专利名称：羧酸衍生物的药用盐的制作方法
技术领域：
本发明涉及(2S)-3-(4-{2-[氨基]-2-氧代乙氧基}苯基)-2-乙氧基丙酸衍生物的某些新盐，制备这些化合物的方法，它们在治疗包括无论是否与胰岛素抗性以及代谢综合症的其它表现有关的脂质疾病(血脂异常(dyslipidemias))在内的临床病症中的应用，它们治疗应用的方法以及包含它们的药物组合物。
背景技术：
所述的代谢综合症包括II型糖尿病，是指一系列表现，包括伴随高胰岛素血症的胰岛素抗性，可能地II型糖尿病，高动脉压，向心性(内脏)肥胖症，以脂蛋白水平紊乱形式观察到的血脂异常，其特征典型地是VLDL(极低密度脂蛋白)升高、低密度LDL颗粒、HDL(高密度脂蛋白)浓度减少以及纤维蛋白溶解减少。
最新的流行病学研究证明，具有胰岛素抗性的个体的心血管发病率和死亡率的风险大大增加，尤其是患心肌梗死和中风的风险大大增加。在II型糖尿病中，由动脉粥样硬化相关的病症所引发的死亡在死亡总数中高达80％。
在临床医学中，意识到需要增加代谢综合症患者的胰岛素敏感性，由此矫正血脂异常，血脂异常被认为是造成动脉粥样硬化进程加速的原因。然而，目前这不是一种普遍接受的具有明确药物治疗指标的诊断。
待审PCT申请PCT/GB02/05743公开了式A的化合物
其中n是1或2，以及其药学上可接受的盐、溶剂化物、晶体形式及前药是高效的PPARα调节剂。PPAR是短过氧化物酶体增殖剂-激活的受体(关于PPARs的论述，参见T.M.Willson等，J Med Chem 2000，Vol 43，527)。这些化合物可有效地治疗与胰岛素抗性有关的病症。在PCT/GB02/05743中没有公开式A化合物的特定的药学上可接受的盐。此外，关于如何可以制备式A化合物的晶体形式以及特别是其盐没有提供信息。在本申请中，n是2的化合物以游离酸的形式制备。然而，此化合物是一种糖浆，因此不适合在药物制剂中使用。因此，需要此化合物的衍生物，其具有适于在药物制剂中使用的物理和化学性质。人们试图制备具有许多不同抗衡离子的盐。然而，由于下列原因之一，大多数是不能令人满意的。盐不能以固态形式制备，或者所制得的盐是无定形的，具有低的玻璃转变温度。
在药物组合物的配制过程中，重要的是药物物质是一种可方便操作和处理的形式。不仅从获得商业上可行的制备方法的角度来说，而且从随后制备含该活性化合物的药物制剂的角度来说，这都是很重要的。
此外，在制备药物组合物的过程中，重要的是患者给药后，提供一种可靠的、可再现的和恒定的药物血浆浓度曲线。
活性成分的化学稳定性、固态稳定性和″储存寿命″同样是非常重要的因素。该药物物质以及包含它的组合物应该优选能够有效地储存相当一段时间，而活性成分的物理化学特性(例如它的化学组成、密度、吸湿性和溶解度)没有表现出显著变化。
此外，提供尽可能化学纯形式的药物同样是非常重要的。
本领域熟练技术人员可以理解，典型地，如果一种药物可以很容易地以稳定形式获得，例如稳定的晶体形式，那么可以提供如下优点易于处理、易于制备合适的药物制剂以及具有更可靠的溶解特征。
发明描述本发明提供(2S)-2-乙氧基-3-(4-{2-[己基(2-苯基乙基)氨基]-2-氧代乙氧基}苯基)丙酸的钙盐或镁盐。
我们现已发现，本发明的某些化合物具有可以制备成晶体形式的优点。
本发明的另一方面是提供呈基本上晶体形式的本发明的化合物。
虽然我们现已发现，有可能以大于80％晶体的形式制备本发明的化合物，但是在此的术语″基本上晶体″是指包括大于20％，优选大于30％，更优选大于40％(例如大于50、60、70、80或90％中的任何一种)的晶体。
本发明的另一方面是提供呈部分晶体形式的本发明的化合物。术语″部分晶体″包括5％或5％至20％之间的晶体。
结晶度(％)可以由本领域熟练技术人员使用X-射线粉末衍射(XRPD)进行测定。也可以使用其它技术，例如固态NMR、FT-IR、拉曼光谱、差示扫描量热法(DSC)和微量热法进行测定。
当与PCT/GB02/05743中公开的化合物相比时，本发明的化合物特别是本发明的晶体化合物具有改善的稳定性。
在此所定义的术语″稳定性″包括化学稳定性和固态稳定性。
术语″化学稳定性″包括在标准储存条件下有可能以隔离形式或以掺合药学上可接受的载体、稀释剂或佐剂后获得的制剂形式(例如以口服剂型，如片剂、胶囊等)储存本发明的化合物，具有微不足道程度的化学降解或分解。
术语″固态稳定性″包括在标准储存条件下有可能以隔离固体形式或以掺合药学上可接受的载体、稀释剂或佐剂后获得的固态剂型的形式(例如以口服剂型，如片剂、胶囊等)储存本发明的化合物，具有微不足道程度的固态转变(例如结晶、重结晶、固态相变、水合、脱水、溶剂化或脱溶剂化)。
″标准储存条件″的例子包括温度在-80至+50℃之间(优选在0至40℃之间，更优选在室温下，例如15-30℃)，压力在0.1至2巴之间(优选在大气压下)，相对湿度在5至95％之间(优选10-60％)和/或暴露于460勒克斯UV/可见光下，经历更长的时间(即大于或等于6个月)。在这些条件下，本发明的化合物可以发现小于15％，更优选小于10％，尤其是小于5％被化学降解/分解或视情况固态转化。本领域熟练技术人员知道，上述温度、压力和相对湿度的上下限表示标准储存条件的端值，在标准储存期间(例如50℃的温度和0.1巴的压力)这些端值的某些组合不会经历。
在有或没有存在溶剂体系(例如从熔融中，在超临界条件下，或通过升华获得结晶)的情况下，有可能获得本发明化合物的结晶盐。然而，我们优选从合适的溶剂体系中获得结晶。
根据本发明的另一方面，本发明提供一种制备本发明晶体化合物的方法，包括将本发明的化合物从合适的溶剂体系中结晶出来。
结晶温度和结晶次数取决于待结晶的盐、该盐在溶液中的浓度和所使用的溶剂体系。
结晶还可以通过标准技术方法引发和/或受标准技术方法影响，例如在有或没有本发明合适的晶体化合物作为晶种的情况下进行结晶。
本发明化合物的各种晶体形式可以很容易地使用X-射线粉末衍射(XRPD)方法进行表征，例如如下面所述的那样。
为了保证在没有其它晶体形式的情况下制备特定的晶体形式，结晶优选在所需晶体形式的晶核和/或晶种存在下并且基本上完全没有其它晶体形式的晶核和/或晶种存在下进行。合适化合物的晶种例如可以通过从合适盐的部分溶液中缓慢蒸发溶剂后制备。
本发明的化合物可以使用本领域熟练技术人员公知的技术进行分离，例如滗析、过滤或离心。
化合物可以使用标准技术进行干燥。
可以使用本领域熟练技术人员公知的技术对本发明的化合物进行进一步提纯。例如，杂质可以通过重结晶从合适的溶剂体系中除去。重结晶的合适温度和次数取决于该盐在溶液中的浓度和所使用的溶剂体系。
当本发明的化合物如在此所述进行结晶或重结晶时，所得盐可以是一种上述化学和/或固态稳定性改善的形式。
与现有技术中已知的化合物相比，本发明的化合物更有效、更低毒性、较长的作用时间、作用范围更大、更有效力、产生更小的副作用、更容易被吸收和/或具有更好的药物动力学曲线(例如更高的口服生物利用度和/或更低的清除率)和/或具有其它有用的药理学、物理或化学性质。此外，与现有技术中已知的化合物相比，本发明的化合物可以以更低的频率给药。
本发明的化合物还具有下面的好处它们是一种操作更方便的形式。此外，本发明的化合物可以制备成化学和/或固态稳定性改善(包括例如具有低的吸湿性)的形式。因此，当在更长的时间内储存时，本发明的这些化合物可以是稳定的。
本发明的另一方面是提供本发明化合物的盐，其中碱与游离酸的合适化学计量比值在0.25∶1.5-3.0∶1如0.45∶1.25-1.25∶1包括0.50∶1-1∶1的范围内。
本发明的化合物还可以以良好收率、高纯度、快速、方便和低成本进行结晶。
本发明的化合物具有作为药物的活性。特别地，所述的化合物是PPARα的非常有效的激动剂。此外，所述的化合物还是PPARr的激动剂。在此所使用的术语激动剂包括部分激动剂。
本发明的化合物还可以是混合盐的形式例如(2S)-2-乙氧基-3-(4-{2-[己基(2-苯基乙基)氨基]-2-氧代乙氧基}苯基)丙酸氯化钙二水合物。还可以理解，本发明的某些晶体化合物可以以溶剂化物如水合物以及非溶剂化物的形式存在。可以理解，本发明包括所有这些溶剂化物和非溶剂化物。
本发明的具体化合物是(2S)-2-乙氧基-3-(4-{2-[己基(2-苯基乙基)氨基]-2-氧代乙氧基}苯基)丙酸镁盐；和(2S)-2-乙氧基-3-(4-{2-[己基(2-苯基乙基)氨基]-2-氧代乙氧基}苯基)丙酸氯化钙二水合物。
本发明还提供下列实施方案。
