专利名称：特别用于治疗和/或预防过敏性肠综合征的kappa激动剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及式I化合物 其中A表示单-或双环芳香或非-芳香碳-或杂环环系，其未被取代或被R1单-或多取代，R1表示H，Hal，NO2，NHR，NRR，OR，CO-R，SO3R，SO2R，SR，CF3，OCF3，SCF3，C1-C8烷基，C3-C14环烷基，R2表示H，Hal，NO2，NHR，NRR，OR，CO-R，SO3R，SO2R，SR，CF3，OCF3，SCF3，C1-C8烷基，C3-C14环烷基，R3表示C1-C8烷基，X表示CO，CS，SO2，Y表示单键，O，NH，CH2，R表示H或C1-C8烷基，C3-C14环烷基，C6-C10芳基或C7-C14芳烷基，其可以被R5单-或多取代且其烷基-C链可以被-O-间断，Hal表示F，Cl，Br，或Im表示0，1，2，3或4且n表示0，1，2或3，和/或它们生理学上可接受的盐和/或它们的糖基化衍生物。
具有相似结构式的化合物和制备它们的适当方法描述于DE-A 19849 650，DE 40 34 785和DE 42 15 213中。相似化合物用于治疗炎性肠病的用途描述于EP 0 752 246中。本发明的目的在于提供药学有效的化合物，其可用于并特别在治疗和/或预防过敏性肠综合征(IBS或结肠过敏)中有效，同时改善与该疾病相关疼痛并治愈该疾病。
同时，本发明的目的在于提供药学有效的化合物，其对于正常的肠蠕动没有影响但有助于治疗过敏性肠综合征。IBS是腹痛综合征的最常见原因。
优选的式I化合物是kappa激动剂，特别是外周作用的kappa激动剂，并因此适用于治疗已知可受kappa激动剂影响的疾病，比如搔痒症(U.S.6,004,964)。所述化合物同样适用作镇痛剂。
现已发现式I化合物 其中A，R1，R2，R3，X，Y，m和n含义如上和/或其生理上可接受的盐和/或其糖基化衍生物，是药学活性化合物，其特别适用作kappa激动剂以及作为活性成分用于治疗过敏性肠综合征的药物中。特别地，优选式IA化合物 其中A，R1，R2，R3，X，Y，m和n含义如上。
更特别优选式I和IA化合物其中A表示苯基、吡啶基、噻吩基或环己基，其各自未被取代或被R1单-或多取代，R1表示HR2表示H或Hal。
还优选式I和IA化合物，其中A表示苯基或萘基和/或X表示CO或SO2，特别是SO2和/或Y表示单键或NH。
Hal优选表示F，Cl或Br，特别是Cl。
除了式I化合物，本发明还涉及式I化合物作为用于治疗可受kappa激动剂影响的疾病(特别是过敏性肠综合征)的药物的应用。本申请还涉及包含式I化合物作为用于治疗和/或预防过敏性肠综合征的组分的组合物。
试验已表明本发明化合物在“扭体测试”(方法参见Siegmund等，Proc.SOC.Exp.Biol.95，(1957)，729-731)中作用于小鼠或大鼠。这样的镇痛作用可进一步在“甩尾测试”(方法参见&Amour andSmith，J.Pharmacol.Exp.Ther.72，(1941)，74-79)中进一步在“热盘测试”(参见Schmauss and Yaksh，J.Pharmacol.Exp.Ther.228，(1984)，1-12以及其中所引用的文献)中对于小鼠或大鼠进行测试而得以证明。可在角叉菜胶诱导的痛觉增敏模型(才能见Bartoszyk and Wild，Neuroscience Letters 101(1989)95)中在大鼠身上观察到特别强的作用。在这里化合物没有显示生理依赖性或仅有轻微的倾向。
此外，根据常规方法所进行的相应试验已表面显著的抗炎、利尿、抗惊厥、神经保护作用。这些化合物显示了与kappa受体相结合时具有高亲和性。
与具有相似活性谱的其它化合物相反，式I化合物特别适用于治疗过敏性肠综合征的药物组合物，因为除了镇痛和抗炎活性外它们还适于修复由该疾病引起的肠动力系统损伤。
此外，已证明本发明化合物因其结构而具有特别的优势，明显地，它们不能穿过血/脑屏障并因此没有药物依赖的可能。
此外，式I化合物因其药物动力学的性质比如logD值＜-1.5或低于0.01mol/l的非常低溶解度而特殊，它们仅可吸收极低的比例或无法吸收。因此，它们注定在肠内局部应用。
