专利名称：经鼻给药的吡贝地尔药物组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种用于吡贝地尔的鼻给药的药物组合物。
吡贝地尔是刺激多巴胺受体和脑以及外周多巴胺能途径的多巴胺激动剂。
迄今为止吡贝地尔一直通过口服途径以用半杯水进行吞咽的缓释片剂的形式被给药。所述的吡贝地尔片剂可用于治疗老年患者慢性病理性认识缺陷和感觉神经缺陷、用于下肢慢性阻塞性动脉病中间歇性跛行的辅助治疗和用于治疗帕金森氏病。
吡贝地尔还可以通过可注射的途径进行给药以改善有时与手术治疗有关的局部缺血发作中动脉病的痛苦表现。
用人进行的药动学研究已经表明通过口服途径被给药的吡贝地尔的生物利用度比胃肠外途径低并且在同一个个体中和各个体之间都有相当大的差异。
吡贝地尔目前市售的形式是使得活性成分可以被逐渐吸收和释放的缓释形式。用人进行的动力学研究表明对于50mg的剂量而言，治疗水平可以持续24小时以上。
但是，尤其是对于帕金森氏病的治疗而言，吡贝地尔的生物利用度低和其浓度的个体间以及个体内差异使得需要研制一些可以解决这些问题的新制剂。此外，对于该类帕金森氏病而言，医务人员尤其希望制剂能快速起效以对这些患者十分频繁的急性发作进行治疗，尤其是希望其可迅速缓解运动不能。
本发明的药物组合物使得不仅可解决缓释形式已知的问题，而且还可以提供一种十分有利的医疗服务，这种服务尤其是可以改善患者的生活质量。因为血管很丰富，所以只要所述的药物形式与吡贝地尔的特性相匹配，鼻粘膜就尤其适于这种活性成分的迅速吸收。
更具体而言，本发明药物组合物的特征在于其包含吡贝地尔或其可药用的盐、任选的环糊精和一种或多种可药用的赋形剂。
本发明的药物组合物是以水溶液或粉末的形式被提供的，可以用在每次喷雾时可以传递获得适宜治疗作用所需量的吡贝地尔的适宜装置来将其给药于人。
在本发明的药物组合物中，吡贝地尔为碱或可药用盐的形式。
吡贝地尔优选地是以碱的形式被使用的。
适用于本发明药物组合物的环糊精更优选是β-环糊精。在β-环糊精中，可非限制性地提及的有被甲基化或部分甲基化的β-环糊精、羟丙基-β-环糊精和磺基丁基醚-β-环糊精。优选的环糊精是被部分和随机甲基化的环糊精。部分和随机被甲基化的环糊精优选地是其中甲基的取代度为大约1.7的环糊精(RAMEB)。在经鼻给药的溶液中，优选加入环糊精。
对于10ml的成品水溶液而言，溶液形式的本发明药物组合物中的吡贝地尔的量(碱的当量)为10至500mg，优选100至400mg，环糊精的量为75至3750mg，优选地为750至3000mg。
对于10ml的成品水溶液而言，吡贝地尔的量(碱的当量)为100mg，被部分甲基化的环糊精(RAMEB)的量为750mg。
可以通过加入氯化钠使该溶液等渗。优选地通过加入盐酸将该水溶液的pH调至6。
在粉末形式的本发明的药物组合物中，吡贝地尔的量范围为0.1至20mg，优选地为1至10mg，环糊精的量为7.5至75mg。
与目前市售的口服形式相比，用本发明的药物组合物对帕金森氏病患者进行的临床研究在人类患者中表现出了极佳的耐受性、更好的生物利用度和增加的功效。
用下面的实施例来对本发明进行非限制性说明。
实施例1溶液制剂吡贝地尔碱…………………………………………100mgRAMEB…………………………………………………750mg氯化钠…………………………………………………68mg
1N盐酸，适量…………………………………………pH 6净化水，适量……………………………………………10ml用每次喷雾时传递100μl溶液或者1mg吡贝地尔碱的计量泵将这种药物组合物进行给药。
实施例2溶液制剂吡贝地尔碱………………………………………………400mgRAMEB……………………………………………………3000mg氯化钠……………………………………………………65mg1N盐酸，适量…………………………………………pH 6净化水，适量……………………………………………10ml用每次喷雾时传递100μl溶液或者4mg吡贝地尔碱的计量泵将这种药物组合物进行给药。
实施例3粉末制剂吡贝地尔碱………………………………………………2mgRAMEB……………………………………………………15mg甘露醇……………………………………………………3mg用每次喷雾时传递200mg粉末或2mg吡贝地尔碱的粉末喷雾器将这种药物组合物进行给药。
实施例4粉末制剂被微粉化的吡贝地尔碱………………………………10mg甘露醇…………………………………………………5mg用每次喷雾时传递15mg粉末或10mg吡贝地尔碱的粉末喷雾器将这种药物组合物进行给药。
实施例5粉末制剂吡贝地尔单甲磺酸盐………………………………2.65mg
乳糖…………………………………………………17.35mg用每次喷雾时传递20mg粉末或2mg吡贝地尔碱的粉末喷雾器将这种药物组合物进行给药。
临床研究用健康志愿者进行的动力学、耐受性和生物利用度研究用24名健康志愿者进行研究以对本发明药物组合物的局部耐受性以及该制剂的动力学进行评估。
本研究是用实施例1所述的制剂进行的，用每次喷雾时传递100μl溶液的计量泵来进行给药。进行试验的吡贝地尔剂量如下0.1mg、0.25mg、0.5mg、1mg和2mg，用每次喷雾100μl的两次喷雾来进行给药。
这种研究表明本发明组合物在高至2mg的剂量时也具有十分良好的局部耐受性。所得的药动学参数如下所示-2mg剂量下的最大浓度(C max)为约14ng/ml。这种剂量相当于当通过可注射途径对帕金森氏病患者的震颤进行治疗时发现具有治疗作用的最小有效血浆浓度。
-在给药后15至25分钟达到了所述的最大浓度。
-由这些结果可以推导出通过鼻途径进行给药的吡贝地尔的生物利用度为50至70％。
权利要求
1.用于吡贝地尔的鼻给药的水溶液或粉末形式的药物组合物，其特征在于其包含-吡贝地尔或其可药用的盐，-任选的环糊精，-一种或多种可药用的赋形剂。
2.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于所述的吡贝地尔为碱形式。
3.如权利要求1或权利要求2所述的药物组合物，其特征在于所述的环糊精是被部分甲基化的β-环糊精。
4.如权利要求3所述的药物组合物，其特征在于所述的环糊精是其中甲基的取代度为大约1.7的β-环糊精。
5.如权利要求1至4中任意一项所述的药物组合物，其特征在于对于10ml的成品水溶液而言，吡贝地尔的量为10至500mg，环糊精的量为75至3750mg。
6.如权利要求1至4中任意一项所述的药物组合物，其特征在于当所述的组合物为粉末形式时，吡贝地尔的量为0.1mg至20mg，环糊精的量为7.5至75mg。
全文摘要
本发明涉及溶液或粉末形式的用于经鼻给药的吡贝地尔的药物组合物。
文档编号A61P25/00GK1819828SQ200480019749
公开日2006年8月16日 申请日期2004年7月16日 优先权日2003年7月17日
发明者H·罗兰, P·武特里希 申请人:瑟维尔实验室