专利名称：玻连蛋白受体拮抗剂化合物及其在制备放射性药物中的用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及新化合物和它们在将靶向部分连接至成象部分以诊断和治疗患者某些疾病中的用途。
背景技术：
与不利的血管生成相关的疾病包括肿瘤生长和转移、炎症、骨退化、类风湿性关节炎、再狭窄、动脉粥样硬化、心肌缺血和心肌再灌注损伤。由于血管生成取决于αvβ3整联蛋白(或“玻连蛋白受体”)作用，因此玻连蛋白受体靶向部分已被开发用于治疗和诊断药物。见如美国专利号6,548,663、6,524,553、6,511,649、6,511,648和6,322,770。
这类治疗和诊断药物可包括造影剂，造影剂中一个或多个成象部分被连接至一个或多个靶向部分，因而形成检测疾病的高度特异性手段。典型的成象部分为可通过X-射线CT成象、MRI或超声检测的成象部分。例如，包含一个或多个原子序数为20或更大的X-射线吸收原子或“重”原子的成象部分可用作X-射线造影剂。包含顺磁性金属离子的成象部分可用作磁共振成象造影剂。包含生物适合性气体微泡、液体载体和表面活性剂微球的成象部分可用作超声造影剂。
如果用小分子将靶向部分连接至成象部分，该小分子(“连接基团”)可同时作为所得药物的药物代谢动力学调节剂。
重要的目的是发现有效连接靶向部分和成象部分的方法。因此，需要可容易连接至不同靶向部分或成象部分的化合物和方法。本发明涉及这些以及其它重要目的。
发明概述本发明部分涉及含有硫醇衍生化靶向部分的化合物。该靶向部分可有利地结合至在血管生成期间被上调的受体。
在本发明的一个实施方案中，提供式(I)化合物(Q)d-Ln-CR′(-(CR″2)nSO3H)-NH-C(＝O)-Y-SH(I)在该实施方案中，Q为与血管生成期间被上调的受体结合的靶向部分；d独立选自1、2、3、4、5、6、7、8、9和10；Ln为连接基团/药物代谢动力学调节剂；R′为H、C1-C15烷基、环烷基、芳基、芳烷基、磺基C1-C10烷基或磺基芳基；R″为H、C1-C15烷基、环烷基、芳基或芳烷基；n独立选自1、2、3、4和5；且Y为亚烷基、亚烷基亚芳基、亚芳基、亚杂芳基、亚烯基、亚炔基、聚亚烷基二醇残基或CR(NHF)，其中R为H且F为胺保护基团。
在另一个实施方案中，本发明提供制备式(I)化合物的方法，将在下文中描述。
在另一个实施方案中，本发明提供制备造影剂的方法，该方法包括将式(I)化合物与马来酰亚胺衍生化的成象部分接触。
在另一个实施方案中，本发明提供制备造影剂的方法，该方法包括将式(I)化合物与α-卤乙酰基衍生化的成象部分接触。
根据发明说明书和权利要求书，本发明的这些和其它方面将更加显而易见。
发明详述本发明涉及包含硫醇衍生化靶向部分的化合物。靶向部分优选结合至在血管生成期间被上调的受体。一种这样的受体是整联蛋白αvβ3受体，如美国专利号6,511,648中所公开，该专利通过引用而整体结合到本文中。
在本发明的一个实施方案中，硫醇衍生化靶向部分为式(I)化合物(Q)d-Ln-CR′(-(CR″2)nSO3H)-NH-C(＝O)-Y-SH(I)其中，Q为与血管生成期间被上调的受体结合的靶向部分；d独立选自1、2、3、4、5、6、7、8、9和10；Ln为连接基团/药物代谢动力学调节剂；R′为H、C1-C15烷基、环烷基、芳基、芳烷基、磺基C1-C10烷基或磺基芳基；R″为H、C1-C15烷基、环烷基、芳基或芳烷基；n独立选自1、2、3、4和5；且Y为亚烷基、亚烷基亚芳基、亚芳基、亚杂芳基、亚烯基、亚炔基、聚亚烷基二醇残基或CR(NHF)，其中R为H且F为胺保护基团。
在式(I)化合物的一个优选实施方案中，d独立选自1、2和3。
在一个优选实施方案中，n为1。
在一个优选实施方案中，Y为亚烷基、亚芳基或聚亚烷基二醇残基。
在一个最优选实施方案中，Y为亚烷基。
靶向部分如上所述，Q为靶向部分。Q可以选自任何蛋白的已知靶向部分，典型为可与患者疾病同时表达的过量表达蛋白。
在一个实施方案中，Q为与血管生成期间被上调的受体结合的靶向部分。
在一个优选实施方案中，Q有包括其立体异构体或其立体异构体混合物、或其药学上可接受的盐或前药的下式(II) 其中R1e选自 和 Ae为CH2或N(R10e)；A1e和Be独立为CH2或N(R10e)；De为N(R10e)或S；
Ee-Fe为C(R2e)＝C(R3e)或C(R2e)2C(R3e)2；Je为C(R2e)或N；Ke、Le和Me独立为C(R2e)或C(R3e)；R2e和R3e独立选自H、C1-C4烷氧基、NR11eR12e、卤素、NO2、CN、CF3、C1-C6烷基、C3-C6烯基、C3-C7环烷基、C3-C7环烷基(C1-C4烷基)、芳基(C1-C6烷基)、(C1-C6烷基)羰基、(C1-C6烷氧基)羰基、芳基羰基和被0-4个R7e取代的芳基，或者，当R2e和R3e为相邻原子上的取代基时，它们可与它们所连接的碳原子一起形成5-7元碳环或5-7元杂环芳族或非芳族环系统，所述碳环或杂环被0-2个选自C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤基、氰基、氨基、CF3和NO2的基团取代；R2ae选自H、C1-C10烷基、C2-C6烯基、C3-C11环烷基、C3-C7环烷基(C1-C4烷基)、芳基、芳基(C1-C4烷基)、(C2-C7烷基)羰基、芳基羰基、(C2-C10烷氧基)羰基、C3-C7环烷氧基羰基、C7-C11双环烷氧基羰基、芳氧基羰基、芳基(C1-C10烷氧基)羰基、C1-C6烷基羰基氧基(C1-C4烷氧基)羰基、芳基羰基氧基(C1-C4烷氧基)羰基和C3-C7环烷基羰基氧基(C1-C4烷氧基)羰基；R7e选自H、羟基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、芳基、芳基(C1-C4烷基)、(C1-C4烷基)羰基、CO2R18ae、SO2R11e、SO2NR10eR11e、OR10e和N(R11e)R12e；Ue选自(CH2)ne、(CH2)neO(CH2)me、(CH2)neN(R12e)(CH2)me、NH(CH2)ne、(CH2)neC(＝O)(CH2)me、(CH2)neS(O)pe(CH2)me、(CH2)neNHNH(CH2)me、N(R10e)C(＝O)、NHC(＝O)(CH2)ne、C(＝O)N(R10e)和N(R10e)S(O)pe；Ge为N或CR19e；We为C(＝O)N(R10e)(C1-C3亚烷基)，其中亚烷基被R8e和R9e取代；R8e和R9e独立选自H、CO2R18be、C(＝O)R18be、CONR17R18be、被0-1个R6e取代的C1-C10烷基、被0-1个R6e取代的C2-C10烯基、被0-1个R6e取代的C2-C10炔基、被0-1个R6e取代的C3-C8环烷基、被0-1个R6e取代的C5-C6环烯基、(C1-C10烷基)羰基、C3-C10环烷基(C1-C4烷基)、被0-3个R6e取代的苯基、被0-3个R6e取代的萘基；含有1-3个N、O或S杂原子的5-10元可饱和、部分饱和或完全不饱和杂环，所述杂环被0-2个R7e取代；被0-2个R7e取代的C1-C10烷氧基、羟基、硝基、N(R10e)R11e、N(R16e)R17e、芳基(C0-C6烷基)羰基、芳基(C3-C6烷基)、杂芳基(C1-C6烷基)、CONR18aeR20e、SO2R18ae和SO2NR18aeR20e，条件是任一上述烷基、环烷基、芳基或杂芳基可未取代或独立被1-2个R7e取代；R6e选自H、C1-C10烷基、羟基、C1-C10烷氧基、硝基、C1-C10烷基羰基、N(R11e)R12e、氰基、卤基、CF3、CHO、CO2R18be、C(＝O)R18be、CONR17eR18be、OC(＝O)R10e、OR10e、OC(＝O)NR10eR11e、NR10eC(＝O)R10e、NR10eC(＝O)OR21e、NR10eC(＝O)NR10eR11e、NR10eSO2NR10eR11e、NR10eSO2R21e、S(O)peR11e、SO2NR10eR11e；被0-3个选自卤素、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、CF3、S(O)meMe和NMe2的基团取代的芳基；芳基(C1-C4烷基)，所述芳基被0-3个选自卤素、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、CF3、S(O)peMe和NMe2的基团取代；及含1-3个N、O或S杂原子的5-10元杂环，其中所述杂环可为饱和、部分饱和或完全不饱和环，所述杂环被0-2个R7e取代；R10e选自H、CF3、C3-C6烯基、C3-C11环烷基、芳基、(C3-C11环烷基)甲基、芳基(C1-C4烷基)和被0-2个R6e取代的C1-C10芳基；R11e选自H、羟基、C1-C8烷基、C3-C6烯基、C3-C11环烷基、(C3-C11环烷基)甲基、C1-C6烷氧基、苄氧基、芳基、杂芳基、杂芳基(C1-C4烷基)、芳基(C1-C4烷基)、金刚烷基(adamantyl)甲基和被0-2个R4e取代的C1-C10芳基；R4e选自H、C1-C6烷基、C3-C7环烷基、C3-C7环烷基(C1-C4烷基)、(C1-C10烷基)羰基、芳基、杂芳基、芳基(C1-C6烷基)和杂芳基(C1-C6烷基)，其中所述芳基或杂芳基被0-2个独立选自C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、F、Cl、Br、CF3和NO2的取代基取代，或者，当R10e和R11e均为相同氮原子上的取代基(如NR10eR11e)时