯-2-甲基-苯基和4-氯-3-甲氧基苯基。
15.根据权利要求11的式(Ia)化合物，其中R3是氢，和R1选自4-低级烷氧基-苯基、3，4-二-低级烷氧基-苯基，3，4，5-三-低级烷氧基-苯基和3-低级烷氧基-4-低级烷基-苯基。
16.根据权利要求1的式(Ia)化合物，其中R3是氢，和R1是被卤代-低级烷氧基或二-低级烷基氨基取代的苯基。
17.根据权利要求11的式(Ia)化合物，其选自下组N-苯并噻唑-2-基-2-氯-N-(3，5-二氯-苯基)-苯甲酰胺，N-苯并噻唑-2-基-2-氯-N-(3，4-二氯-苯基)-苯甲酰胺，N-苯并噻唑-2-基-2，4-二氯-N-(3，4-二氯-苯基)-苯甲酰胺，N-苯并噻唑-2-基-2-氯-N-(4-甲氧基-苯基)-苯甲酰胺，N-苯并噻唑-2-基-2，4-二氯-N-(4-甲氧基-苯基)-苯甲酰胺，N-苯并噻唑-2-基-2，4-二氯-N-(4-氯-2-甲基-苯基)-苯甲酰胺，N-苯并噻唑-2-基-2-氟-N-(4-甲氧基-苯基)-4-三氟甲基-苯甲酰胺，N-苯并噻唑-2-基-N-(4-甲氧基-苯基)-2，4-二-三氟甲基-苯甲酰胺，N-苯并噻唑-2-基-2-氯-4-氟-N-(4-甲氧基-苯基)-苯甲酰胺，N-苯并噻唑-2-基-2-氯-N-(4-甲氧基-苯基)-4-硝基-苯甲酰胺，N-苯并噻唑-2-基-4-氰基-N-(4-甲氧基-苯基)-苯甲酰胺，N-苯并噻唑-2-基-N-(4-乙氧基-苯基)-2-氟-4-三氟甲基-苯甲酰胺，N-苯并噻唑-2-基-2-氯-N-(4-乙氧基-苯基)-4-氟-苯甲酰胺，N-苯并噻唑-2-基-2-氯-N-(4-乙氧基-苯基)-4-硝基-苯甲酰胺，N-苯并噻唑-2-基-4-氰基-N-(4-乙氧基-苯基)-苯甲酰胺，N-苯并噻唑-2-基-2-氯-N-(4-乙氧基-苯基)-苯甲酰胺，N-苯并噻唑-2-基-2，4-二氯-N-(4-乙氧基-苯基)-苯甲酰胺，N-苯并噻唑-2-基-N-(3，4-二甲氧基-苯基)-2-氟-4-三氟甲基-苯甲酰胺，N-苯并噻唑-2-基-N-(3，4-二甲氧基-苯基)-2，4-二-三氟甲基-苯甲酰胺，N-苯并噻唑-2-基-2-氯-N-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-氟-苯甲酰胺，N-苯并噻唑-2-基-2-氯-N-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-硝基-苯甲酰胺，N-苯并噻唑-2-基-2-氯-N-(3，4-二甲氧基-苯基)-苯甲酰胺，N-苯并噻唑-2-基-2，4-二氯-N-(3，4-二甲氧基-苯基)-苯甲酰胺，N-苯并噻唑-2-基-2-氯-N-(4-二甲基氨基-苯基)-4-氟-苯甲酰胺，N-苯并噻唑-2-基-2-氯-N-(4-二甲基氨基-苯基)-苯甲酰胺，N-苯并噻唑-2-基-2-氯-N-(4-二乙基氨基-苯基)-4-硝基-苯甲酰胺，N-苯并噻唑-2-基-2，4-二氯-N-(4-二乙基氨基-苯基)-苯甲酰胺，N-苯并噻唑-2-基-2-氯-N-(3-甲氧基-4-甲基-苯基)-苯甲酰胺，N-苯并噻唑-2-基-2-氯-N-(3，4-二乙氧基-苯基)-苯甲酰胺，N-苯并噻唑-2-基-2-氯-N-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-苯甲酰胺，N-苯并噻唑-2-基-2，4-二氯-N-(3，4-二乙氧基-苯基)-苯甲酰