此外，迄今未发现任何结果以任何方式限制对于所述症状具有出色效果的应用。
通式I化合物和其生理学上可接受的盐因此可用于制备药学制剂，制备时将它们与至少一种赋形剂或辅料，如果需要，与一种或多种其它活性成分一起制成合适剂型中。
本发明因此还涉及一种药物组合物，特征在于含有至少一种式I化合物和/或一种其生理学上可接受盐，用于治疗过敏性肠综合征。
这样获得的组合物可用作人药或兽药。合适的赋形物质是有机物或无机物，其适于肠给药(例如口服或直肠给药)或胃肠外给药且不与所述新化合物反应，例如水、植物油、苄醇、聚乙二醇、甘油三乙酸酯和其它脂肪酸甘油酯、明胶、大豆卵磷脂、碳水化合物比如乳糖或淀粉、硬脂酸镁、滑石粉或纤维素。
片剂、锭剂、胶囊、糖浆剂、饮料液或滴剂特别适于口服给药。具有耐肠液的包衣或胶囊壳的膜-包衣片和胶囊具有特别的益处。栓剂适于直肠给药。溶液剂适于胃肠外给药，优选油或水溶液，还优选悬浮液、乳液或植入剂。
依照本发明所要求的活性成分还可经冻干且所得冻干物例如用于制备注射制剂。
所述组合物可经杀菌和/或包含一些辅剂比如防腐剂、杀菌剂和/或润湿剂、乳化剂、调节渗透压的盐、缓冲质、染料和/或芳香物。如果需要，它们还可包含一种或多种其它活性成分，例如一种或多种维生素、利尿剂、消炎药。
本发明式I化合物的施用通常类似于其它商业上用于所述症状的已知制剂，优选每剂量单位的剂量在约1mg至50mg之间，特别优选5至30mg。日剂量优选在0.02至20mg/kg体重之间，特别是0.2至0.4mg/kg体重。
但是，用于个体患者的具体剂量取决于许多因素，例如所应用具体化合物的效能、年龄、体重、一般的健康状况、性别、饮食、给药时间和方法、排泄率、该治疗所适用的药物联合以及特殊疾病的严重程度。优选口服给药。
下面给出的实施例用于说明本发明，但本发明不限于所给实施例。
在下面的实施例中，“常规后处理”意指如果需要加入水，如果需要调节pH值到2至10之间，取决于终产物的构成，使用乙酸乙酯或二氯甲烷萃取混合物，分离各相，有机相经硫酸钠干燥并蒸发，以及产物经硅胶色谱法和/或结晶而纯化。
下面的所有温度表示为℃。
下面参数经HPLC MS观测用于分析柱Chromolith SpeedROD，50×4.6mm2购自Merck(Order No.1.51450.0001)方法洗脱剂A水+0.1％的TFA(三氟乙酸)洗脱剂B乙腈+0.08％的TFA梯度(线性)t＝0min，A∶B＝80∶20，t＝3至t＝3.5minA∶B＝0∶100缩写M+H质谱的分子峰MW分子量RT保留时间实施例1
室温下(RT)，搅拌25.0g氨甲基化聚苯乙烯树脂(0.78mmol/g)、20mg二甲基氨基吡啶(DMAP)和5.85g琥珀酸酐在200ml吡啶中的混合物1天，经常规后处理之后，得到相应的单酰胺。
实施例2 搅拌下，将3.49g的1-(2，4，6-三甲基苯磺酰基)-3-硝基-1H-1，2，4-三唑(MSNT)和4ml的N-甲基咪唑加到7.91g实施例1的单酰胺和4.43g化合物1的120ml二氯甲烷的混合物中。搅拌该混合物2小时。经常规后处理之后得到化合物1的酯2。
实施例3 将9.8g实施例2的酯2在30ml哌啶和70ml二甲基甲酰胺(DMF)中搅拌30分钟。经常后处理之后得到化合物3。
实施例4
将9.9g的2-硝基-5-氯苯乙酸14.8g的四氟硼酸2-(1-H-苯并三唑-2基)-1，1，3，3-四甲基脲鎓(TBTU)和11.9g二异丙基乙基胺加到7.644mmol化合物3的130ml的DMF混合物中。于RT搅拌该反应混合物5小时。经常规后处理之后得到酰胺4。
实施例5 将24.8g二氯化锡(II)加到9.4g化合物4的130ml的DMF混合物中，并于50℃搅拌该混合物6小时。经常规后处理之后得到化合物5。
实施例6 将0.24g异氰酸4-氯苯酯加到0.2g化合物5的2ml二氯甲烷悬浮液中，并于RT搅拌该混合物18小时。经常规后处理之后得到化合物6。
实施例7
将0.8ml 4N氢氧化钾溶液加到200mg化合物6的4ml二氧六环和2ml甲醇溶液中，并于RT搅拌该混合物5小时。经常规后处理之后得到化合物7。
实施例8 将0.291ml的4-甲基苯甲酰氯和一勺尖的DMAP加到0.15g化合物8的1ml二氯甲烷和1ml吡啶中。经常规后处理之后得到化合物9。