，它们可与它们所连接的氮原子一起形成杂环，该杂环选自3-氮杂双环壬基，1，2，3，4-四氢-1-喹啉基、1，2，3，4-四氢-2-异喹啉基、1-哌啶基、1-吗啉基、1-吡咯烷基、硫代吗啉基、噻唑烷基和1-哌嗪基；所述杂环被0-3个选自以下的基团取代C1-C6烷基、芳基、杂芳基、芳基(C1-C4烷基)、(C1-C6烷基)羰基、(C3-C7环烷基)羰基、(C1-C6烷氧基)羰基、芳基(C1-C4烷氧基)羰基、C1-C6烷基磺酰基和芳基磺酰基；R12e选自H、C1-C6烷基、三苯基甲基、甲氧基甲基、甲氧基苯基二苯基甲基、三甲基甲硅烷基乙氧基甲基、(C1-C6烷基)羰基、(C1-C6烷氧基)羰基、(C1-C6烷基)氨基羰基、C3-C6烯基、C3-C7环烷基、C3-C7环烷基(C1-C4烷基)、芳基、杂芳基(C1-C6烷基)羰基、杂芳基羰基、芳基(C1-C6烷基)、(C1-C6烷基)羰基、芳基羰基、C1-C6烷基磺酰基、芳基磺酰基、芳基(C1-C6烷基)磺酰基、杂芳基磺酰基、杂芳基(C1-C6烷基)磺酰基、芳氧基羰基和芳基(C1-C6烷氧基)羰基，其中所述芳基被0-2个选自C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤基、CF3和硝基的取代基取代；R16e选自C(＝O)OR18ae、C(＝O)R18be、C(＝O)N(R18be)2、C(＝O)NHSO2R18ae、C(＝O)NHC(＝O)R18be、C(＝O)NHC(＝O)OR18ae、C(＝O)NHSO2NHR18be、SO2R18ae、SO2N(R18be)2和SO2NHC(＝O)OR18be；R17e选自H、C1-C6烷基、C3-C7环烷基、C3-C7环烷基(C1-C4烷基)、芳基、芳基(C1-C6烷基)和杂芳基(C1-C6烷基)；R18ae选自任选与Ln键合的C1-C8烷基、任选与Ln键合的C3-C11环烷基、任选与Ln键合的芳基(C1-C6烷基)、任选与Ln键合的杂芳基(C1-C6烷基)、任选与Ln键合的(C1-C6烷基)杂芳基、任选与Ln键合的二芳基(C1-C6烷基)、任选与Ln键合的杂芳基、被3-4个R19e取代并任选与Ln键合的苯基、被0-4个R19e取代并任选与Ln键合的萘基以及连接Ln的键，其中所述芳基或杂芳基任选被0-4个R19e取代；
R18be为H或R18ae；R19e选自H、卤素、CF3、CO2H、CN、NO2、NR11eR12e、OCF3、C1-C8烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C11环烷基、C3-C7环烷基(C1-C4烷基)、芳基(C1-C6烷基)、C1-C6烷氧基、C1-C4烷氧基羰基、芳基、芳基-O、芳基-SO2、杂芳基和杂芳基-SO2，其中所述芳基和杂芳基被0-4个选自氢、卤素、CF3、C1-C3烷基和C1-C3烷氧基的基团取代；R20e选自羟基、C1-C10烷基氧基、C3-C11环烷基氧基、芳氧基、芳基(C1-C4烷基)氧基、C2-C10烷基羰基氧基(C1-C2烷基)氧基、C2-C10烷氧基羰基氧基(C1-C2烷基)氧基、C2-C10烷氧基羰基(C1-C2烷基)氧基、C3-C10环烷基羰基氧基(C1-C2烷基)氧基、C3-C10环烷氧基羰基氧基(C1-C2烷基)氧基、C3-C10环烷氧基羰基(C1-C2烷基)氧基、芳氧基羰基(C1-C2烷基)氧基、芳氧基羰基氧基(C1-C2烷基)氧基、芳基羰基氧基(C1-C2烷基)氧基、C1-C5烷氧基(C1-C5烷基)羰基氧基(C1-C2烷基)氧基、(5-(C1-C5烷基)-1，3-二氧杂-环戊烯-2-酮-基)甲基氧基、(5-芳基-1，3-二氧杂-环戊烯-2-酮-基)甲基氧基和(R10e)(R11e)N(C1-C10烷氧基)；R21e选自C1-C8烷基、C2-C6烯基、C3-C11环烷基、(C3-C11环烷基)甲基、芳基、芳基(C1-C4烷基)和被0-2个R7e取代的C1-C10烷基；Ye选自COR20e、SO3H、PO3H、CONHNHSO2CF3、CONHSO2R18ae、CONHSO2NHR18be、NHCOCF3、NHCONHSO2R18ae、NHSO2R18ae、OPO3H2、OSO3H、PO3H2、SO2NHCOR18ae、SO2NHCO2R18ae、 和 me为0-2；ne为0-4；pe为0-2；re为0-2；条件是ne和me的选择应使连接R1e和Ye的原子数为8-14。
在一个更优选的实施方案中，Q为包括其立体异构体或其立体异构体混合物、或其药学上可接受的盐或前药的式(III)化合物 其中R1e选自 和 R2e和R3e独立选自H、C1-C4烷氧基、NR11eR12e、卤素、NO2、CN、CF3、C1-C6烷基、C3-C6烯基、C3-C7环烷基、C3-C7环烷基(C1-C4烷基)、芳基(C1-C6烷基)、(C1-C6烷基)羰基、(C1-C6烷氧基)羰基、芳基羰基和被0-4个R7e取代的芳基，或者，当R2e和R3e为相邻原子上的取代基时，它们可与它们所连接的碳原子一起形成5-7元碳环或5-7元杂环芳族或非芳族环系统，所述碳环或杂环被0-2个选自C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤基、氰基、氨基、CF3和NO2的基团取代；
R2ae选自H、C1-C10烷基、C2-C6烯基、C3-C11环烷基、C3-C7环烷基(C1-C4烷基)、芳基、芳基(C1-C4烷基)、(C2-C7烷基)羰基、芳基羰基、(C2-C10烷氧基)羰基、C3-C7环烷氧基羰基、C7-C11双环烷氧基羰基、芳氧基羰基、芳基(C1-C10烷氧基)羰基、C1-C6烷基羰基氧基(C1-C4烷氧基)羰基、芳基羰基氧基(C1-C4烷氧基)羰基和C3-C7环烷基羰基氧基(C1-C4烷氧基)羰基；R7e选自H、羟基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、芳基、芳基(C1-C4烷基)、(C1-C4烷基)羰基、CO2R18ae、SO2R11e、SO2NR10eR11e、OR10e和N(R11e)R12e；Ue选自(CH2)ne、(CH2)neO(CH2)me、NH(CH2)ne、N(R10e)C(＝O)、NHC(＝O)(CH2)ne和C(＝O)N(R10e)；Ge为N或CR19e；R8e选自H、CO2R18be、C(＝O)R18be、CONR17eR18be、被0-1个R6e取代的C1-C10烷基、被0-1个R6e取代的C2-C10烯基、被0-1个R6e取代的C2-C10炔基、被0-1个R6e取代的C3-C8环烷基、被0-1个R6e取代的C5-C6环烯基、(C1-C10烷基)羰基、C3-C10环烷基(C1-C4烷基)、被0-3个R6e取代的苯基、被0-3个R6e取代的萘基；含有1-3个N、O或S杂原子的5-10元杂环，其中所述杂环可为饱和、部分饱和或完全不饱和环，所述杂环被0-2个R7e取代；R9e选自被0-1个R6e取代的C1-C10烷基、被0-2个R7e取代的C1-C10烷氧基、H、硝基、N(R11e)R12e、OC(＝O)R10e、OR10e、OC(＝O)NR10eR11e、NR10eC(＝O)R10e、NR10eC(＝O)OR21e、NR10eC(＝O)NR10eR11e、NR10eSO2NR10eR11e、NR10eSO2R21e、羟基、OR22e、N(R10e)R11e、N(R16e)R17e、芳基(C0-C6烷基)羰基、芳基(C1-C6烷基)、杂芳基(C1-C6烷基)、CONR18aeR20e、SO2R18ae和SO2NR18aeR20e，条件是任一上述烷基、环烷基、芳基或杂芳基可未被取代或独立被1-2个R7e取代；R6e选自H、C1-C10烷基、羟基、C1-C10烷氧基、硝基、C1-C10烷基羰基、N(R11e)R12e、氰基、卤基、CF3、CHO、CO2R18be、C(＝O)R18be、CONR17eR18be、OC(＝O)R10e、OR10e、OC(＝O)NR10eR11e、NR10eC(＝O)R10e、NR10eC(＝O)OR21e、NR10eC(＝O)NR10eR11e、NR10eSO2NR10eR11e、NR10eSO2R21e、S(O)peR11e、SO2NR10eR11e；被0-3个选自卤素、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、CF3、S(O)meMe和NMe2的基团取代的芳基；芳基(C1-C4烷基)，所述芳基被0-3个选自卤素、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、CF3、S(O)peMe和NMe2的基团取代；以及含1-3个N、O或S杂原子的5-10元杂环，其中所述杂环可为饱和、部分饱和或完全不饱和环，所述杂环被0-2个R7e取代；R10e选自H、CF3、C3-C6烯基、C3-C11环烷基、芳基、(C3-C11环烷基)甲基、芳基(C1-C4烷基)和被0-2个R6e取代的C1-C10烷基；R11e选自H、羟基、C1-C8烷基、C3-C6烯基、C3-C11环烷基、(C3-C11环烷基)甲基、C1-C6烷氧基、苄氧基、芳基、杂芳基、杂芳基(C1-C4烷基)、芳基(C1-C4烷基)、金刚烷基甲基和被0-2个R4e取代的C1-C10烷基；R4e选自H、C1-C6烷基、C3-C7环烷基、C3-C7环烷基(C1-C4烷基)、芳基、杂芳基、芳基(C1-C6烷基)和杂芳基(C1-C6烷基)，其中所述芳基或杂芳基被0-2个独立选自C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、F、Cl、Br、CF3和NO2的取代基取代；R12e选自H、C1-C6烷基、三苯基甲基、甲氧基甲基、甲氧基苯基二苯基甲基、三甲基甲硅烷基乙氧基甲基、(C1-C6烷基)羰基、(C1-C6烷氧基)羰基、(C1-C6烷基)氨基羰基、C3-C6烯基、C3-C7环烷基、C3-C7环烷基(C1-C4烷基)、芳基、杂芳基(C1-C6烷基)羰基、杂芳基羰基、芳基(C1-C6烷基)、(C1-C6烷基)羰基、芳基羰基、C1-C6烷基磺酰基、芳基磺酰基、芳基(C1-C6烷基)磺酰基、杂芳基磺酰基、杂芳基(C1-C6烷基)磺酰基、芳氧基羰基和芳基(C1-C6烷氧基)羰基，其中所述芳基被0-2个选自C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤基、CF3和硝基的取代基取代；