(2S)-2-乙氧基-3-(4-{2-[己基(2-苯基乙基)氨基]-2-氧代乙氧基}苯基)丙酸的钙盐，其通过X-射线粉末衍射图表征，d-值在31.1、10.5、7.7和4.63处具有峰。
(2S)-2-乙氧基-3-(4-{2-[己基(2-苯基乙基)氨基]-2-氧代乙氧基}苯基)丙酸的钙盐，其具有基本上与图A中所示一样的XRPD图。
(2S)-2-乙氧基-3-(4-{2-[己基(2-苯基乙基)氨基]-2-氧代乙氧基}苯基)丙酸的镁盐，其通过X-射线粉末衍射图表征，d-值在30.5和10.2处具有峰。
(2S)-2-乙氧基-3-(4-{2-[己基(2-苯基乙基)氨基]-2-氧代乙氧基}苯基)丙酸A的镁盐，其具有基本上与图B中所示一样的XRPD图。
制备方法本发明的化合物如下制备在0-100℃的温度范围，(2S)-2-乙氧基-3-(4-{2-[己基(2-苯基乙基)氨基]-2-氧代乙氧基}苯基)丙酸与氢氧化钠在惰性溶剂中反应，然后加入水，接着加入水溶性钙盐或镁盐，例如氯化钙或氯化镁或乙酸镁，然后分离所得盐。通过冷却所述反应溶液并任选用所需产物对该溶液进行种晶和/或浓缩该溶液，可以分离得到该盐。任选地，该产物可以通过向产物在惰性溶剂中的溶液中加入逆溶剂进行分离。合适的溶剂包括异丙醇、乙醇或乙酸异丙酯。合适的逆溶剂包括异辛烷和二异丙醚。所得固体可以通过本领域熟练技术人员已知的方法如过滤或离心进行收集。
本发明的另一方面是提供如下方法获得的化合物(2S)-2-乙氧基-3-(4-{2-[己基(2-苯基乙基)氨基]-2-氧代乙氧基}苯基)丙酸与氢氧化钠在惰性溶剂中反应，生成一种溶液，接着加入氯化钙，然后分离所得产物。
药物制剂本发明的化合物通常通过口服、肠胃外、静脉注射、肌内注射、皮下注射或其它可注射途径、口腔、直肠、阴道、经皮和/或鼻路径和/或通过吸入，以药物制剂的形式以及以药学上可接受的剂型给药。取决于所治疗的疾病和患者以及给药途径，所述组合物可以以不同的剂量给药。
在治疗性治疗人体中，本发明化合物的合适日剂量约为0.0001-100mg/kg体重，优选0.001-10mg/kg体重。
口服制剂特别优选是片剂或胶囊，其可以通过本领域熟练技术人员已知的方法进行配制，以便提供在0.5mg-500mg范围内的活性化合物的剂量，例如1mg、3mg、5mg、10mg、25mg、50mg、100mg和250mg。
因此，根据本发明的另一方面，本发明提供一种药物制剂，包括本发明的化合物以及与之混和的药学上可接受的佐剂、稀释剂和/或载体。
药理学性质本发明的化合物可用于预防和/或治疗与内在的或诱发的胰岛素敏感性降低(胰岛素抗性)和相关代谢疾病(亦称为代谢综合症)有关的临床病症。这些临床病症包括，但不限于，全身性肥胖症、腹部肥胖症、高动脉压、高胰岛素血症、高血糖、II型糖尿病以及特征表现为胰岛素抗性的血脂异常。这种血脂异常，亦称为致动脉粥样化脂蛋白分布，通过如下进行表征非酯化脂肪酸适当升高、极低密度脂蛋白(VLDL)甘油三酯富集颗粒增加、高ApoB水平、与低apoAI颗粒水平有关的低高密度脂蛋白(HDL)水平以及在小量、稠密、低密度脂蛋白(LDL)颗粒表型B存在下的高ApoB水平。
期望本发明的化合物可用于治疗合并或混合高脂血症或各种程度的高甘油三酯血症以及有或者没有代谢综合症的其它表现的饭后血脂异常的患者。
由于它们的抗血脂异常和抗炎性，期望用本发明化合物进行的治疗可以降低与动脉粥样硬化有关的心血管发病和死亡率。所述的心血管疾病病症包括造成心肌梗死、充血性心力衰竭、脑血管疾病和下肢外周动脉机能不全的各种内部器官的大血管疾病。由于它的胰岛素敏化作用，所以还期望所述的化合物可以预防或延迟由代谢综合症和妊娠糖尿病而导致的II型糖尿病的形成。因此，期望其可延迟糖尿病中与慢性高血糖有关的长期并发症的形成，所述的长期并发症例如是造成肾病、视网膜损伤和下肢外周血管疾病的微血管病。此外，所述的化合物可用于治疗无论是否与胰岛素抗性有关的心血管系统外的各种病症，如多囊卵巢综合症、肥胖、癌症和炎性疾病状态，包括神经变性疾病如轻度认知缺损、阿尔茨海默氏病、帕金森氏病和多发性硬化。
期望本发明的化合物可用于控制II型糖尿病患者的葡萄糖水平。
本发明提供一种治疗或预防血脂异常、胰岛素抗性综合症和/或代谢性疾病(如上所定义)的方法，包括给予需要的哺乳动物(特别是人)本发明的化合物。
本发明提供一种治疗或预防II型糖尿病的方法，包括给予需要的哺乳动物(特别是人)有效量的本发明的化合物。
本发明的另一方面是提供本发明化合物作为药物的用途。
本发明的另一方面是提供本发明化合物在制备用于治疗胰岛素抗性和/或代谢性疾病的药物中的用途。
联合治疗本发明的化合物可以与用于治疗与动脉粥样硬化的形成和发展有关的疾病如高血压、高血脂症、血脂异常、糖尿病和肥胖症的另一种药物联用。本发明的化合物可以与降低LDL∶HDL比值的另一种药物或造成LDL-胆固醇循环水平降低的药物联用。在糖尿病患者中，本发明的化合物还可以与治疗与微血管病相关的并发症的药物联用。
本发明的化合物可以与治疗代谢综合症或II型糖尿病及其相关并发症的其它治疗剂联用，这些包括双胍类药物，例如二甲双胍、苯乙双胍和丁双胍，胰岛素(合成胰岛素类似物，糊精)和口服抗高血糖药(这些被分成膳食性葡萄糖调节剂和α-葡糖苷酶抑制剂)。α-葡糖苷酶抑制剂的实例是阿卡波糖或伏格列波糖或米格列醇。膳食性葡萄糖调节剂的实例是瑞格列奈或那格列奈。
在本发明的另一方面中，式I的化合物或其药学上可接受的盐可以与PPAR调节剂一起给药。PPAR调节剂包括但不局限于PPARα和/或γ和/或δ激动剂、或其药学上可接受的盐、溶剂化物、这些盐的溶剂化物或其前药。合适的PPARα和/或γ激动剂、其药学上可接受的盐、溶剂化物、这些盐的溶剂化物或其前药在本领域中是公知的。这些包括在WO 01/12187、WO 01/12612、WO 99/62870、WO99/62872、WO 99/62871、WO 98/57941、WO 01/40170、WO04/000790、WO 04/000295、WO 04/000294、WO 03/051822、WO03/051821、WO 02/096863、WO 03/051826、WO 02/085844、WO01/040172、J Med Chem，1996，39，665、Expert Opinion on TherapeuticPatents，10(5)，623-634(特别是列于该专利申请的第634页中所述的化合物)和J Med Chem，2000，43，527中描述的化合物，所有这些文献在此引入作为参考。PPARα和/或γ和/或δ激动剂特别是指muraglitazar(BMS 298585)、rivoglitazone(CS-011)、netoglitazone(MCC-555)、balaglitazone(DRF-2593，NN-2344)、氯贝特、非诺贝特、苯扎贝特、吉非贝齐、环丙贝特、匹格列酮、罗格列酮、AVE-0847、AVE-8134、CLX-0921、DRF-10945、DRF-4832、LY-518674、LY-818、LY-929、641597、GW-590735、GW-677954、GW-501516、MBX-102、ONO-5129、KRP-101、R-483(BM131258)、TAK-559或TAK-654。PPARα和/或γ和/或δ激动剂特别是指tesaglitazar((S)-2-乙氧基-3-[4-(2-{4-甲磺酰基-氧代苯基}乙氧基)苯基]丙酸)及其药学上可接受的盐。