胺，N-苯并噻唑-2-基-2，4-二氯-N-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-苯甲酰胺，N-苯并噻唑-2-基-2-氯-4-氟-N-(3-甲氧基-4-甲基-苯基)-苯甲酰胺，N-苯并噻唑-2-基-2-氯-N-(3，4-二乙氧基-苯基)-4-氟-苯甲酰胺，N-苯并噻唑-2-基-2-氯-4-氟-N-(4-异丙氧基-苯基)-苯甲酰胺，N-苯并噻唑-2-基-2-氯-4-氟-N-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-苯甲酰胺，N-苯并噻唑-2-基-2-氯-N-(4-三氟甲氧基-苯基)-苯甲酰胺，N-苯并噻唑-2-基-2，4-二氯-N-(4-三氟甲氧基-苯基)-苯甲酰胺，N-苯并噻唑-2-基-2-氯-4-氟-N-(4-三氟甲氧基-苯基)-苯甲酰胺，N-苯并噻唑-2-基-2-氯-N-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-苯甲酰胺，N-苯并噻唑-2-基-2，4-二氯-N-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-苯甲酰胺，N-苯并噻唑-2-基-2-氯-4-氟-N-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-苯甲酰胺，或其药用盐。
18.根据权利要求1的式(I)化合物，其选自下组N-苯并噻唑-2-基-2-氯-N-(4-氯-苯基)-苯甲酰胺，N-苯并噻唑-2-基-2-氯-N-(3，5-二氯-苯基)-苯甲酰胺，N-苯并噻唑-2-基-2-氯-N-(3，4-二氯-苯基)-苯甲酰胺，N-苯并噻唑-2-基-2，4-二氯-N-(3，4-二氯-苯基)-苯甲酰胺，N-苯并噻唑-2-基-2-氯-N-(4-甲氧基-苯基)-苯甲酰胺，N-苯并噻唑-2-基-2，4-二氯-N-(4-甲氧基-苯基)-苯甲酰胺，N-苯并噻唑-2-基-2，4-二氯-N-(4-氯-2-甲基-苯基)-苯甲酰胺，N-苯并噻唑-2-基-2-氟-N-(4-甲氧基-苯基)-4-三氟甲基-苯甲酰胺，N-苯并噻唑-2-基-N-(4-甲氧基-苯基)-2，4-二-三氟甲基-苯甲酰胺，N-苯并噻唑-2-基-2-氯-4-氟-N-(4-甲氧基-苯基)-苯甲酰胺，N-苯并噻唑-2-基-2-氯-N-(4-甲氧基-苯基)-4-硝基-苯甲酰胺，N-苯并噻唑-2-基-4-氰基-N-(4-甲氧基-苯基)-苯甲酰胺，N-苯并噻唑-2-基-N-(4-乙氧基-苯基)-2-氟-4-三氟甲基-苯甲酰胺，N-苯并噻唑-2-基-2-氯-N-(4-乙氧基-苯基)-4-氟-苯甲酰胺，N-苯并噻唑-2-基-2-氯-N-(4-乙氧基-苯基)-4-硝基-苯甲酰胺，N-苯并噻唑-2-基-4-氰基-N-(4-乙氧基-苯基)-苯甲酰胺，N-苯并噻唑-2-基-2-氯-N-(4-乙氧基-苯基)-苯甲酰胺，N-苯并噻唑-2-基-2，4-二氯-N-(4-乙氧基-苯基)-苯甲酰胺，N-苯并噻唑-2-基-N-(3，4-二甲氧基-苯基)-2-氟-4-三氟甲基-苯甲酰胺，N-苯并噻唑-2-基-N-(3，4-二甲氧基-苯基)-2，4-二-三氟甲基-苯甲酰胺，N-苯并噻唑-2-基-2-氯-N-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-氟-苯甲酰胺，N-苯