R16e选自C(＝O)OR18ae、C(＝O)R18be、C(＝O)N(R18be)2、SO2R18ae和SO2N(R18be)2；R17e选自H、C1-C6烷基、C3-C7环烷基、C3-C7环烷基(C1-C4烷基)、芳基、芳基(C1-C6烷基)和杂芳基(C1-C6烷基)；R18ae选自任选与Ln键合的C1-C8烷基、任选与Ln键合的C3-C11环烷基、任选与Ln键合的芳基(C1-C6烷基)、任选与Ln键合的杂芳基(C1-C6烷基)、任选与Ln键合的(C1-C6烷基)杂芳基、任选与Ln键合的二芳基(C1-C6烷基)、任选与Ln键合的杂芳基、被3-4个R19e取代并任选与Ln键合的苯基、被0-4个R19e取代并任选与Ln键合的萘基以及连接Ln的键，其中所述芳基或杂芳基任选被0-4个R19e取代；R18be为H或R18ae；R19e选自H、卤素、CF3、CO2H、CN、NO2、NR11eR12e、OCF3、C1-C8烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C11环烷基、C3-C7环烷基(C1-C4烷基)、芳基(C1-C6烷基)、C1-C6烷氧基、C1-C4烷氧基羰基、芳基、芳基O、芳基SO2、杂芳基和杂芳基SO2，其中所述芳基和杂芳基被0-4个选自氢、卤素、CF3、C1-C3烷基和C1-C3烷氧基的基团取代；R20e选自羟基、C1-C10烷基氧基、C3-C11环烷基氧基、芳氧基、芳基(C1-C4烷基)氧基、C2-C10烷基羰基氧基(C1-C2烷基)氧基、C2-C10烷氧基羰基氧基(C1-C2烷基)氧基、C2-C10烷氧基羰基(C1-C2烷基)氧基、C3-C10环烷基羰基氧基(C1-C2烷基)氧基、C3-C10环烷氧基羰基氧基(C1-C2烷基)氧基、C3-C10环烷氧基羰基(C1-C2烷基)氧基、芳氧基羰基(C1-C2烷基)氧基、芳氧基羰基氧基(C1-C2烷基)氧基、芳基羰基氧基(C1-C2烷基)氧基、C1-C5烷氧基(C1-C5烷基)羰基氧基(C1-C2烷基)氧基、(5-(C1-C5烷基)-1，3-二氧杂-环戊烯-2-酮-基)甲基氧基、(5-芳基-1，3-二氧杂-环戊烯-2-酮-基)甲基氧基和(R10e)(R11e)N(C1-C10烷氧基)；R21e选自C1-C8烷基、C2-C6烯基、C3-C11环烷基、(C3-C11环烷基)甲基、芳基、芳基(C1-C4烷基)和被0-2个R7e取代的C1-C10烷基；
R22e选自C(＝O)R18be、C(＝O)N(R18e)2、C(＝O)NHSO2R18ae、C(＝O)NHC(＝O)R18be、C(＝O)NHC(＝O)OR18ae和C(＝O)NHSO2NHR18be；me为0-2；ne为0-4；pe为0-2；条件是ne和me的选择使式(III)中连接R1和COR20e的原子数为8-14。
在另一个实施方案中，靶向部分可以是苯并二氮杂。示例性作为靶向部分使用的苯并二氮杂见美国专利号6,548,663中描述，该专利内容通过引用而整体结合到本文中。
在另一个实施方案中，靶向部分可以是非肽喹诺酮。示例性的作为靶向部分使用的非肽喹诺酮见美国专利号6,524,553、6,511,649和6,511,648中描述，该专利内容通过引用而整体结合到本文中。
在另一个实施方案中，靶向部分为吲唑。示例性作为靶向部分使用的吲唑见美国专利号6,332,770中描述，该专利内容通过引用而整体结合到本文中。
在另一个实施方案中，靶向部分为环状五肽。示例性作为靶向部分使用的环状五肽见1999年3月30日提交的顺序号为09/281,474的美国专利申请(DM-6958)中描述，该专利内容通过引用而整体结合到本文中。
受体如上所述，受体为与任何蛋白相关的受体，典型为可与患者疾病同时表达的过量表达蛋白。在一个优选的实施方案中，受体为整联蛋白αvβ3或αvβ5。
连接基团/药物代谢动力学调节剂如式(I)中所示，Ln用于将靶向部分Q连接至分子其余部分，也优选为药物代谢动力学调节剂。一般而言，药物代谢动力学调节剂为除调节靶向部分与受体的相互作用外直接用于调节注射药物生物分布的化合物。例如，药物代谢动力学调节剂可用于增加或减少亲水性和血液清除率，以及确定药物排泻的途径。优选的药物代谢动力学调节剂为导致快速血液清除和增加肾脏排泄慢化的药物代谢动力学调节剂。多种官能团可用作药物代谢动力学调节剂，包括但不限于碳水化合物、聚亚烷基二醇、肽或其它多肽和环糊精。
优选Ln具有式(IV)((W)h-(CR1R2)g)x-(Z)k-((CR1aR2a)g′-(W)h′)x′)；(IV)其中每次出现时，W独立选自O、S、NH、NHC(＝O)、C(＝O)NH、NR3C(＝O)、C(＝O)NR3、C(＝O)、C(＝O)O、OC(＝O)、NHC(＝S)NH、NHC(＝O)NH、SO2、SO2NH、(OCH2CH2)s、(CH2CH2O)s′、(OCH2CH2CH2)s″、(CH2CH2CH2O)t和(aa)t′；s、s′和s″独立选自0、1、2、3、4、5、6、7、8、9和10；t和t′独立选自0、1、2、3、4、5、6、7、8、9和10；aa每次出现时独立为氨基酸；h和h′独立选自0、1和2；R1、R1a、R2、R2a和R3每次出现时独立选自H、COOH、SO3H、PO3H、被0-3个R4取代的C1-C5烷基、被0-3个R4取代的芳基、被0-3个R4取代的苄基以及被0-3个R4、NHC(＝O)H、C(＝O)NH2、NHC(＝O)NH2、NH2和H取代的C1-C5烷氧基，或当R1和R2并在一起时，它们形成＝O，或当R1a和R2a并在一起时，它们形成＝O；g和g′独立选自0、1、2、3、4、5、6、7、8、9和10；x和x′独立选自0、1、2、3、4和5；Z选自被0-3个R4取代的亚芳基、被0-3个R4取代的C3-10亚环烷基，和含1-4个独立选自N、S和O的杂原子且被0-3个R4取代的5-10元杂环环系统；R4每次出现时独立选自COOH、C(＝O)NH2、NHC(＝O)H、OH、NH2、SO3H、PO3H、-OPO3H2、-OSO3H，被0-3个C1-5烷基、C1-5烷氧基取代的芳基，和含1-4个独立选自N、S和O的杂原子且被0-3个H取代的5-10元杂环环系统；且k选自0、1和2。
更优选W为O、NR3C(＝O)、C(＝O)NR3、(OCH2CH2)s、(CH2CH2O)s′、(OCH2CH2CH2)s″或(CH2CH2CH2O)t。
最优选W为O、NR3C(＝O)或C(＝O)NR3。
在另一个实施方案中，Ln如在美国专利号6,548,663中描述，该专利内容通过引用而整体结合到本文中。
在另一个实施方案中，Ln如在美国专利号6,524,553中描述，该专利内容通过引用而整体结合到本文中。
在另一个实施方案中，Ln如在美国专利号6,511,649中描述，该专利内容通过引用而整体结合到本文中。
在另一个实施方案中，Ln如在美国专利号6,511,648中描述，该专利内容通过引用而整体结合到本文中。
在另一个实施方案中，Ln如在美国专利号6,332,770中描述，该专利内容通过引用而整体结合到本文中。
在另一个实施方案中，Ln如在1999年3月30日提交的顺序号为09/281,474的美国专利申请(DM-6958)中描述，该专利申请通过引用而整体结合到本文中。
在本发明另一个实施方案中，硫醇衍生化靶向部分为式(V)化合物 或其药学上可接受的盐。
本发明的另一个实施方案包括制备式(I)化合物的方法。优选地，该方法包括将式(VI)化合物与式(VII)化合物接触，式(VI)化合物为
(Q)d-Ln-CR′(-(CR″2)nSO3H)-NH2(VI)其中Q、d、Ln、R′、R″和n描述同上；式(VII)化合物为HOOC-Y-SH(VII)其中Y描述如上。
酰胺键形成的方法为有机化学和肽合成领域技术人员所熟悉。优选的方法包括例如用脲鎓或鏻盐试剂如HBTU或PyBOP将羧酸活化。或者，可用碳二亚胺、混合酐、对称酐和EEDQ活化，以及用酰氯和酰氟活化。
优选的反应溶剂包括如DMF、NMP、DMSO、THF、EtOAc、DCM和氯仿。通过加入胺如三乙胺或DIEA可使反应溶液保持中性或碱性。该反应可以在环境温度下进行，并在氮气氛下保护以防止氧和水的影响。该反应可以在溶液中进行，或将肽连接至载体上进行。
可用临时保护基团防止其它活性官能团如胺、硫醇、醇、酚和羧酸参与反应。优选胺保护基团包括如叔丁氧基羰基和三苯甲基(在温和酸性条件下除去)、Fmoc(使用仲胺如哌啶除去)和苄氧基羰基(经强酸或经催化氢解除去)。三苯甲基也可用于保护硫醇、酚和醇。优选的羧酸保护基团包括如叔丁酯(经温和酸除去)、苄酯(通常经催化氢解除去)和烷基酯如甲酯或乙酯(通常经温和碱除去)。所有保护基团可在合成结束时使用上述用于各保护基团的条件除去，对于掌握了本专利内容的本领域普通技术人员来讲，最终产物可用显而易见的技术纯化。