此外，本发明的化合物可以与磺酰脲类如格列美脲、格列本脲(优降糖)、格列齐特、格列吡嗪、格列喹酮、氯磺丙脲、甲苯磺丁脲、醋磺己脲、glycopyramide、氨磺丁脲、格列波脲、格列派特、格列噻唑、glibuzole、格列己脲、降糖嘧啶、格列平脲、苯磺丁脲、tolcylamide和妥拉磺脲联用。所述的磺酰脲类优选是格列美脲或格列本脲(优降糖)。所述的磺酰脲类更优选是格列美脲。本发明包括本发明的化合物与在此联合部分中所述的一种、两种或多种现有治疗剂一起给药。用于治疗II型糖尿病及其相关并发症的其它现有治疗剂的剂量在本领域中是已知的并且已经获得了管理机构如FDA的批准，并且可以在FDA出版的橙皮书中找到。或者，由于联合用药的结果，可以使用更小的剂量。本发明还包括本发明的化合物与降胆固醇药的联用。在本申请中，所述的降胆固醇药包括但不局限于HMG-CoA还原酶(3-羟基-3-甲基戊二酸单酰辅酶A还原酶)抑制剂。HMG-CoA还原酶抑制剂合适地是一种他汀，其选自阿伐他汀、柏伐他汀、西立伐他汀、达伐他汀、氟伐地汀、伊伐他汀、洛伐他汀、美伐他汀、nicostatin、nivastatin、帕伐他汀和辛伐他汀，或其药学上可接受的盐尤其是钠或钙盐，或溶剂化物，或所述这种盐的溶剂化物。一种特别的他汀是阿伐他汀或其药学上可接受的盐、溶剂化物、这种盐的溶剂化物或其前药。更特别的他汀是阿伐他汀钙盐。然而，特别优选的他汀是化学名称为(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲基磺酰基)-氨基]-嘧啶-5-基](3R，5S)-3，5-二羟基庚-6-烯酸的化合物[亦称为(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[N-甲基-N-(甲基磺酰基)-氨基]嘧啶-5-基](3R，5S)-3，5-二羟基庚-6-烯酸]或其药学上可接受的盐或溶剂化物或这种盐的溶剂化物。该化合物(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲基磺酰基)-氨基]-嘧啶-5-基](3R，5S)-3，5-二羟基庚-6-烯酸及其钙盐和钠盐在欧洲专利申请公告EP-A-0521471和在Bioorganic and Medicinal Chemistry，(1997)，5(2)，437-444中公开。后一种他汀现在是已知的，其通用名称为罗苏伐他汀。
在本申请中，术语″降胆固醇药″还包括HMG-CoA还原酶抑制剂的化学修饰物，如酯、前药和代谢物，不管它们有没有活性。
本发明还包括与胆汁酸螯合剂如考来替泊或消胆胺或考来胶联用的本发明的化合物。
本发明还包括与回肠胆汁酸转运系统抑制剂(IBAT抑制剂)联用的本发明的化合物。
已经对具有IBAT抑制活性的合适化合物进行了描述，例如参见在WO 93/16055、WO 94/18183、WO 94/18184、WO 96/05188、WO96/08484、WO 96/16051、WO 97/33882、WO 98/07449、WO 98/03818、WO 98/38182、WO 99/32478、WO 99/35135、WO 98/40375、WO99/35153、WO 99/64409、WO 99/64410、WO 00/01687、WO 00/47568、WO 00/61568、WO 00/62810、WO 01/68906、DE 19825804、WO00/38725、WO 00/38726、WO 00/38727、WO 00/38728、WO 00/38729、WO 01/68906、WO 01/66533、WO 02/32428、WO 02/50051、EP 864582、EP489423、EP549967、EP573848、EP624593、EP624594、EP624595和EP624596中所述的化合物，这些专利申请的内容在此引入作为参考。其它具有IBAT抑制活性的合适化合物已经在WO 94/24087、WO98/56757、WO 00/20392、WO 00/20393、WO 00/20410、WO 00/20437、WO 01/34570、WO 00/35889、WO 01/68637、WO 02/08211、WO 03/020710、WO 03/022825、WO 03/022830、WO 03/022286、WO03/091232、WO 03/106482、JP10072371、US5070103、EP251 315、EP 417 725、EP 869121、EP1 070 703和EP 597 107中进行了描述，这些专利申请的内容在此引入作为参考。
适合在本发明中使用的IBAT抑制剂的特定类型是苯并硫氮杂类，以及在WO 00/01687、WO 96/08484和WO 97/33882(这些文献在此引入作为参考)的权利要求中特别是在权利要求1中所述的化合物。IBAT抑制剂的其它合适类型是1，2-苯并硫氮杂类、1，4-苯并硫氮杂类和1，5-苯并硫氮杂类。IBAT抑制剂的其它合适类型是1，2，5-苯并硫二氮杂类。
一种具有IBAT抑制活性的特别合适的化合物是(3R，5R)-3-丁基-3-乙基-1，1-二氧桥-5-苯基-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并硫氮杂-8-基□D-吡喃葡萄糖醛酸(EP864 582)。其它合适的IBAT抑制剂包括下面中的一种1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-1′-苯基-1′-[N′-(羧甲基)氨基甲酰基]甲基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫氮杂；1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N′-(羧甲基)氨基甲酰基]-4-羟基苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫氮杂；1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-1′-苯基-1′-[N′-(2-磺基乙基)氨基甲酰基]甲基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫氮杂；1，1-二氧代-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-1′-苯基-1′-[N′-(2-磺基乙基)氨基甲酰基]甲基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫氮杂；1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N′-(2-磺基乙基)氨基甲酰基]-4-羟基苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫氮杂；1，1-二氧代-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N′-(2-磺基乙基)氨基甲酰基]-4-羟基苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫氮杂；1，1-二氧代-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N′-(2-羧基乙基)氨基甲酰基]苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫氮杂；1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N′-(2-羧基乙基)氨基甲酰基]-4-羟基苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫氮杂；1，1-二氧代-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N′-(5-羧基戊基)氨基甲酰基]苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫氮杂；1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N′-(2-羧基乙基)氨基甲酰基]苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫氮杂；1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{α-[N′-(2-磺基乙基)氨基甲酰基]-2-氟苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫氮杂；1，1-二氧代-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N′-(R)-(2-羟基-1-羧基乙基)氨基甲酰基]苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫氮杂；1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N′-(R)-(2-羟基-1-羧基乙基)氨基甲酰基]苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫氮杂；1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-{N-[(R)-α-(N′-{(R)-1-[N″-(R)-(2-羟基-1-羧基乙基)氨基甲酰基]-2-羟基乙基}氨基甲酰基)苄基]氨基甲酰基甲氧基}-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫氮杂；1，1-二氧代-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{α-[N′-(羧甲基)氨基甲酰基]苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫氮杂；1，1-二氧代-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{α-[N′-((乙氧基)(甲基)磷酰基-甲基)氨基甲酰基]苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫氮杂；1，1-二氧代-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-甲硫基-8-{N-[(R)-α-(N′-{2-[(羟基)(甲基)磷酰基]乙基}氨基甲酰基)苄基]氨基甲酰基甲氧基}-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫氮杂；1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N′-(2-甲硫基-1-羧基乙基)氨基甲酰基]苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫氮杂；1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-{N-[(R)-α-(N′-{2-[(甲基)(乙基)磷酰基]乙基}氨基甲酰基)-4-羟基苄基]氨基甲酰基甲氧基}-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫氮杂；1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-{N-[(R)-α-(N′-{2-[(甲基)(羟基)磷酰基]乙基}氨基甲酰基)-4-羟基苄基]氨基甲酰基甲氧基}-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫氮杂；1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[(R)-N′-(2-甲基亚磺酰基-1-羧基乙基)氨基甲酰基]苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫氮杂；1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲氧基-8-[N-{(R)-α-[N′-(2-磺基乙基)氨基甲酰基]-4-羟基苄基}氨基甲酰基甲氧基]-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫氮杂；1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N-((R)-1-羧基-2-甲硫基-乙基)氨基甲酰基]-4-羟基苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，2，5-苯并硫二氮杂；1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-羧基-2-(R)-羟基丙基)氨基甲酰基]-4-羟基苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，2，5-苯并硫二氮杂；1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-羧基-2-甲基丙基)氨基甲酰基]-4-羟基苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，2，5-苯并硫二氮杂；1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-羧基丁基)氨基甲酰基]-4-羟基苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，2，5-苯并硫二氮杂；1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-羧基丙基)氨基甲酰基]苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，2，5-苯并硫二氮杂；1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-羧基乙基)氨基甲酰基]苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，2，5-苯并硫二氮杂；1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-羧基-2-(R)-羟基丙基)氨基甲酰基]苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，2，5-苯并硫二氮杂；1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N-(2-磺基乙基)氨基甲酰基]-4-羟基苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，2，5-苯并硫二氮杂；1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-羧基乙基)氨基甲酰基]-4-羟基苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，2，5-苯并硫二氮杂；1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N-((R)-1-羧基-2-甲基硫乙基)氨基甲酰基]苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，2，5-苯并硫二氮杂；1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N-{(S)-1-[N-((S)-2-羟基-1-羧基乙基)氨基甲酰基]丙基}氨基甲酰基]苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，2，5-苯并硫二氮杂；1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-N-{(R)-α-[N-((S)-1-羧基-2-甲基丙基)氨基甲酰基]苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，2，5-苯并硫二氮杂；1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-羧基丙基)氨基甲酰基]-4-羟基苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，2，5-苯并硫二氮杂；1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-[N-((R/S)-α-{N-[1-(R)-2-(S)-1-羟基-1-(3，4-二羟苯基)丙-2-基]氨基甲酰基}-4-羟基苄基)氨基甲酰基甲氧基]-2，3，4，5-四氢-1，2，5-苯并硫二氮杂；1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N-(2-(S)-3-(R)-4-(R)-5-(R)-2，3，4，5，6-五羟基己基)氨基甲酰基]-4-羟基苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，2，5-苯并硫二氮杂；和1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N-(2-(S)-3-(R)-4-(R)-5-(R)-2，3，4，5，6-五羟基己基)氨基甲酰基]苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，2，5-苯并硫二氮杂；或其药学上可接受的盐、溶剂化物、这些盐的溶剂化物或其前药。