并噻唑-2-基-2-氯-N-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-硝基-苯甲酰胺，N-苯并噻唑-2-基-2-氯-N-(3，4-二甲氧基-苯基)-苯甲酰胺，N-苯并噻唑-2-基-2，4-二氯-N-(3，4-二甲氧基-苯基)-苯甲酰胺，N-苯并噻唑-2-基-2-氯-N-(4-二甲基氨基-苯基)-4-氟-苯甲酰胺，N-苯并噻唑-2-基-2-氯-N-(4-二甲基氨基-苯基)-苯甲酰胺，N-苯并噻唑-2-基-2-氯-N-(4-二乙基氨基-苯基)-4-硝基-苯甲酰胺，N-苯并噻唑-2-基-2，4-二氯-N-(4-二乙基氨基-苯基)-苯甲酰胺，2-氯-N-(4-乙氧基-苯基)-4-氟-N-(6-硝基-苯并噻唑-2-基)-苯甲酰胺，2-氯-N-(4-乙氧基-苯基)-N-(6-硝基-苯并噻唑-2-基)-苯甲酰胺，2，4-二氯-N-(4-乙氧基-苯基)-N-(6-硝基-苯并噻唑-2-基)-苯甲酰胺，N-苯并噻唑-2-基-2-氯-N-(3-甲氧基-苯基)-苯甲酰胺，N-苯并噻唑-2-基-2，4-二氯-N-(3-甲氧基-苯基)-苯甲酰胺，N-苯并噻唑-2-基-2-氯-N-(3-甲氧基-4-甲基-苯基)-苯甲酰胺，N-苯并噻唑-2-基-2-氯-N-(3，4-二乙氧基-苯基)-苯甲酰胺，N-苯并噻唑-2-基-2-氯-N-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-苯甲酰胺，N-苯并噻唑-2-基-2，4-二氯-N-(3，4-二乙氧基-苯基)-苯甲酰胺，N-苯并噻唑-2-基-2，4-二氯-N-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-苯甲酰胺，N-苯并噻唑-2-基-2-氯-4-氟-N-(3-甲氧基-4-甲基-苯基)-苯甲酰胺，N-苯并噻唑-2-基-2-氯-N-(3，4-二乙氧基-苯基)-4-氟-苯甲酰胺，N-苯并噻唑-2-基-2-氯-4-氟-N-(4-异丙氧基-苯基)-苯甲酰胺，N-苯并噻唑-2-基-2-氯-4-氟-N-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-苯甲酰胺，2，4-二氯-N-(3，4-二甲氧基-苯基)-N-(6-硝基-苯并噻唑-2-基)-苯甲酰胺，N-(6-氨基-苯并噻唑-2-基)-2，4-二氯-N-(3，4-二甲氧基-苯基)-苯甲酰胺，2，4-二氯-N-(3，4-二甲氧基-苯基)-N-(6-甲磺酰基氨基-苯并噻唑-2-基)-苯甲酰胺，N-[6-(丁烷-1-磺酰基氨基)-苯并噻唑-2-基]-2，4-二氯-N-(3，4-二甲氧基-苯基)-苯甲酰胺，N-[6-(二甲基氨基-1-磺酰基氨基)-苯并噻唑-2-基]-2，4-二氯-N-(3，4-二甲氧基-苯基)-苯甲酰胺，N-(6-苯磺酰基氨基-苯并噻唑-2-基)-2，4-二氯-N-(3，4-二甲氧基-苯基)-苯甲酰胺，2，4-二氯-N-(3，4-二甲氧基-苯基)-N-(6-苯基甲磺酰基氨基-苯并噻唑-2-基)-苯甲酰胺，2，4-二氯-N-(3，4-二甲氧基-苯基)-N-[6-(甲苯-2-磺酰基氨基)-苯并噻唑-2-基]-苯甲酰胺，2，4-二氯-N-(3，4-二甲氧基-苯基)-N-(6-苯基乙酰基氨基-苯并噻唑-2-基)-苯甲酰胺，2-氯-N-(3，4-二甲氧基-苯基)-N-(6-硝基-苯并噻唑-2-基)-苯甲酰胺，N-