造影剂本发明的另一实施方案包括制备造影剂的方法。该方法包括将式(I)化合物与马来酰亚胺衍生化的成象部分接触。
作为该方法的实例，式(VIII)化合物可与包含式(IX)马来酰亚胺基的成象部分反应制备式(X)硫醚 在该实施方案中，Q、d、Ln和Y同上描述。Rp选自成象用的已知成象部分。
马来酰亚胺基最好通过Michael加成反应与硫醇反应。这通常用于肽和蛋白质的衍生化，且其使用方法为有机和蛋白质化学领域技术人员所熟知。当所有试剂为水溶性时，该反应可于环境温度至0℃温度范围内，在缓冲水溶液中便利地进行。
优选的缓冲剂包括如磷酸盐、琥珀酸盐、硼酸盐和醋酸盐缓冲剂。反应pH典型地可保持低于约8.0以使马来酰亚胺与胺的反应最小化。当一种或多种试剂水溶解度有限时，可以使用有机助溶剂例如MeOH、ACN或二噁烷。有机溶剂也可在无水条件下使用。
当一种反应物具有多个例如与蛋白质一样的马来酰亚胺基团时，轭合反应的产物可含有未反应的马来酰亚胺基团。这些未反应基团可通过硫醇如甲硫醇的加成封闭。纯化方法由轭合产物的性质决定，可包括熟知的技术如吸附层析、尺寸排阻色谱、透析、电泳、过滤或离心。
成象部分包括本领域技术人员熟知的成象部分，如已知经X-射线CT成象、MRI或超声检测的成象部分。
本发明的X-射线造影剂可由一个或多个玻连蛋白受体靶向部分组成，该靶向部分与一个或多个原子序数为20或更高的X-射线吸收原子或“重”原子连接，在靶向部分与X-射线吸收原子之间还包含任选的连接部分Ln。X-射线造影剂中常用的重原子为碘。近来已公开了由金属螯合剂(Wallace，R.，美国专利号5,417,959)和聚螯合物(Love，D.，美国专利号5,679,810)组成的X-射线造影剂，该聚螯合物由许多金属离子组成。更最近，已公开了用作X-射线造影剂的多核簇络合物(美国专利号5,804,161、PCT WO91/14460和PCT WO92/17215)。各前述文献的内容通过引用而整体结合到本文中。
本发明的MRI造影剂可以由一个或多个连接至一种或多种顺磁性金属离子的玻连蛋白受体靶向部分组成，在靶向部分与顺磁性金属离子之间还包含任选的连接部分Ln。顺磁性金属离子可以金属络合物或金属氧化物颗粒的形式存在。美国专利号5,412,148和5,760,191描述MRI造影剂中使用的顺磁性金属离子的螯合剂实例。美国专利号5,801,228、美国专利号5,567,411和美国专利号5,281,704描述MRI造影剂中使用的用于络合一种以上顺磁性金属离子的聚螯合剂实例。美国专利号5,520,904描述由用作MRI造影剂的顺磁性金属离子组成的颗粒组合物。各前述文献的内容通过引用而整体结合到本文中。
本发明的超声造影剂可包含多个玻连蛋白受体靶向部分，这些靶向部分连接或结合至生物适合气体、液体载体和表面活性剂微球的微泡中，在靶向部分与微泡之间还包含任选的连接部分Ln。在本上下文中，术语“液体载体”指水溶液，术语“表面活性剂”指任何可以导致溶液中界面张力减小的两亲型物质。如EP0727225A2中公开了用于形成表面活性剂微球的合适表面活性剂的目录，该专利内容通过引用而整体结合到本文中。术语“表面活性剂微球”包括微球、纳米球、脂质体、囊泡等。生物适合气体可为任何生理学上可接受的气体，包括例如空气或碳氟化合物，如C3-C5全氟烷，该类气体提供产生回声性方面的差异，从而以超声成象造影。该气体可以封入、含在或限制在微球中，该微球任选通过连接基团与生物定向基团连接。该连接可以通过共价键、离子键或通过范德华力。这类造影剂的具体实例包括如具有多个肿瘤新脉管系统受体结合肽、多肽或肽模拟物的脂质封囊的全氟化碳。充气的成象部分实例包括2001年8月16日提交的顺序号为09/931,317的美国专利申请和美国专利号5,088,499、5,547,656、5,228,446、5,585,112和5,846,517中描述的实例，这些文献内容通过引用而整体结合到本文中。
本发明另一个实施方案包括制备造影剂的方法。该方法包括将式(I)化合物与α-卤乙酰基衍生化的成象部分接触。
用途本发明的造影剂可用于成象方法中，包括以下方法经注射、输注或任何其它已知方法给予患者造影剂后，对患者的血管形成事件成象，和对患者的血管形成事件已定位区域成象。有用的给予剂量和具体给予方式根据以下因素而变化如年龄、体重和治疗的具体部位、以及使用的具体造影剂、涉及的诊断应用和制剂形式如悬悬剂、乳剂、微球、脂质体或类似物，对本领域技术人员来讲是显而易见的。典型地，剂量以较低水平给予并增加直到获得理想的诊断效果。在一个实施方案中，上述造影剂可以通过静脉注射给予，通常以盐溶液，剂量为每70kg体重约0.1至约100mCi(以及剂量范围和其中具体剂量的所有组合和亚组合)，或优选剂量为约0.5至约50mCi。使用普通技术人员熟知的技术进行成象。
对于用作X-射线造影剂，优选本发明组合物具有重原子的浓度为约1mM至约5M，优选约0.1M至约2M。经静脉注射给予的剂量典型地范围为约0.5mmol/kg至约1.5mmol/kg(以及剂量范围和其中具体剂量的所有组合和亚组合)，优选约0.8mmol/kg至约1.2mmol/kg。
对于用作MRI造影剂，本发明组合物可以与如美国专利号5,155,215；美国专利号5,087,440；Margerstadt等，Magn.Reson.Med.，1986，3,808；Runge等，Radiology，1988，166，835和Bousquet等，Radiology，1988，166，693中描述的其它MRI试剂相类似的方式使用。各前述文献的内容通过引用而整体结合到本文中。通常，造影剂的无菌水溶液可以经静脉内给予患者的剂量范围为每kg体重约0.01至约1.0mmol(以及剂量范围和其中具体剂量的所有组合和亚组合)。
本发明的超声造影剂可以按每kg体重约10至约30μl(以及剂量范围和其中具体剂量的所有组合和亚组合)的量，将产生回声气体通过静脉注射给予，或以大约3μl/kg/min的速率经输注给予。
用于制备造影剂和试剂盒的缓冲剂包括如磷酸盐、柠檬酸盐、磺基水杨酸盐和醋酸盐缓冲剂。更完全的列表可以在美国药典中找到，其内容通过引用而整体结合到本文中。
用于制备造影剂和试剂盒的冻干助剂包括如甘露醇、乳糖、山梨醇、右旋糖苷、FICOLL聚合物和聚乙烯吡咯烷酮(PVP)。
用于制备造影剂和试剂盒的稳定助剂包括如抗坏血酸、半胱氨酸、单硫代甘油、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、龙胆酸和肌醇。
用于制备造影剂和试剂盒的增溶助剂包括如乙醇、丙三醇、聚乙二醇、丙二醇、聚氧乙烯脱水山梨醇单油酸酯、脱水山梨醇单油酸酯、聚山梨酸酯、聚(环氧乙烷)-聚(环氧丙烷)-聚(氧乙烯)嵌段共聚物(″Pluronics″)和卵磷脂。优选增溶助剂为聚乙二醇和Pluronics。
用于制备造影剂和试剂盒的抑菌剂包括如苄醇、苯扎氯铵、氯丁醇和尼泊金甲酯、丙酯或丁酯。
诊断试剂盒中的组分也可起一种以上功能。例如，用于放射性核素的还原剂也可用作稳定助剂，或缓冲剂也可用作转移配体，或冻干助剂也可用作转移配体、辅助配体或共-配体。
本文描述的化合物可具有不对称中心。除非另有说明，否则所有手性、非对映异构和外消旋形式均包括在本发明中。许多烯烃、C＝N双键等的几何异构体也可在本文所述化合物中存在，且所有这些稳定的异构体均包括在本发明中。可认识到，本发明化合物包含不对称取代的碳原子，且可以旋光性形式或外消旋形式分离。本领域熟知如何制备旋光体，如通过拆分外消旋体或由旋光性原料合成。已知肽键存在两种不同的异构体(顺式和反式)；两种异构体也可在本文所述化合物中存在，且所有这些稳定的异构体均包括在本发明中。本文中具体氨基酸D和L-异构体的命名使用氨基酸常规的3位字母缩写，如以下实例D-Leu或L-Leu。
当任何取代基或任何式中出现超过一次的任何变量时，各次出现的定义独立于其在所有另外出现时的定义。因此，例如，如果一个基团或多个基团显示被0-2个R52取代，则所述基团可任选被最多达2个的R52取代，且R52在各基团中每次出现时独立选自可能的R52定义。同样，例如，对于基团-N(R53)2，N上两个R53取代基中的各R53取代基独立选自可能的R53的定义。只要取代基和/或变量的组合导致稳定的化合物，那么这种组合就可以允许。当连接取代基的键显示为与环中连接两个原子的键交叉时，则该取代基可键合至环上的任何原子。
定义本文用到的“烷基”指包括具有指定碳原子数的支链和直链饱和脂族烃基，烷基的实例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基和癸基；环烷基包括饱和及部分不饱和的环状基团，包括单-、二-或多-环的环系统，如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基和金刚烷基；双环烷基包括饱和双环环状基团如[3.3.0]双环辛烷、[4.3.0]双环壬烷、[4.4.0]双环癸烷(十氢萘)、[2.2.2]双环辛烷等。
术语“烷氧基”指烷基-CO-基团，其中烷基如前面所述。其示例性基团包括甲氧基、乙氧基等。
本文使用的术语“烯”或“烯基”指包括具有指定数量碳原子的的烃链，该烃链为直链或支链结构并具有一个或多个可在沿该链的任何稳定位点存在的不饱和碳-碳键，如乙烯基、丙烯基等。
本文使用的术语“炔”或“炔基”指包括具有指定数量碳原子的烃链，该烃链为直链或支链结构并具有一个或多个可在沿该链的任何稳定位点存在的不饱和碳-碳三键，如炔丙基等。
本文用到的“芳基”或“芳族基团”指苯基或萘基，当被取代时，取代可在任何位置进行。
术语“芳氧基”指芳基-CO-基团，其中芳基如前面所述。示例性基团包括苯氧基和萘氧基。