本发明的另一方面是提供一种联合治疗，其包括任选地与药学上可接受的稀释剂或载体一起给予有效量的式A的本发明的化合物以及同时、依次或单独给予一种或多种下列药剂CETP(胆固醇酯转移蛋白)抑制剂，例如在WO 00/38725(其在此引入作为参考)第7页第22行-第10页第17行中所引用和描述的那些；胆固醇吸收拮抗剂，例如氮杂环丁烷酮类如SCH58235和在US5,767,115(其在此引入作为参考)中描述的那些；MTP(微粒体转移蛋白)抑制剂，例如在Science，282，751-54，1998(其在此引入作为参考)中描述的那些；烟酸衍生物，包括缓释和组合产品，例如，烟酸(烟碱酸)、阿西莫司和烟酸戊四醇酯；植物甾醇类化合物，例如甾烷醇；普罗布考；ω-3脂肪酸，例如OmacorTM；抗肥胖化合物，例如奥利司他(EP 129,748)和西布曲明(GB2,184,122和US 4,929,629)；抗高血压药化合物，例如血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂、血管紧张素II受体拮抗剂、肾上腺素能阻滞剂、α肾上腺素能阻滞剂、β肾上腺素能阻滞剂、例如美托洛尔、混合α/β肾上腺素能阻滞剂、肾上腺素能兴奋剂、钙通道阻滞剂、AT-1阻滞剂、促尿食盐排泄药、利尿药或血管舒张药；CB1拮抗剂或反激动剂，例如WO 01/70700和EP65635中所述的那些；阿斯匹林；黑色素浓缩激素(MCH)拮抗剂；PDK抑制剂；或核受体调节剂，例如LXR、FXR、RXR和RORα；或其药学上可接受的盐、溶剂化物、这种盐的溶剂化物或其前药，任选与药学上可接受的稀释剂或载体一起给予需要这种治疗的温血动物如人。
特定的ACE抑制剂或其药学上可接受的盐、溶剂化物、这种盐的溶剂化物或其前药，包括活性代谢物，其可与本发明的化合物联合使用，包括但不局限于下列化合物阿拉普利、alatriopril、莫维普利钙、血管紧张肽转化酶抑制肽、贝那普利、盐酸贝那普利、贝那普利拉、苯甲酰基卡托普利、卡托普利、卡托普利-半胱氨酸、卡托普利-谷胱甘肽、西那普利、ceranopril、西罗普利、西拉普利、西拉普利拉、地拉普利、地拉普利-二酸、依那普利、依那普利拉、enapril、epicaptopril、foroxymithine、fosfenopril、fosenopril、fosenopril钠、福辛普利、福辛普利钠、福辛普利拉、fosinoprilic acid、glycopril、hemorphin-4、伊曲普利、咪达普利、吲哚普利、吲哚普利拉、赖苯普利、赖诺普利、lyciumin A、lyciumin B、mixanpril、莫昔普利、莫昔普利拉、莫维普利、muracein A、muracein B、muracein C、喷托普利、培哚普利、培哚普利拉、pivalopril、匹伏普利、喹那普利、盐酸喹那普利、喹那普利拉、雷米普利、雷米普利拉、螺普利、盐酸螺普利、螺普利拉、spiropril、盐酸spiropril、替莫普利、盐酸替莫普利、替普罗肽、群多普利、群多普利拉、乌替普利、扎普利、扎普利拉、佐芬普利和佐芬普利拉。在本发明中使用的优选ACE抑制剂是雷米普利、雷米普利拉、赖诺普利、依那普利和依那普利拉。在本发明中使用的更优选的ACE抑制剂是雷米普利和雷米普利拉。
与本发明的化合物联用的优选的血管紧张素II拮抗剂、其药学上可接受的盐、溶剂化物、这种盐的溶剂化物或其前药包括但不局限于下面的化合物坎地沙坦、坎地沙坦西酯、氯沙坦、缬沙坦、依贝沙坦、他索沙坦、替米沙坦和依普沙坦。在本发明中使用的特别优选的血管紧张素II拮抗剂或其药学上可接受的衍生物是坎地沙坦和坎地沙坦西酯。
因此，本发明的另一特征是提供一种治疗需要这种治疗的温血动物如人的II型糖尿病及其有关并发症的方法，其包括给予所述动物有效量的本发明的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、这种盐的溶剂化物或其前药，并且同时、依次或单独给予有效量的一种在联合部分所述的其它化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、这种盐的溶剂化物或其前药。
因此，本发明的另一特征是提供一种治疗需要这种治疗的温血动物如人的治疗高血脂病症的方法，其包括给予所述动物有效量的本发明的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、这种盐的溶剂化物或其前药，并且同时、依次或单独给予有效量的一种在联合部分所述的其它化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、这种盐的溶剂化物或其前药。
本发明的另一方面是提供一种药物组合物，其包含本发明的化合物以及在联合部分中所述的其它化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、这种盐的溶剂化物或其前药，以及药学上可接受的稀释剂或载体。
本发明的另一方面是提供一种试剂盒，其包含本发明的化合物以及在联合部分中所述的其它化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、这种盐的溶剂化物或其前药。
本发明的另一方面是提供一种试剂盒，包含a)第一单位剂型的本发明的化合物；b)第二单位剂型形式的一种在此联合部分中所述的其它化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、这种盐的溶剂化物或其前药；和c)用于包含所述第一和第二剂型的容器装置。
本发明的另一方面是提供一种试剂盒，包含a)第一单位剂型形式的与药学上可接受的稀释剂或载体一起的本发明的化合物，
b)第二单位剂型形式的一种以及此联合部分中所述的其它化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、这种盐的溶剂化物或其前药，和c)用于包含所述第一和第二剂型的容器装置。
本发明的另一特征是提供本发明的化合物和一种在此联合部分中所述的其它化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂化物、这种盐的溶剂化物或其前药在制备用于治疗温血动物如人的代谢综合症或II型糖尿病及其有关并发症的药物中的用途。
本发明的另一特征是提供本发明的化合物和一种在此联合部分中所述的其它化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂化物、这种盐的溶剂化物或其前药在制备用于治疗温血动物如人的高血脂病症的药物中的用途。
本发明的另一方面是提供一种联合治疗，包括给予需要这种治疗的温血动物如人有效量的本发明的化合物任选与药学上可接受的稀释剂或载体一起，以及同时、依次或单独给予有效量的在此联合部分中所述的一种其它化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、这种盐的溶剂化物或其前药，任选与药学上可接受的稀释剂或载体一起。
术语″惰性溶剂″是指不与起始物质、试剂、中间体或产物发生如下反应的溶剂，该反应在某种意义上不利地影响所需产物的收率。
实验1H NMR和13C NMR测量是用Varian Mercury 300或VarianUNITY加400、500或600光谱仪进行的，其分别是在300、400、500和600MHz的1H频率下和75、100、125和150MHz的13C频率下进行的。测量是以δ刻度(δ)为基础进行的。
除非另有说明，化学位移以ppm给出，使用溶剂作为内标。