实施例9 于室温搅拌150mg化合物9、3.5ml二氧六环、1.8ml甲醇和0.7ml的4N氢氧化钾溶液5小时。经常规后处理之后得到化合物10。
实施例11
将473mg的2，4，6-三异丙基苯磺酰氯和一勺尖DMAP加到0.20g化合物11的1ml二氯甲烷和1ml吡啶中。搅拌该混合物3小进。经常规后处理之后得到化合物12。
实施例12 于室温搅拌200mg化合物12、4ml二氧六环、2ml甲醇和0.8ml的4N氢氧化钾溶液的混合物5小时。经常规后处理之后得到化合物13。
使用相应的前体得到本发明的下述化合物
本发明物质在治疗过敏性肠综合征中的药学效能可通过European J.of Pharmacology 271(1994)245-251中描述的方法证明。
如下实施例涉及药物组合物实施例A注射小瓶使用2N盐酸将100g式I活性成分和5g磷酸氢二钠的31双蒸水溶液调节至pH 6.5，无菌过滤，转移至注射小瓶中，无菌条件下冷冻干燥并于无菌条件下密封。每一注射小瓶包含5mg的活性成分。
实施例B栓剂熔融20g式I活性成分与100g大豆卵磷脂和1400g可可脂的混合物，倾入模具中并冷却。每一栓剂包含20mg活性成分。
实施例C溶液由1g式I活性成分、9.38g的NaH2PO4·2H2O、28.48g的Na2HPO4·12H2O和0.1g的氯苄烷铵的940ml双蒸水制得溶液。调节pH至6.8，补足溶液至11并经辐射灭菌。
实施例D软膏无菌条件下混合500mg式I活性成分与99.5g凡士林。
实施例E片剂按常规方式压制1kg式I活性成分、4kg乳糖、1.2kg土豆淀粉、0.2kg滑石粉和0.1kg硬脂酸镁的混合物得到片剂，每片包含10mg活性成分。
实施例F糖衣片剂类似于实施例E压制片剂并随后经常规方法涂覆蔗糖、土豆淀粉、滑石粉、黄芪胶和染料的包衣层。
权利要求
1.式I化合物 其中A表示单-或双环芳香或非-芳香碳-或杂环环系，其未被取代或被R1单-或多取代，R1表示H，Hal，NO2，NHR，NRR，OR，CO-R，SO3R，SO2R，SR，CF3，OCF3，SCF3，C1-C8烷基，C3-C14环烷基，R2表示H，Hal，NO2，NHR，NRR，OR，CO-R，SO3R，SO2R，SR，CF3，OCF3，SCF3，C1-C8烷基，C3-C14环烷基，R3表示C1-C8烷基，X表示CO，CS，SO2，Y表示单键，O，NH，CH2，R表示H或C1-C8烷基，C3-C14环烷基，C6-C10芳基或C7-C14芳烷基，其可以被R5单-或多取代且其烷基-C链可以被-O-间断，Hal表示F，Cl，Br，或Im表示0，1，2，3或4且n表示0，1，2或3，及其药学上可用的衍生物、溶剂化物和立体异构体，包括其任何比例的混合物。
2.式IA化合物 其中R1，R2，R3，X，Y，A，m和n含义如权利要求1中所示，及其药理学上可用的衍生物、盐、溶剂化物和立体异构体以及其任何比例的混合物。
3.根据权利要求1或2的式I和IA化合物，其中A表示苯基、吡啶基、噻吩基或环己基，其各自未被取代或被R1单-或多取代，R1表示HR2表示H或Hal。
4.根据权利要求1、2或3一项或多项的式I的药物，其中A表示苯基或萘基和/或X表示CO或SO2和/或Y表示单键或NH。
5.根据权利要求1-4的式I和/或IA化合物及其生理学上可接受的盐、溶剂化物和衍生物用于制备治疗和/或预防过敏性肠综合征的药物的应用。
6.药物组合物，特征在于含有用于治疗和/或预防过敏性肠综合征的至少一种根据权利要求1至4之一的式I和/或IA化合物及其生理学上可接受的盐、溶剂化物和衍生物。
7.用作药物的根据权利要求1至4的式I化合物及其可接受的盐、溶剂化物和衍生物。
8.根据权利要求1至4的式I和/或IA化合物及其生理学上可接受的盐、溶剂化物和衍生物用于制备治疗和/或预防可受kappa激动剂影响疾病的药物的应用。
9.药物制剂，包含至少一种根据一项或多项前述权利要求的式I和/或IA化合物和/或其药学上可用的衍生物、溶剂化物和立体异构体，包括其任何比例的混合物。
全文摘要
式(I)化合物，其中A，R
文档编号A61P1/00GK1819994SQ200480019779
公开日2006年8月16日 申请日期2004年6月18日 优先权日2003年7月11日
发明者W·施特勒, R·戈特施利希, J·哈廷, C·赛弗里德 申请人:默克专利股份有限公司