本文使用的术语“烷芳基”指连接具有1-10个碳原子的烷基的芳基；术语“芳烷基”指连接芳基的含1-10个碳原子的烷基；术语“芳基烷芳基”指连接与芳基连接的、具有1-10个碳原子的烷基的芳基；术语“杂环烷基”指连接杂环并具有1-10个碳原子的烷基。
“辅助配体”或“共-配体”为在合成期间可结合至放射性药物中的配体。它们可用于完成放射性核素与螯合剂或试剂的放射性核素结合单元的配位层。对于由二元配位系统组成的放射性药物，放射性核素配位层可由一种或多种螯合剂或结合单元和一种或多种辅助配体或共-配体组成，这类螯合剂或结合单元来自一种或多种试剂，条件是共具有两种配体、螯合剂或结合单元。例如，由来自一种试剂的螯合剂或结合单元和两种相同辅助配体或共-配体组成的放射性药物，和由来自一种或两种试剂的两种螯合剂或结合单元和一种辅助配体或共-配体组成的放射性药物，两者均被认为由二元配位系统组成。对于由三元配位系统组成的放射性药物，放射性核素配位层可由一种或多种螯合剂或结合单元和一种或多种两种不同类型的辅助配体或共-配体组成，这类螯合剂或结合单元来自一种或多种试剂，条件是共具有三种配体、螯合剂或结合单元。例如，由来自一种试剂的一种螯合剂或结合单元和两种不同辅助配体或共-配体组成的放射性药物，被认为由三元配位系统组成。在制备放射性药物和用于制备所述放射性药物的诊断试剂盒中使用的辅助配体或共-配体可由一个或多个氧、氮、碳、硫、磷、砷、硒和碲配位原子组成。配体在放射性药物合成中可以是转移配体，且在另一放射性药物中也用作辅助配体或共-配体。在放射性药物中，配体是否被称为转移配体或辅助配体或共-配体，取决于配体是否残留在放射性核素配位层中，这由放射性核素的配位化学和试剂或各试剂的螯合剂或结合单元确定。
“血管生成”为从现有血管系统形成新毛细血管的过程。它是多种生理过程的重要组成，这些生理过程包括排卵、胚胎发育、伤口修复和心肌副血管产生。它对许多病理病症如肿瘤生长和转移、糖尿病性视网膜病和黄斑变性也很重要。该过程随着现有血管内皮细胞对各种细胞因子和生长因子应答引起的活化开始。被活化的内皮细胞分泌使血管基膜退化的酶。然后内皮细胞增殖并迁移至细胞外基质中首先形成细管，接着形成新的血管。在正常情况下，内皮细胞增殖是非常缓慢的过程，但在胚胎发生、排卵和伤口愈合期间的短时间内会加速。细胞更新中的这种暂时性增加由许多生长刺激因子和生长抑制因子联合控制。在病理性血管生成中，这种正常的平衡被破坏，导致内皮细胞增殖继续增加。已确认的某些前血管生成因子包括碱性成纤维细胞生长因子(bFGF)、血管生成素、TGF-α、TGF-β和血管内皮生长因子(VEGF)，而干扰素-α、干扰素-β和凝血酶致敏蛋白为血管生成抑制剂的实例。血管生成因子与内皮细胞表面受体相互作用，这类内皮细胞表面受体有如受体酪氨酸激酶EGFR、FGFR、PDGFR、Flk-1/KDR、Flt-1、Tek、Tie、神经粘蛋白-1、内皮糖蛋白、内皮唾液酸蛋白和Axl。受体Flk-1/KDR、神经粘蛋白-1和Flt-1识别VEGF，而且这些交互作用在VEGF-诱导的血管生成中起重要作用。在血管形成期间受体酪氨酸激酶的Tie亚家族也被显著表达。在细胞外基质中内皮细胞的增殖和迁移通过与各种细胞粘附分子的交互作用介导。整联蛋白为异源二聚细胞表面受体的多样性家族，内皮细胞通过它粘附至细胞外基质、彼此粘附和粘附至其它细胞。由bFGF或TNF-α诱导的血管生成取决于整联蛋白avb3的作用，而由VEGF诱导的血管生成取决于整联蛋白avb5(Cheresh等，Science，1995，270，1500-2)。整联蛋白a1b1和a2b1在内皮细胞表面上的表达诱导是另一重要机制，VEGF通过该机制促进血管生成(Senger等，Proc.Natl.Acad，Sci USA，1997，94，13612-7)。
“抑菌剂”为在用于合成放射性药物的诊断试剂盒使用之前或后的贮藏期间，制剂中抑制细菌生长的组分。
本文使用的术语“键”指单键或双键。
本文使用的术语“泡”或“微泡”指泡囊，通常其特征在于存在一层或多层膜或壁，围成充满气体或前体的内部空间。示例性泡或微泡包括如脂质体、胶束等。
“碳水化合物”为多羟基醛、酮、醇或酸，或它们的衍生物，包括它们具有缩醛型聚合键的聚合物。
“螯合剂”或“结合单元”为试剂上与一个或多个配位原子通过形成化学键而连接至金属离子的部分或基团。美国专利号6,511,648描述了本发明优选的螯合剂，该专利内容通过引用而整体结合到本文中。
“环糊精”为环状低聚糖。环糊精的实例包括但不限于α-环糊精、羟乙基-α-环糊精、羟丙基-α-环糊精、β-环糊精、羟丙基-β-环糊精、羧甲基-β-环糊精、二羟基丙基-β-环糊精、羟乙基-β-环糊精、2，6二-O-甲基-β-环糊精、硫酸化-β-环糊精、γ-环糊精、羟丙基-γ-环糊精、二羟基丙基-γ-环糊精、羟乙基-γ-环糊精和硫酸化γ-环糊精。
“诊断试剂盒”或“试剂盒”包含在一个或多个小瓶中的被称为制剂的组分组合，由最终实践使用者在临床或药房中使用来合成诊断用放射性药物。试剂盒优选提供合成和使用诊断用放射性药物的所有必需组分，除了最终实践使用者一般可以获得的组分如注射用水或盐水；放射性核素溶液；在合成放射性药物时加热试剂盒的设备；如有必要，给予患者放射性药物所需设备如注射器、屏蔽装置、成象设备等。治疗用放射性药物、X-射线造影剂药物、超声造影剂药物和用于磁共振成象造影的金属药物以它们的冻干固体或水溶液的最终制剂形式提供给最终使用者，典型地，这类制剂被装入一小瓶中。通常，最终使用者用水或盐水重新组成冻干物质，并从所提供的水溶液制剂取用患者剂量或仅取用剂量。
术语“配位原子”指通过化学键直接结合至金属的原子。
术语“亚基”与上述定义的烃一起使用时，指具有两个连接位点的基团(即双基)。例如，置于两个其它部分之间的饱和脂烃基在本文中被称为“亚烷基”。
本文中用到的术语“杂环”或“杂环系统”指的是饱和、部分不饱和或不饱和(芳族)稳定5-至7-元单环或双环或7-至10-元双环杂环，且其由碳原子和1-4个独立选自N、O和S的杂原子组成，并包括其中任一以上定义的杂环稠合至苯环的任何双环基团。氮和硫杂原子可任选被氧化。杂环可以在任何杂原子或碳原子上连接侧基，导致稳定结构。如果所得化合物是稳定的，本文所述的杂环可在碳或氮原子上被取代。如特别说明，杂环中的氮可任选被季铵化。优选当杂环中S和O原子总数超过1时，这些杂原子彼此不相邻。优选杂环中S和O原子总数不大于1。本文使用的术语“芳族杂环系统”指稳定的5-至7-元单环或双环或7-至10-元双环杂环芳环，其由碳原子和1-4个独立选自N、O和S的杂原子组成。优选芳杂环中S和O原子总数不大于1。杂环的实例包括但不限于1H-吲唑，2-吡咯烷酮基、2H，6H-1，5，2-二噻嗪基、2H-吡咯基、3H-吲哚基、4-哌啶酮基、4aH-咔唑、4H-喹嗪基、6H-1，2，5-噻二嗪基、吖啶基、吖辛因基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基(benzothiofuranyl)、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并三唑基、苯并四唑基、苯并异噁唑基、苯并异噻唑基、苯并咪唑啉酮基(benzimidazalonyl)、咔唑基、4aH-咔唑基、咔啉基、苯并二氢吡喃基、苯并吡喃基、噌啉基、十氢喹啉基、2H，6H-1，5，2-二噻嗪基、二氢呋喃并[2，3-b]四氢呋喃、呋喃基、呋咱基、咪唑烷基、咪唑啉基、咪唑基、1H-吲唑基、吲哚啉基(indolenyl)、二氢吲唑基、吲嗪基、吲哚基、异苯并呋喃基、异苯并二氢吡喃基、异吲唑基、异二氢吲唑基、异吲哚基、异喹啉基、异噻唑基、异噁唑基、吗啉基、萘啶基、八氢异喹啉基、噁二唑基、1，2，3-噁二唑基、1，2，4-噁二唑基、1，2，5-噁二唑基、1，3，4-噁二唑基、噁唑烷基、噁唑基、噁唑烷基萘嵌二氮苯基、菲啶基、菲咯啉基、吩砒嗪基、吩嗪基、吩噻嗪基、苯氧硫杂环己二烯基(phenoxathiinyl)、吩噁嗪基、酞嗪基、哌嗪基、哌啶基、蝶啶基、哌啶酮基、4-哌啶酮基、蝶啶基、嘌呤基、吡喃基、吡嗪基、吡唑烷基、吡唑啉基、吡唑基、哒嗪基、吡啶并噁唑、吡啶并咪唑、吡啶并噻唑、吡啶基(pyridinyl)、吡啶基、嘧啶基、吡咯烷基、吡咯啉基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、4H-喹嗪基、喹喔啉基、奎宁环基、咔啉基、四氢呋喃基、四氢异喹啉基、四氢喹啉基、6H-1，2，5-噻二嗪基、1，2，3-噻二唑基、1，2，4-噻二唑基、1，2，5-噻二唑基、1，3，4-噻二唑基、噻蒽基、噻唑基、噻吩基、噻吩并噻唑基、噻吩并噁唑基、噻吩并咪唑基、噻吩基、三嗪基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、1，2，5-三唑基、1，3，4-三唑基、呫吨基。优选杂环包括但不限于吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、吲哚基、苯并咪唑基、1H-吲唑基、噁唑烷基、苯并三唑基、苯并异噁唑基、羟吲哚基、苯并噁唑啉基或靛红酰基。也包括含有如上述杂环的稠环和螺环化合物。
本文使用的术语“脂质”指包含亲水组分和疏水组分的合成两性化合物或自然存在的两性化合物。脂质包括如脂肪酸、中性脂肪、磷脂、糖脂、脂肪醇和蜡、萜和类固醇。含脂质化合物的示例性组合物包括混悬液、乳液和泡囊组合物。
“脂质体”通常指包括脂质化合物的两性化合物球形簇或聚集体，典型地为一层或多层如双层的同心层形式。本文中它们也被称为脂质泡囊。
“冻干助剂”为具有适于冻干的物理性质如玻璃化温度的组分，通常加入制剂中以改善制剂中所有组分的组合的物理性质以便冻干。