X-射线粉末衍射分析(XRPD)是使用可变狭缝根据标准方法制备的样品在有和/或没有使用内标的情况下进行的。标准方法例如在Giacovazzo，C.等(1995)，Fundamentals of Crystallography，OxfordUniversity Press；Jenkins，R.和Snyder，R.L.(1996)，Introduction to X-Ray Powder Diffractometry，John Wiley & Sons，New York；Bunn，C.W.(1948)，Chemical Crystallography，Clarendon Press，London；或Klug，H.P.& Alexander，L.E.(1974)，X-ray Diffraction Procedures，John Wiley and Sons，New York中描述。X-射线分析使用西门子D5000衍射仪或菲利普X′Pert MPD进行。下图中X轴是2-θ，Y轴是强度。
差示扫描量热法(DSC)使用Mettler DSC820、Mettler DSC820E或Perkin Elmer DSC 7仪进行，采用标准方法，例如在Hhne，G.W.H.等(1996)，Differential Scanning Calorimetry，Springer，Berlin中所述的那些。
热重分析(TGA)使用Mettler Toledo TGA850、Mettler ToledoTG851或Perkin Elmer TGA 7仪进行。
本领域熟练技术人员可以理解，本发明化合物的晶体形式可以类似地通过在此所述的和/或根据下面实施例中所述的方法进行制备，并且表现出与在此公开的那些基本上相同的XRPD衍射图和/或DSC和/或TGA温谱图。关于措辞″基本上相同的″XRPD衍射图和/或DSC和/或TGA温谱图，我们包括那些情况，当从相关图和/或温谱图(考虑到实验误差)中明显看出，形成基本上相同的晶体形式。当提供时，DSC起始温度可以在±5℃(例如±2℃)的范围内变化，以及XRPD距离值可以在最小数位上的±2的范围内变化。本领域熟练技术人员可以理解，当测量基本上相同的晶体形式时，由于各种原因例如包括择优取向，XRPD强度可能变化。
缩写DMSO 二甲亚砜THF四氢呋喃Pd/C 钯/炭DMAP 二甲氨基吡啶t 三重峰s 单峰d 双峰q 四重峰m 多重峰bs 宽单峰dm 两组多重峰bt 宽三重峰
dd 两组双峰XRPD X-射线粉末衍射TGA 热重分析DSC 差示扫描量热法实施例原材料的制备方法1(2S)-2-乙氧基-3-(4-{2-[己基(2-苯乙基)氨基]-2-氧代乙氧基}苯基)丙酸(i)(2S)-3-{4-[2-(苄氧基)-2-氧代乙氧基]苯基}-2-乙氧基丙酸乙酯向(2S)-2-乙氧基-3-(4-羟基苯基)丙酸乙酯(23.8g，100mmol，如WO 99/62872中所述制备)在乙腈(200mL)中的溶液中加入无水碳酸钾(31.9g，231mmol)，接着加入溴代乙酸苄基酯(17.4mL，110mmol)，然后将所得反应混合物回流过夜。将所述反应混合物冷却至室温，滤掉不溶性盐，接着将所得溶液在真空中进行浓缩。所得残余物导入到乙酸乙酯(300mL)中，有机相用碳酸氢钠水溶液(3×100mL)和盐水(100mL)洗涤，在无水硫酸镁中干燥，接着在真空中进行浓缩。在硅胶上提纯，用二氯甲烷洗脱，收集纯馏分，得到22.4g(58％)黄色油。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.16(t，3H)，1.22(t，3H)，2.93-2.97(m，2H)，3.35(m，1H)，3.60(m，1H)，3.97(m，1H)，4.16(q，2H)，4.64(s，2H)，5.23(s，2H)，6.82(d，2H)，7.15(d，2H)，7.32-7.39(m，5H).
13C NMR(100MHz，CDCl3)δ14.3，15.2，38.6，60.9，65.6，66.3，67.0，80.4，114.6，128.5，128.6，128.7，130.6，135.3，156.7，169.0，172.6.
(ii){4-[(2S)-2，3-二乙氧基-3-氧代丙基]苯氧基}乙酸向(2S)-3-{4-[2-(苄氧基)-2-氧代乙氧基]苯基}-2-乙氧基丙酸乙酯在新蒸馏的THF(209mL)中的溶液中加入Pd/C(10％，3.1g)，接着将所得反应混合物在大气压下在室温氢化过夜。所得混合物通过硅藻土塞过滤，滤液在真空中进行浓缩，得到16.6g(97％)的浅黄色油。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.15(t，3H)，1.21(t，3H)，2.93-2.98(m，2H)，3.35(m，1H)，3.60(m，1H)，3.97(m，1H)，4.16(q，2H)，4.65(s，2H)，6.84(d，2H)，7.17(d，2H)，8.48(bs，1H)13C NMR(100MHz，CDCl3)δ14.3，15.1，38.5，61.0，65.1，66.4，80.3，114.6，130.7，130.9，156.4，172.7，173.7(iii)(2S)-2-乙氧基-3-(4-{2-[己基(2-苯乙基)氨基]-2-氧代乙氧基}苯基)丙酸乙酯向{4-[(2S)-2，3-二乙氧基-3-氧代丙基]苯氧基}乙酸(0.110g，0.37mmol)在二氯甲烷(3.7mL)中的溶液中加入己基-(2-苯乙基)胺(0.080g，0.39mmol)和DMAP(0.045g，0.37mmol)，接着加入1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(0.071g，0.37mmol)，然后将所得反应混合物在室温下搅拌过夜。所述混合物用二氯甲烷(25mL)稀释，所得有机相用5％HCl(3×25mL)、NaHCO3水溶液(25mL)和盐水(25mL)洗涤，在Na2SO4中干燥，接着在真空中进行浓缩。在硅胶预填充柱(IsoluteSPE柱，5g Si/25mL)上提纯，用甲醇(0-1％梯度)在二氯甲烷中进行洗脱，得到0.125g(70％)无色油。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ0.82-0.92(m，3H)，1.16(t，3H)，1.19-1.33(m，9H)，1.45-1.65(m，2H)，2.82-2.90(m，2H)，2.91-2.98(m，2H)，3.12-3.21和3.29-3.42(2m，3H，旋转异构体)3.50-3.65(m，3H)，3.95(m，1H)，4.16(q，2H)，4.39和4.65(2s，2H，旋转异构体)，6.75 and 6.86(2d，2H，旋转异构体)，7.10-7.34(m，7H).
13C NMR(100MHz，CDCl3)δ14.0，14.1，14.3，15.1，22.6，26.5，26.7，27.4，29.0，31.5，31.6，33.9，35.3，38.5，45.9，48.1，48.3，48.9，60.8，66.2，67.5，80.4，114.5，126.4，126.9，128.5，128.9，130.1，130.2，130.5，130.5，138.3，139.2，156.9，157.0，167.6，167.8，172.5.
(由于旋转异构体的原因，峰数目比碳原子数目更大。)(iv)(2S)-2-乙氧基-3-(4-{2-[己基(2-苯乙基)氨基]-2-氧代乙氧基}苯基)丙酸向(2S)-2-乙氧基-3-(4-{2-[己基(2-苯乙基)氨基]-2-氧代乙氧基}苯基)丙酸乙酯(0.081g，0.17mmol)在THF(8.6mL)中的溶液中加入4.3mL0.10M的LiOH溶液，将所得反应混合物在室温下搅拌过夜。所述的反应混合物用2M HCl酸化，接着用乙酸乙酯(3×25mL)萃取。合并的有机相用盐水(25mL)洗涤，在Na2SO4中干燥，接着在真空中进行浓缩，得到0.073g(96％)无色油。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ0.82-0.93(m，3H)，1.15(t，3H)，1.20-1.35(m，6H)，1.47-1.62(m，2H)，2.80-2.99(m，3H)，3.00-3.09(m，1H)，3.11-3.21和3.31-3.44(2m，3H，旋转异构体)，3.50-3.67(m，3H)，4.01(m，1H)，4.40和4.66(2s，2H，旋转异构体)，6.75和6.85(2d，2H，旋转异构体)，7.10-7.35(m，7H)，8.86(bs，1H).