(6-氨基-苯并噻唑-2-基)-2-氯-N-(3，4-二甲氧基-苯基)-苯甲酰胺，2-氯-N-(3，4-二甲氧基-苯基)-N-(6-甲磺酰基氨基-苯并噻唑-2-基)-苯甲酰胺，N-[6-(丁烷-1-磺酰基氨基)-苯并噻唑-2-基]-2-氯-N-(3，4-二甲氧基-苯基)-苯甲酰胺，N-[6-(二甲基氨基-1-磺酰基氨基)-苯并噻唑-2-基]-2-氯-N-(3，4-二甲氧基-苯基)-苯甲酰胺，N-(6-苯磺酰基氨基-苯并噻唑-2-基)-2-氯-N-(3，4-二甲氧基-苯基)-苯甲酰胺，2-氯-N-(3，4-二甲氧基-苯基)-N-(6-苯基甲磺酰基氨基-苯并噻唑-2-基)-苯甲酰胺，2-氯-N-(3，4-二甲氧基-苯基)-N-[6-(甲苯-2-磺酰基氨基)-苯并噻唑-2-基]-苯甲酰胺，N-(6-(2-甲基苯甲酰基氨基)-苯并噻唑-2-基)-2-氯-N-(3，4-二甲氧基-苯基)-苯甲酰胺，N-苯并噻唑-2-基-2-氯-N-(4-三氟甲氧基-苯基)-苯甲酰胺，N-苯并噻唑-2-基-2，4-二氯-N-(4-三氟甲氧基-苯基)-苯甲酰胺，N-苯并噻唑-2-基-2-氯-4-氟-N-(4-三氟甲氧基-苯基)-苯甲酰胺，N-苯并噻唑-2-基-2-氯-N-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-苯甲酰胺，N-苯并噻唑-2-基-2，4-二氯-N-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-苯甲酰胺，N-苯并噻唑-2-基-2-氯-4-氟-N-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-苯甲酰胺，及其药用盐。
19.药物组合物，其包含式(I)化合物或其药用盐以及药用载体和/或辅剂 其中R1是苯基，或独立地被卤素、低级烷氧基、低级烷基、卤代-低级烷氧基或二-低级烷基氨基一、二、或三取代的苯基；R2是苯基，或独立地被卤素、卤代-低级烷基、硝基或氰基一、二、或三取代的苯基；R3是氢，低级烷基，苄基，低级烷氧基，卤素，氰基，硝基，氨基，-NHSO2-R3a或-NHCO-R3b；R3a是低级烷基，二-低级烷基氨基，苄基，苯基，或独立地被低级烷基一、二、或三取代的苯基；R3b是苄基，苯基，或独立地被低级烷基一、二、或三取代的苯基。
20.根据权利要求1至18任何一项的式(I)或式(Ia)化合物，其用作用于治疗和/或预防与CB1受体调节有关的疾病的治疗活性物质。
21.一种治疗和/或预防与CB1受体调节有关的疾病的方法，该方法包含对人或动物给药根据权利要求1至18任何一项的式(I)或式(Ia)化合物。
22.根据权利要求1至18任何一项的式(I)或式(Ia)化合物在治疗和/或预防与CB1受体调节有关的疾病中的用途。
23.根据权利要求1至18任何一项的式(I)或式(Ia)化合物在制备用于治疗和/或预防与CB1受体调节有关的疾病的药物中的用途。
24.根据权利要求23的用途，其用于制备用于治疗肥胖的药物。
25.实质上如上所述的新用途、工艺和方法。
全文摘要
本发明涉及用作治疗活性物质的式(I)的化合物及其药用盐，其中R
文档编号A61P3/04GK1805745SQ200480016731
公开日2006年7月19日 申请日期2004年6月11日 优先权日2003年6月20日
发明者M·H·内特科文, S·勒韦尔 申请人:霍夫曼-拉罗奇有限公司