“金属药物”指含有金属的药物。该金属为诊断应用中产生显象信号的起因，并为放射治疗应用中细胞毒辐射的来源。放射性药物为其中金属为放射性同位素的金属药物。
术语“非肽”指优选在靶向部分的骨架核心中少于三个酰胺键或优选在靶向部分中少于三个氨基酸或氨基酸类似物。
本文使用的短语“药学上可接受的”指化合物、原料、组合物和/或剂型在合理的医学判断范围内，适用于与人和动物组织接触，无过多的毒性、刺激性、变态反应或其它问题或并发症，并相应具有合理的效益/风险比。
本文用到的“药学上可接受的盐”指经制备酸盐或碱盐而被改性的本公开化合物的衍生物。药学上可接受的盐的实例包括但不限于碱基如胺的无机酸盐或有机酸盐；酸基如羧酸的碱盐或有机盐等。药学上可接受的盐包括常规无毒盐或如由无毒无机酸或有机酸形成的母体化合物的季铵盐。例如，这类常规无毒盐包括由无机酸如盐酸、氢溴酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸、硝酸等衍生的盐；以及从有机酸制备的盐，这类有机酸有如乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、硬脂酸、乳酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、双羟萘酸、马来酸、羟基马来酸、苯乙酸、谷氨酸、苯甲酸、水杨酸、对氨基苯磺酸、2-乙酰氧基苯甲酸、反丁烯二酸、甲苯磺酸、甲磺酸、乙二磺酸、草酸、羟乙基磺酸等。本发明药学上可接受的盐可以由含有碱性部分或酸性部分的母体化合物经常规化学方法合成。通常，这类盐可以按以下方法制备将这些化合物的游离酸或游离碱形式与化学计量的合适碱或酸在水或有机溶剂中或两者混合物中反应；通常，优选如醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈的非水介质。合适的盐见Remington′sPharmaceutical Sciences，第17版，Mack Publishing Company，Easton，PA，1985，p.1418，该文献内容通过引用结合到本文中。
“聚亚烷基二醇”为分子量小于约5000、以羟基或烷基醚部分终止的聚乙二醇、聚丙二醇、聚丁二醇或类似的二醇。
本文使用的术语“多羧基烷基”指具有约2个至约100个碳原子和多个羧基取代基的烷基；术语“多氮杂烷基”指具有约2个至约100个碳原子、被多个胺基插入或取代的直链或支链烷基。
“试剂”指能直接转化成本发明金属药物的本发明化合物。试剂可直接用于制备本发明金属药物或者可以是本发明试剂盒中的组分。
“还原剂”为与放射性核素反应的化合物，典型地得到相对惰性、高氧化态的化合物，通过转移电子至放射性核素以降低其氧化态，从而使它更具活性。用于制备放射性药物和用于制备所述放射性药物的诊断试剂盒中的还原剂包括如二氯化锡、氟化亚锡、甲脒亚磺酸、抗坏血酸、半胱氨酸、膦和亚铜盐或亚铁盐。其它还原剂在如Brodack等，PCT申请94/22496中有描述，该申请内容通过引用而整体结合到本文中。
本文使用的术语“盐”为按CRC Handbook of Chemistry andPhysics，第65版，CRC Press，Boca Raton，Fla，1984中所述定义使用的任何产生除氢离子或氢氧根离子外的离子的物质。
“稳定助剂”为典型地加至金属药物或诊断试剂盒以稳定金属药物或延长试剂盒必须使用前的有效期的组分。稳定助剂可为抗氧化剂、还原剂或自由基清除剂，并可最好通过与降解其它组分或金属药物的物质反应而提高稳定性。
本文中“稳定化合物”或“稳定结构”指足够稳定、可从反应混合物中分离得到有用纯度并配制成有效药物的化合物。
“增溶助剂”为提高一种或多种其它组分在制剂所需介质中的溶解度的组分。
本文使用的术语“取代”指的是指定原子或基团上的一个或多个氢被从指定基团中选定的基团替换，条件是没有超出指定原子或基团的正常化合价，且这种取代形成稳定的化合物。当取代基为酮基(即＝O)时，则原子上的2个氢被替换。
“转移配体”为与金属离子形成中间络合物的配体，形成的中间络合物足够稳定以防止不必要的副反应，但又足够不稳定可以转化为金属药物。这种中间络合物形成动力学上是有利的，而金属药物形成在热力学上是有利的。在制备金属药物和在用于制备诊断用放射性药物的诊断试剂盒中有用的转移配体包括如葡萄糖酸盐、葡庚糖酸盐、甘露醇、葡糖二酸盐、N，N，N′，N′-乙二胺四乙酸、焦磷酸盐和亚甲基二膦酸盐。通常，转移配体由氧或氮配位原子组成。
本文使用的术语“泡囊”指球形体，其特征在于存在内部空间。优选泡囊用脂质配制，包括本文描述的各种脂质。在任何给定泡囊中，脂质可为单层或双层形式，且这种单层或双层脂质可以用于形成多个单层或双层之一。在大于一个的单层或双层情况中，则这些单层或双层通常是同心的。本文描述的脂质泡囊包括如通常称为脂质体、胶束、泡、微泡、微球等这类实体。因此，脂质可用于形成单层脂泡囊(由一个单层或双层组成)、寡层(oligolamellar)泡囊(由约两个或约三个单层或双层组成)或多层泡囊(由约三个以上单层或双层组成)。泡囊的内部空间可以按需要填充液体，包括如含水液体；气体；气态前体；和/或固体或溶质物质，包括如生物活性剂。
本文使用的术语“泡囊组合物”指由脂质配制且包含泡囊的组合物。
本文使用的术语“泡囊制剂”指包含泡囊和生物活性剂的组合物。
本文用到的缩写如下Acm 乙酰胺基甲基b-Ala、β-Ala或bAla 3-氨基丙酸ATA 2-氨基噻唑-5-乙酸或2-氨基噻唑-5-乙酰基Boc 叔丁氧羰基
CBZ、Cbz或Z 苄氧羰基Cit 瓜氨酸Dap 2，3-二氨基丙酸DCC 双环己基碳二亚胺DIEA二异丙基乙胺DMAP4-二甲氨基吡啶EOE 乙氧基乙基HBTU六氟磷酸2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲鎓hynic 叔丁氧羰基-肼基烟碱基或2-[[[5-[羰基]-2-吡啶基]亚肼基]甲基]-苯磺酸NMeArg或MeArg a-N-甲基精氨酸NMeAsp a-N-甲基天冬氨酸NMM N-甲基吗啉OcHex O-环己基OBzlO-苄基oSu O-丁二酰亚胺基TBTU四氟硼酸2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲鎓THF 四氢呋喃基THP 四氢吡喃基Tos 甲苯磺酰基Tr或Trt 三苯甲基在以下实施例中进一步描述本发明。
实施例实施例14-(4-(((2-((叔丁氧基))羰基氨基)-1-(甲氧基羰基)乙基)氨基)磺酰基)-3，5-(二甲基苯氧基)丁酸的合成 部分A4-(3，5-二甲基苯氧基)丁酸乙酯向无水EtOH(350mL)中加入金属钠(17.12g，0.744mol)并搅拌至溶解。加入3，5-二甲基苯酚，并在环境温度下将该溶液搅拌15min。加入4-溴乙酸乙酯(58.7mL，0.41mol)，在环境温度、氮气氛下搅拌该溶液28h。真空除去EtOH，将油性固体在水(1L)和EtOAc(500mL)之间分配。用另外的EtOAc(500mL)萃取水层。合并EtOAc萃取液，依次用饱和NaHCO3(300mL)和饱和NaCl(300mL)洗涤，用MgSO4干燥，经浓缩得到琥珀色液体。将该液体经15cm Vigreux柱真空分馏。收集91-117℃/6mm Hg的主要馏分，得到标题化合物，为无色液体(77.77g，89％)。
1H NMR(CDCl3)6.59(s，1H)，6.52(s，2H)，4.16(q，J-7.16Hz，2H)，3.98(t，J＝6.14Hz，2H)，2.49(t，J＝7.34Hz，2H)，2.28(s，6H)，2.11-2.07(m，2H)，1.26(t，J＝7.16Hz，3H)；C14H20O3元素分析理论值C，71.16；H，8.53，实测值C，71.35；H，8.59。
部分B4-(3，5-二甲基苯氧基)丁酸将上述部分A的产物(75.52g，0.320mol)和KOH颗粒(38.5g，0.584mol)溶于无水EtOH(1.50L)中，加热回流3h。将该溶液浓缩至无色固体，将该固体用水(2.0L)溶解并用乙醚(2×750mL)洗涤。将水层用浓盐酸(55mL)调节pH至1，将所得油状ppt萃取至EtOAc(2×500mL)中。合并EtOAc萃取液，依次用水(300mL)和饱和NaCl洗涤，用MgSO4干燥，经浓缩得到无色固体(64.13g)。用己烷(500mL)重结晶，得到标题化合物，为无色固体(59.51g，89％)。
MP66-68.5℃；1H NMR(CDCl3)11.70(bs，1H)，6.59(s，1H)，6.52(s，2H)，3.99(t，J＝6.06Hz，2H)，2.57(t，J＝7.29Hz，2H)，2.28(s，6H)，2.12-2.08(m，2H)；C12H16O3元素分析理论值C，69.21；H，7.74，实测值C，69.23；H，7.40。
部分C4-(4-(氯磺酰基)-3，5-二甲基苯氧基)丁酸将上述部分B产物(20.8g，0.100mol)的CHCl3(100mL)溶液冷却至0℃，用氯磺酸(36mL，0.54mol)滴加处理并快速搅拌，保持反应温度为0℃。将所得胶状混合物再搅拌10min，倾至冰/水混合物(600mL)上。经过滤收集所得固体ppt，用水(3×75mL)洗涤，真空干燥得到无色固体(12.52g)。MP114-115℃(分解)；1H NMR(CDCl3)13.84(bs，1H)，6.50(s，2H)，3.91(t，J＝6.48Hz，2H)，2.48(s，6H)，2.32(t，J＝7.32Hz，2H)，1.89-1.84(m，2H)；IR(KBr cm-1)1705(s)，1370(s)，1175(s)；MSm/e 305.1[M-H].