13C NMR(100MHz，CDCl3)δ14.0，14.1，15.1，22.6，22.6，26.6，26.7，27.3，28.9，31.5，31.6，33.8，35.2，38.1，46.1，48.3，48.4，49.0，66.7，67.4，79.9，114.6，126.4，127.0，128.6，128.9，130.0，130.1，130.6，130.7，138.2，139.1，156.9，157.0，168.1，168.2，175.6.
(由于旋转异构体的原因，峰数目比碳原子数目更大。)方法2(2S)-2-乙氧基-3-(4-{2-[己基(2-苯乙基)氨基]-2-氧代乙氧基}苯基)丙酸a)在甲苯(100ml)中的苯乙胺(30.0g)用6M氢氧化钠水溶液(61.5ml)处理。在温度控制下，加入氯乙酰氯(28.0g)在甲苯(50ml)中的溶液。完成反应后，温热反应淤浆直到得到一种完全的溶液为止，接着除去水相。有机相用氯化氢水溶液和水洗涤。蒸发减少所得甲苯相的体积，接着向该甲苯溶液中加入二异丙醚。将所得溶液冷却，过滤收集1-氯-N-苯乙基乙酰胺(42.3g)，洗涤并干燥。产物用LC(99.8面积％)和NMR分析。
1H NMR δH(400MHz，CDCl3)2.88(t，2H)，3.60(dd，2H)，4.05(s，2H)，6.62(bs，1H)，7.19-7.58(m，5H).
b)搅拌碳酸钾(31.5g)、1-氯-N-苯乙基乙酰胺(15.0g)、(2S)-2-乙氧基-3-(4-羟基苯基)丙酸乙酯(18.1g)(参见WO 99/62871)和乙腈(150ml)的混合物，在回流下使该混合物产生沸腾。完成反应后，冷却所述混合物，滤掉无机盐，接着用乙腈洗涤。剩余溶液通过蒸馏减少体积，产物用乙酸乙酯和己烷结晶。过滤收集(2S)-2-乙氧基-3-(4-{2-氧代-2-[(2-苯乙基)氨基]乙氧基}苯基)丙酸乙酯(24.5g)，洗涤并干燥。产物用LC(98.6面积％)和NMR分析。
1H NMR δH(400MHz，CDCl3)1.18(t，3H)，1.26(t，3H)，2.86(t，2H)，2.96-3.01(m，2H)，3.37(dq，1H)，3.58-3.68(m，3H)，4.00(dd，1H)，4.20(q，2H)，4.47(s，2H)，6.65(bs，1H)，6.79(dm，2H)，7.14-7.36(m，7H).
c)将(2S)-2-乙氧基-3-(4-{2-氧代-2-[(2-苯乙基)氨基]乙氧基}-苯基)丙酸乙酯(36.0g)在THF(270ml)中的溶液加入到氢氧化锂(6.51g)溶于水(360ml)中的溶液中。所得混合物在室温下搅拌。完成反应后，所述混合物在蒸发减压下以除去THF。蒸发后，将所得反应混合物冷却至室温，然后用盐酸酸化。所得酸化产物用乙酸乙酯萃取。所得乙酸乙酯溶液用水洗涤，接着蒸发至减少的体积。产物用乙酸乙酯和二异丙醚结晶。滤出(2S)-2-乙氧基-3-(4-{2-氧代-2-[(2-苯乙基)氨基]乙氧基}苯基)-丙酸(28.0g)，用二异丙醚洗涤，接着在真空中干燥。
1H NMR δH(400MHz，CDCl3)1.20(t，3H)，2.85(t，2H)，3.00(dd，1H)，3.10(dd，1H)，3.46(dq，1H)，3.56-3，71(m，3H)，4.07(dd，1H)，4.45(s，2H)，6.68(bs，1H)，6.78(dm，2H)，7.10-7.38(m，7H).
d)将二甲亚砜(DMSO)(2750mL)、氢氧化钾粉末(244g)和(2S)-2-乙氧基-3-(4-{2-氧代-2-[(2-苯基乙基)氨基]乙氧基}苯基)丙酸(250g)在约18℃下搅拌约20分钟。在2.5小时内加入1-溴己烷(344g，292mL)。将所得反应混合物搅拌约10分钟。加入二异丙醚(1000mL)，接着过滤，萃取和分离该混合物。所得DMSO层进一步用二异丙醚(2×1000mL)萃取。所得DMSO层用4M HCl(水溶液)(950mL)酸化。加入二异丙醚(3000mL)和水(2500mL)，接着萃取。分离层(pH～2的水层)，二异丙醚层用水(2500mL)洗涤。所述二异丙醚层在真空中浓缩至澄清、非常粘性的油。收率317g，分析88.1％，校正收率91.1％，LC-纯度97.2％，e.e.97.8％。LC-纯度和kiral LC按照参考样品。
1H NMR δH(400MHz，CDCl3)0.75-0.85(m，3H)，1.10(t，3H)，1.14-1.29(m，6H)，1.40-1.55(m，2H)，2.76-2.93(m，3H)，2.97-3.06(m，1H)，3.06-3.14和3.28-3.43(2m，3H，旋转异构体)，3.45-3.58(m，3H)，3.98(m，1H)，4.32和4.59(2s，2H，旋转异构体)，6.68和6.80(2dm，2H，旋转异构体)，7.02-7.31(m，8H).
(2S)-2-乙氧基-3-(4-{2-[己基(2-苯基乙基)氨基]-2-氧代乙氧基}苯基)丙酸的钙盐实施例1将(2S)-2-乙氧基-3-(4-{2-[己基(2-苯基乙基)氨基]-2-氧代乙氧基}苯基)丙酸(0.52g)溶于异丙醇(23ml/g)中，与水(0.5ml/g)一起加入NaOH(0.94摩尔当量)，接着加入CaCl2(0.95摩尔当量)。所得溶液在40℃下搅拌并生成NaCl。然后滤掉NaCl，使用IPA与水进行共沸蒸馏以除去滤液中过量的水。所述溶液浓缩至5ml/g，然后加入逆溶剂(乙酸异丙酯和异辛烷的混合物，50/50，23ml/g)。过滤收集产物(0.48g)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d-6)7.4-7.1(6H，m)，7.05(1H，d)，6.7(1H，d)，6.5(1H，d)，4.7(1H，s)，4.3(1H，s)，3.65(1H，m)，3.55-3.35(3H，m)，3.25(1H，t)，3.15(2H，m)，2.85(2H，m)，2.75(1H，t)，2.6(1H，m)，1.45(2H，br s)，1.26H，br s)，0.95(3H，m)，0.8(3H，m).
实施例2将(2S)-2-乙氧基-3-(4-{2-[己基(2-苯基乙基)氨基]-2-氧代乙氧基}苯基)丙酸(5.27g)溶于乙酸异丙酯(10ml/g)中，然后加入NaOH(2.3摩尔当量)，接着加入水(5ml/g)和CaCl2(1摩尔当量)。所得溶液在室温下进行搅拌，接着弃去水相。有机相用IPA(10ml/g)蒸发，然后在升高的温度(50℃)下，加入溶于水(0.5ml/g)中的又一份CaCl2，然后加入逆溶剂、二异丙醚(10ml/g)。将所得淤浆冷却至0℃，接着滤出产物(3.48g)，产物经过鉴定为(2S)-2-乙氧基-3-(4-{2-[己基(2-苯基乙基)氨基]-2-氧代乙氧基}苯基)丙酸氯化钙二水合物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-D6)7.4-7.0(7H，m)，6.7(1H，d)，6.6(1H，d)，4.7(1H，s)，4.5(1H，s)，3.7(1H，m)，3.5(2H，m)，3.3(2H，t)，3.2(2H，m)，2.9(2H，m)，2.7(2H，m)，1.5(2H，br m)，1.2(6H，br s)，1.0(3H，t)，0.9(3H，m)(2S)-2-乙氧基-3-(4-{2-[己基(2-苯基乙基)氨基]-2-氧代乙氧基}苯基)丙酸的镁盐实施例3将(2S)-2-乙氧基-3-(4-{2-[己基(2-苯基乙基)氨基]-2-氧代乙氧基}苯基)丙酸溶于95％乙醇中，接着加入Mg(OAc)2·4H2O(1摩尔当量)。所得溶液在室温下进行搅拌，接着蒸发至干，然后加入异辛烷(10ml/g)。所得淤浆在室温下进行搅拌，过滤收集产物，得到(2S)-2-乙氧基-3-(4-{2-[己基(2-苯基乙基)氨基]-2-氧代乙氧基}苯基)丙酸的镁盐，其通过XRPD分析。
实施例4将(2S)-2-乙氧基-3-(4-{2-[己基(2-苯基乙基)氨基]-2-氧代乙氧基}苯基)丙酸酯(0.10g)溶于异丙醇(19ml/g)中，与水(19ml/g)一起加入NaOH(1摩尔当量)，接着加入MgCl2(1.1摩尔当量)。所得溶液在40℃下搅拌过夜。然后，所述溶液进行澄清过滤，将滤液蒸发至干，接着加入己烷(11ml/g)和IPA(2ml/g)，然后将所得淤浆在环境温度下进行搅拌，过滤收集(2S)-2-乙氧基-3-(4-{2-[己基(2-苯基乙基)氨基]-2-氧代乙氧基}苯基)丙酸的镁盐。
1H-NMR(400MHz，CD3CN)7.4-7.1(7H，m)，6.8(1H，d)，6.6(1H，d)，4.7(1H，s)，4.4(1H，s)，3.8(1H，m)，3.5(3H，m)，3.35(1H，m)，3.2(2H，m)，2.9(2H，m)，2.7(2H，m)，1.5(2H，m)，1.3(6H，br s)，1.0(3H，t)，0.85(3H，br s).
性质1)(2S)-2-乙氧基-3-(4-{2-[己基(2-苯基乙基)氨基]-2-氧代乙氧基}苯基)丙酸氯化钙二水合物的性质的例子。
DSC表明吸热，外推起始温度为80℃。TGA表明在24-150℃之间的重量损失为7.8％w/w。对更纯样品重复DSC分析，可以得到更高的熔点。(2S)-2-乙氧基-3-(4-{2-[己基(2-苯基乙基)氨基]-2-氧代乙氧基}苯基)丙酸的氯化钙盐的晶体(通过上面实施例和/或通过其它方法获得)用XRPD分析，结果在下表列出并表示在图A中
图A，(2S)-2-乙氧基-3-(4-{2-[己基(2-苯基乙基)氨基]-2-氧代乙氧基}苯基)丙酸的氯化钙盐的XRPD图
2)(2S)-2-乙氧基-3-(4-{2-[己基(2-苯基乙基)氨基]-2-氧代乙氧基}苯基)丙酸的镁盐的性质的例子DSC表明吸热，外推起始温度为131℃。TGA表明在24-70℃之间的重量损失为1.8％w/w，在70-110℃之间的重量损失为2.6％w/w，在110-160℃之间的重量损失为3.3％w/w。对更纯样品重复DSC分析，可以得到更高的熔点。(2S)-2-乙氧基-3-(4-{2-[己基(2-苯基乙基)氨基]-2-氧代乙氧基}苯基)丙酸的镁盐的晶体(通过上面实施例和/或通过其它方法获得)用XRPD分析，结果在下表列出并表示在图B中
图B，(2S)-2-乙氧基-3-(4-{2-[己基(2-苯基乙基)氨基]-2-氧代乙氧基}苯基)丙酸的镁盐的XRPD图
生物学活性化合物A按照WO 03/051821中所述的测试法进行测试。
本发明化合物对于PPARα的EC50小于0.5μmol/l。本发明的化合物对PPARα比对PPARγ更有效。人们相信，这种关系对化合物的药理学活性以及它们的治疗特征是重要的。
此外，本发明的化合物表现出改善的DMPK(药物代谢和药物动力学)性质，例如它们在体外表现出改善的代谢稳定性，以及在体内表现出有利的剂量响应曲线。所述化合物还具有理想的毒理学特征。
权利要求
1.(2S)-2-乙氧基-3-(4-{2-[己基(2-苯基乙基)氨基]-2-氧代乙氧基}苯基)丙酸的钙盐或镁盐。
2.(2S)-2-乙氧基-3-(4-{2-[己基(2-苯基乙基)氨基]-2-氧代乙氧基}苯基)丙酸的钙盐。
3.权利要求1或2所述的盐，其是溶剂化物、水合物、混合溶剂化物/水合物、非溶剂化物或非水合物。
4.权利要求1-3任一项所述的盐，其为晶体或部分晶体形式。
5.权利要求1-4任一项所述的盐，其为与药学上惰性抗衡离子一起的混合盐的形式。
6.权利要求2-4任一项所述的盐，其中所述的药学上惰性抗衡离子是[CaCl]+。
7.一种药物制剂，其含权利要求1-6任一项所述的化合物和与其混合的药学上可接受的佐剂、稀释剂和/或载体。
8.一种治疗或预防无论是否与胰岛素抗性有关的脂质疾病(血脂异常)的方法，包括给予有此需要的哺乳动物权利要求1-6任一项所述的化合物。
9.权利要求1-6任一项所述的化合物在制备用于治疗无论是否与胰岛素抗性有关的脂质疾病(血脂异常)的药物中的用途。
10.一种治疗或预防II型糖尿病的方法，包括给予有此需要的哺乳动物有效量的权利要求1-6任一项所述的式I化合物。
11.一种药物组合物，包含权利要求1-6任一项所述的化合物以及与其结合的、用于治疗与动脉粥样硬化的形成和发展有关的疾病如高血压、高血脂症、血脂异常、糖尿病和肥胖症的另一种治疗剂。
全文摘要
(2S)－2－乙氧基－3－(4－{2－[己基(2－苯基乙基)氨基]－2－氧代乙氧基}苯基)丙酸的钙盐或镁盐。
文档编号A61K31/16GK1805922SQ200480016838
公开日2006年7月19日 申请日期2004年6月16日 优先权日2003年6月18日
发明者R·拉纳, E·施塔勒 申请人:阿斯利康(瑞典)有限公司