部分D4-(4-(((2-((叔丁氧基)羰基氨基)-1-(甲氧基羰基)乙基)氨基)磺酰基)-3，5-二甲基苯氧基)丁酸将N-β-Boc-L-α，β-二氨基丙酸甲酯盐酸盐(568mg，2.10mmol)和DIEA(0.73mL，4.2mmol)的DCM(5mL)溶液冷却至0℃，在15min内分次用上述部分C产物(656mg，2.10mmol)的DCM(20mL)悬浮液处理。在环境温度、氮气氛下搅拌反应物18h。将反应物用DCM(100mL)稀释并用水(3×75mL)洗涤。将有机相用MgSO4干燥，经浓缩得到粗产物(698mg)，经制备HPLC在Vydac C-18柱(50×250mm)上纯化，洗脱梯度18-58.5％ACN，含0.1％TFA，0.96％/min，流速为80mL/min。收集于23.8min洗脱的主要产物组分，调节pH至3，部分浓缩以除去ACN，用DCM(2×100mL)萃取。将DCM萃取液用MgSO4干燥并浓缩，得到标题化合物，为无色固体(297mg，29％)。
1H NMR(CDCl3)δ6.61(s，2H)，5.66(d，J＝7.2Hz，1H)，4.90(s，1H)，4.03(bs，2H)，3.86(bs，1H)，3.59(s，3H)，3.49(bs，2H)，2.62(s，6H)，2.58-2.51(m，2H)，2.18-2.07(m，2H)，1.41(s，9H)；MSm/e 489.4[M+H]；高分辨率MSC21H33N2O9S[M+Na]理论值511.1726，实测值511.1747；C21H32N2O9S元素分析理论值C，51.62；H，6.61，N，5.74，实测值C，51.47；H，6.27；N，5.48。
实施例2(2R)-N-[(1R)-1-(N-{2-[4-(4-{[((1S)-1-(甲氧基羰基)-2-{[1-甲基-4-氧代-7-({[1-(三苯甲基)咪唑-2-基]氨基}甲基)(3-氢喹啉基)]羰基氨基}乙基)氨基]磺酰基}-3，5-二甲基苯氧基)丁酰氨基]乙基}氨基甲酰基)-2-磺乙基]-2-氨基丙磺酸的合成
部分A(2S)-3-[(叔丁氧基)羰基氨基]-2-[({2，6-二甲基-4-[3-(N-{2-[(苯基甲氧基)羰基氨基]乙基}氨基甲酰基)丙氧基]-苯基}磺酰基)氨基]丙酸甲酯的制备 在环境温度、氮气下，将实施例1部分D的产物(369mg，0.756mmol)、DIEA(0.52mL，3.0mmol)和HBTU(315mg，0.832mmol)的无水DMF(14mL)溶液搅拌5min，用N-(2-氨基乙基)氨基甲酸苄基酯盐酸盐(192mg，0.832mmol)处理，再搅拌1h。真空除去DMF，用EtOAc(150mL)溶解油性残渣，依次用0.1N HCl(40mL)、水(40mL)和饱和NaCl(40mL)洗涤，用MgSO4干燥，经浓缩得到无色粘性油。于3×16cm硅胶柱上快速层析(EtOAc)，得到标题化合物，为无色粘性油(450mg，89.6％)。
1H NMR(CDCl3)δ7.34-7.27(m，5H)，6.58(s，2H)，6.31(bs，1H)，5.86(bs，1H)，5.36(bs，1H)，5.14-5.03(m，3H)，3.96(t，J＝6.0Hz，2H)，3.88-3.83(m，1H)，3.56(s，3H)，3.47-3.25(m，6H)，2.59(s，6H)，2.31(t，J＝6.9Hz，2H)，2.05(p，J＝6.6Hz，2H)，1.39(s，9H)；13C NMR(CDCl3)δ172.9，170.5，160.6，157.3，155.9，141.8，136.3，128.5，128.2，128.0，116.6，79.9，66.9，55.5，52.8，43.1，40.9，40.3，32.4，28.2，24.9，23.3；MSm/e 665.4[M+H]；687.3[M+Na]；高分辨率MSC31H45N4O10S[M+H]665.2856，实测值665.2883。
部分B(2S)-3-氨基-2-[({2，6-二甲基-4-[3-(N-{2-[(苯基甲氧基)羰基氨基]乙基}氨基甲酰基)丙氧基]苯基}磺酰基)氨基]丙酸甲酯三氟乙酸盐的制备 将上述部分A的产物(420mg，0.632mmol)溶于DCM/TFA(25/75)(20mL)中，并在环境温度、氮气下放置10min。将该溶液浓缩，将所得粘性油用50％ACN溶解，冻干，得到标题化合物，为无色固体(437mg，102％)。MSm/e 565.3[M+H]。
部分C(2S)-2-[({2，6-二甲基-4-[3-(N-{2-[(苯基甲氧基)羰基氨基]乙基}氨基甲酰基)丙氧基]苯基}磺酰基)氨基]-3-{[1-甲基-4-氧代-7-({[1-(三苯甲基)咪唑-2-基]氨基}甲基)(3-氢喹啉基)]羰基氨基}丙酸甲酯的制备 在环境温度、氮气下，将1-甲基-4-氧代-7-(((1-(三苯甲基)咪唑-2-基)氨基)甲基)氢化喹啉-3-甲酸(702mg，1.30mmol)、DIEA(0.678mL，3.90mmol)和HBTU(542mg，1.43mmol)的无水DMF(60mL)溶液搅拌10min，用上述部分B的产物(881mg，1.30mmol)处理。75min后，真空除去DMF，将所得油经HPLC在Vydac C-18柱(50×250mm)上纯化，洗脱梯度18-67.5％ACN，含0.1％TFA，1.24％/min，流速为80mL/min。将于18.9min洗脱的峰组分冻干，得到未反应的1-甲基-4-氧代-7-(((1-(三苯甲基)咪唑-2-基)氨基)甲基)氢化喹啉-3-甲酸(308mg)。将于23.7min洗脱的主产物峰组分冻干，得到标题化合物，为无色固体(890mg，63.0％)。
1HNMR(CDCl3/D2O)δ8.50(s，1H)，8.18(d，J＝8.3Hz，1H)，7.70(s，1H)，7.51-7.25(m，15H)，7.25-7.12(m，5H)，6.97(s，1H)，6.58(d，J＝2.3Hz，1H)，6.34(s，2H)，6.32(d，J＝8.5Hz，1H)，5.09(s，2H)，4.65(s，2H)，4.29-4.23(m，1H)，3.88(s，3H)，3.80-3.50(m，7H)，3.41-3.28(m，4H)，2.61(s，6H)，2.26-2.11(m，2H)，1.92-1.76(m，2H)；MSm/e 1087.4[M+H]；845.3[M+H-Tr]；高分辨率MSC60H63N8O10S[M+H]1087.4388，实测值1087.440。
部分D(2S)-2-{[(4-{3-[N-(2-氨基乙基)氨基甲酰基]丙氧基}-2，6-二甲基苯基)磺酰基]氨基}-3-{[1-甲基-4-氧代-7-({[1-(三苯甲基)咪唑-2-基]氨基}甲基)(3-氢喹啉基)]羰基氨基}丙酸甲酯的制备 将上述部分C的产物(468mg，0.431mmol)在MeOH(100mL)中经10％Pd/C(95mg)于60psi处理1h以完成氢解。经CELITE过滤除去催化剂，将滤液浓缩，得到标题化合物，为浅琥珀色油(405mg，98.7％)。MSm/e 953.3[M+H]，711.3[M+H-Trityl]。
部分E(2R)-N-{2-[4-(4-{[((1S)-1-(甲氧基羰基)-2-{[1-甲基-4-氧代-7-({[1-(三苯甲基)咪唑-2-基]氨基}甲基)(3-氢喹啉基)]羰基氨基}乙基)氨基]磺酰基}-3，5-二甲基苯氧基)丁酰氨基]乙基}-2-[(叔丁氧基)羰基氨基]丙磺酸的制备 在环境温度、氮气下，将上述部分D的产物(405mg，0.425mmol)、Boc-L-磺基丙氨酸的对硝基苯基酯(425mg，1.03mmol)和DIEA(0.435mL，2.55mmol)的无水DMF(20mL)溶液搅拌3h。真空除去DMF，将所得油经HPLC在Vydac C-18柱(50×250mm)上纯化，洗脱梯度9-54％ACN，含0.1％TFA，1.12％/min，流速为80mL/min。将于37.3min洗脱的主产物峰组分冻干，得到标题化合物，为无色固体(410mg，80.2％)。MSm/e 1204.4[M+H]，962.3[M+H-Trt]。
部分F(2R)-N-{2-[4-(4-{[((1S)-1-(甲氧基羰基)-2-{[1-甲基-4-氧代-7-({[1-(三苯甲基)咪唑-2-基]氨基}甲基)(3-氢喹啉基)]羰基氨基}乙基)氨基]磺酰基}-3，5-二甲基苯氧基)丁酰氨基]乙基}-2-氨基丙磺酸的制备 将上述部分E的产物(410mg，0.341mmol)溶于TFA/DCM(50/50)(20mL)中，于环境温度下反应10min。将该溶液浓缩，将所得琥珀色油溶于50％ACN(50mL)中，冻干，得到标题化合物，为无色固体(371mg，98.6％)。MSm/e 1104.4[M+H]，862.3[M+H-Trt]；高分辨率MSC55H62N9O12S2[M+H]理论值1104.3959；实测值1104.393。
部分G(2R)-N-[(1R)-1-(N-{2-[4-(4-{[((1S)-1-(甲氧基羰基)-2-{[1-甲基-4-氧代-7-({[1-(三苯甲基)咪唑-2-基]氨基}甲基)(3-氢喹啉基)]羰基氨基}乙基)氨基]磺酰基}-3，5-二甲基苯氧基)丁酰氨基]乙基}氨基甲酰基)-2-磺乙基]-2-[(叔丁氧基)羰基氨基]丙磺酸的制备 在环境温度、氮气下，将上述部分F的产物(110mg，0.100mmol)、Boc-L-磺基丙氨酸的对硝基苯基酯(82.4mg，0.200mmol)和DIEA(0.104mL，0.600mmol)的无水DMF(5.0mL)溶液搅拌48h。真空除去DMF，将所得琥珀色油经HPLC在Vydac C-18柱(50×250mm)上纯化，洗脱梯度9-54％ACN，含0.1％TFA，1.12％/min，流速为80mL/min。将于37.0min洗脱的主产物峰组分冻干，得到标题化合物，为无色固体(96.0mg，70.9％)。MSm/e 1355.3[M+H]，1113.3[M-Trt+H]，1013.2[M-Trt-Boc+H]。
部分H(2R)N-[(1R)-1-(N-{2-[4-(4-{[((1S)-1-(甲氧基羰基)-2-{[1-甲基-4-氧代-7-({[1-(三苯甲基)咪唑-2-基]氨基}甲基)(3-氢喹啉基)]羰基氨基}乙基)氨基]磺酰基}-3，5-二甲基苯氧基)丁酰氨基]乙基}氨基甲酰基)-2-磺乙基]-2-氨基丙磺酸的制备将上述部分G的产物(21mg，0.0155mmol)溶于TFA/DCM(50/50)(5.0mL)中，于环境温度下反应10min。将该溶液浓缩并用50％ACN(15mL)溶解残渣，经冻干，得到标题化合物，为无色固体(18.7mg，96.2％)。MSm/e 1255.3[M+H]，1013.2[M+H-Trityl]；高分辨率MSC58H67N10O16S3[M+H]理论值1255.3899；实测值1255.391。
实施例32-[({4-[3-(N-{2-[(2R)-3-((2R)-2-氨基-3-磺丙基)-3-磺丙基]乙基}-氨基甲酰基)丙氧基]-2，6-二甲基苯基}磺酰基)氨基](2S)-3-{[1-甲基-4-氧代-7-({[1-(三苯甲基)咪唑-2-基]氨基}甲基)(3-氢喹啉基)]羰基氨基}丙酸的合成 部分A2-({[4-(3-{N-[2-((2R)-2-氨基-3-磺丙基)乙基]氨基甲酰基}丙氧基)-2，6-二甲基苯基]磺酰基}氨基)(2S)-3-{[1-甲基-4-氧代-7-({[1-(三苯甲基)咪唑-2-基]氨基}甲基)(3-氢喹啉基)]羰基氨基}丙酸的制备 在环境温度、氮气下，将实施例2部分F的产物(125mg，0.113mmol)、无过氧化物的THF(3.8mL)、水(0.57mL)和3N LiOH(0.38mL，1.13mmol)的混合物搅拌1h。将该混合物用1N HCl(0.70mL)调节pH至1，真空浓缩至干。将所得固体经HPLC在Vydac C-18柱(50×250mm)上纯化，洗脱梯度18-54％ACN，含0.1％TFA，0.90％/min，流速为80mL/min。将于21.0min洗脱的主产物峰组分冻干，得到标题化合物，为无色固体(96.0mg，77.9％)。MSm/e 1090.3[M+H]，848.2[M+H-Trt]；高分辨率MSC54H60N9O12S2[M+H]理论值1090.3808；实测值1090.381。
部分B2-({[4-(3-{N-[2-((2R)-2-{(2R)-2-[(叔丁氧基)羰基氨基]-3-磺丙基}-3-磺丙基)乙基]氨基甲酰基}丙氧基)-2，6-二甲基苯基]磺酰基}氨基)-(2S)-3-{[1-甲基-4-氧代-7-({[1-(三苯甲基)咪唑-2-基]氨基}甲基)(3-氢喹啉基)]羰基氨基}丙酸的制备 在环境温度、氮气下，将Boc-L-磺基丙氨酸(37.0mg，0.128mmol)、DIEA(0.040mL，0.228mmol)和PyBOP(53.0mg，0.102mmol)的无水DMF(1.0mL)溶液搅拌15min，加至上述部分A的产物(93.0mg，0.0854mmol)和DIEA(0.045mL，0.256mmol)的无水DMF(3.0mL)溶液中。在环境温度、氮气下，将所得溶液搅拌1.5h，浓缩至粘性琥珀色油。经HPLC在Vydac C-18柱(50×250mm)上纯化，洗脱梯度18-45％ACN，含0.1％TFA，0.68％/min，流速为80mL/min。将于36.4min洗脱的主产物峰组分冻干，得到标题化合物，为无色固体(94.0mg，82.1％)。MSm/e 1341.2[M+H]，1099.1[M+H-Trt]，999.1[M+H-Trt-Boc]。
部分C(2R)-N-[(1R)-1-(N-{2-[4-(4-{[((1S)-1-(甲氧基羰基)-2-{[1-甲基-4-氧代-7-({[1-(三苯甲基)咪唑-2-基]氨基}甲基)(3-氢喹啉基)]羰基氨基}乙基)氨基]磺酰基}-3，5-二甲基苯氧基)丁酰氨基]乙基}氨基甲酰基)-2-磺乙基]-2-氨基丙磺酸的制备在环境温度、氮气下，使上述部分B的产物(90.0mg，0.0672mmol)的50/50TFA/DCM(10.0mL)溶液反应10min，并真空浓缩得到中间体胺，为琥珀色油。MSm/e 1241.3[M+H]，999.3[M+H-Trt]；高分辨率MSC57H65N10O16S3[M+H]理论值1241.3742；实测值1241.375。
实施例42-{[(4-{3-[N-(2-{(2R)-2-[(2R)-2-(2-硫基乙酰氨基)-3-磺丙基]-3-磺丙基}乙基)氨基甲酰基]丙氧基}-2，6-二甲基苯基)磺酰基]氨基}(2S)-3-({7-[(咪唑-2-基氨基)甲基]-1-甲基-4-氧代-(3-氢喹啉基)}羰基氨基)丙酸的合成 部分A2-({[4-(3-{N-[2-((2R)-2-{(2R)-3-磺基-2-[2-(三苯甲基硫基)-乙酰氨基]丙基}-3-磺丙基)乙基]氨基甲酰基}丙氧基)-2，6-二甲基苯基]-磺酰基}氨基)(2S)-3-{[1-甲基-4-氧代-7-({[1-(三苯甲基)咪唑-2-基]氨基}-甲基)(3-氢喹啉基)]羰基氨基}丙酸的制备 将2-((三苯甲基)硫基)乙酸(Brenner，D等，Inorg.Chem.1984，23，3793-3797)(48.3mg，0.145mmol)和HOAt(5.2mg，0.0386mmol)的DMF(2.0mL)溶液用DIEA(0.080mL)使之呈碱性，用HBTU(43.8mg，0.116mmol)处理。在环境温度、氮气下，搅拌所得溶液15min得到浅黄色溶液。在单独的烧瓶中，将实施例3部分C的产物(40mg，0.032mmol)的DMF(2.0mL)溶液用DIEA(0.022mL)使之呈碱性。合并这两种溶液，在氮气下将所得浅黄色溶液搅拌22h。将该溶液浓缩得到琥珀色油，经HPLC在Phenomenex Luna C-18柱(41.4×250mm)上纯化，洗脱梯度31.5-49.5％ACN，含0.1％TFA，0.45％/min，流速为80mL/min。将于36min洗脱的主产物峰组分冻干，得到标题化合物，为无色固体(20.6mg，41.1％)。MSm/e 1558.8[M+H](32％)，1315.7[M+H-Trt](27％)；高分辨率MSC78H79N10O17S4[M-2H]理论值777.2214；实测值777.2224。
部分B2-{[(4-{3-[N-(2-{(2R)-2-[(2R)-2-(2-硫基乙酰氨基)-3-磺丙基]-3磺丙基}乙基)氨基甲酰基]丙氧基}-2，6-二甲基苯基)磺酰基]氨基}-(2S)-3-({7-[(咪唑-2-基氨基)甲基]-1-甲基-4-氧代-(3-氢喹啉基)}羰基氨基)-丙酸的制备将上述部分A的产物(19.0mg，0.0122mmol)的TFA(5.0mL)溶液用三乙基硅烷(0.050mL)处理，并于氮气下70℃加热1h。将该溶液浓缩并在高真空下干燥。将所得残渣经HPLC在Phenomenex Luna C-18柱(21.2×250mm)上纯化，洗脱梯度0-27％ACN，含0.1％TFA，0.675％/min，流速为20mL/min。将于29min洗脱的主产物峰组分冻干，得到标题化合物，为无色固体(6.6mg，50.4％)。MSm/e 1073.6[M+H](100％)，537.3[M+2H](90％)；高分辨率MSC40H50N10O17S4[M-2H]理论值535.1119；实测值535.1116。
实施例5受体-靶向超声造影剂的合成部分A马来酰亚胺-官能化微泡的制备将1，2-二油酰基-sn-甘油基-3-磷酸乙醇胺-N-[4-(对-马来酰亚胺基甲基)-环己烷甲酰胺]与1，2-二棕榈酰基-sn-甘油基-3-磷脂酸(phosphotidic acid)、1，2-二棕榈酰基-sn-甘油基-3-卵磷脂和N-(甲氧基聚乙二醇5000氨基甲酰基)-1，2-二棕榈酰基-sn-甘油基-3-磷脂酰乙醇胺三种其它脂质按1％重量6％重量54％重量41％重量的相对量混合。然后在2cc小玻璃瓶中制备该脂质混合物(1mg/mL)、氯化钠(7mg/mL)、甘油(0.1mL/mL)和丙二醇(0.1mL/mL)的pH为6-7的水溶液。排除小瓶中的空气并替换成全氟丙烷，将小瓶密封。将该密封的小瓶在牙科用汞合金调制器中搅拌30-45秒以形成乳白色溶液，从而形成微泡。
部分B2-{[(4-{3-[N-(2-{(2R)-2-[(2R)-2-(2-硫基乙酰氨基)-3-磺丙基]-3-磺丙基}乙基)氨基甲酰基]丙氧基}-2，6-二甲基苯基)磺酰基]氨基}-(2S)-3-({7-[(咪唑-2-基氨基)甲基]-1-甲基-4-氧代-(3-氢喹啉基)}羰基氨基)-丙酸与马来酰亚胺-官能化超声造影剂的轭合将上述部分A中制备的微泡悬浮液用实施例4的产物处理并于0℃温和地混合，直到HPLC分析显示轭合反应完成。加入乙硫醇水溶液以封闭未反应的马来酰亚胺基团。通过温和离心纯化微泡。通过将泡重悬浮在磷酸盐缓冲液中完成超声造影剂组合物。
本文中引用或描述的各专利、专利申请和出版物的内容通过引用而整体结合到本文中。
根据前面描述，对本领域技术人员来讲，除本文描述外的本发明的各种修改是显而易见的。这些修改也在权利要求书的范围内。
权利要求
1.一种化合物，所述化合物包含硫醇衍生化靶向部分，该靶向部分与血管生成期间被上调的受体结合。
2.权利要求1的化合物，其中所述受体为整联蛋白ανβ3或ανβ5。
3.权利要求1的化合物，所述化合物为式(I)化合物(Q)d-Ln-CR′(-(CR″2)nSO3H)-NH-C(＝O)-Y-SH(I)其中Q为与血管生成期间被上调的受体结合的靶向部分；d独立选自1、2、3、4、5、6、7、8、9和10；Ln为连接基团/药物代谢动力学调节剂；R′为H、C1-C15烷基、环烷基、芳基、芳烷基、磺基C1-C10烷基或磺基芳基；R″为H、C1-C15烷基、环烷基、芳基或芳烷基；n独立选自1、2、3、4和5；且Y为亚烷基、亚烷基亚芳基、亚芳基、亚杂芳基、亚烯基、亚炔基、聚亚烷基二醇残基或CR(NHF)，其中R为H且F为胺保护基团。
4.权利要求3的化合物，其中d选自1、2和3。
5.权利要求3的化合物，其中n为1。
6.权利要求3的化合物，其中Y为亚烷基、亚芳基或聚亚烷基二醇残基。
7.权利要求3的化合物，其中Y为亚烷基。
8.权利要求3的化合物，其中Q为包括其立体异构体、其立体异构体混合物、其药学上可接受的盐或前药的式(II)化合物 其中R1e选自 和 Ae为CH2或N(R10e)；A1e和Be独立为CH2或N(R10e)；De为N(R10e)或S；Ee-Fe为C(R2e)＝C(R3e)或C(R2e)2C(R3e)2；Je为C(R2e)或N；Ke、Le和Me独立为C(R2e)或C(R3e)；R2e和R3e独立选自H、C1-C4烷氧基、NR11eR12e、卤素、NO2、CN、CF3、C1-C6烷基、C3-C6烯基、C3-C7环烷基、C3-C7环烷基(C1-C4烷基)、芳基(C1-C6烷基)、(C1-C6烷基)羰基、(C1-C6烷氧基)羰基、芳基羰基和被0-4个R7e取代的芳基，或者当R2e和R3e为相邻原子上的取代基时，它们可与它们所连接的碳原子一起形成5-7元碳环或5-7元杂环芳族或非芳族环系统，所述碳环或杂环被0-2个选自以下的基团取代C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤基、氰基、氨基、CF3和NO2；R2ae选自H、C1-C10烷基、C2-C6烯基、C3-C11环烷基、C3-C7环烷基(C1-C4烷基)、芳基、芳基(C1-C4烷基)、(C2-C7烷基)羰基、芳基羰基、(C2-C10烷氧基)羰基、C3-C7环烷氧基羰基、C7-C11双环烷氧基羰基、芳氧基羰基、芳基(C1-C10烷氧基)羰基、C1-C6烷基羰基氧基(C1-C4烷氧基)羰基、芳基羰基氧基(C1-C4烷氧基)羰基和C3-C7环烷基羰基氧基(C1-C4烷氧基)羰基；R7e选自H、羟基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、芳基、芳基(C1-C4烷基)、(C1-C4烷基)羰基、CO2R18ae、SO2R11e、SO2NR10eR11e、OR10e和N(R11e)R12e；Ue选自(CH2)ne、(CH2)neO(CH2)me、(CH2)neN(R12e)(CH2)me、NH(CH2)ne、(CH2)neC(＝O)(CH2)me、(CH2)neS(O)pe(CH2)me、(CH2)neNHNH(CH2)me、N(R10e)C(＝O)、NHC(＝O)(CH2)ne、C(＝O)N(R10e)和N(R10e)S(O)pe；Ge为N或CR19e；We为C(＝O)N(R10e)(C1-C3亚烷基)，其中亚烷基被R8e和R9e取代；R8e和R9e独立选自H、CO2R18be、C(＝O)R18be、CONR17R18be、被0-1个R6e取代的C1-C10烷基、被0-1个R6e取代的C2-C10烯基、被0-1个R6e取代的C2-C10炔基、被0-1个R6e取代的C3-C8环烷基、被0-1个R6e取代的C5-C6环烯基、(C1-C10烷基)羰基、C3-C10环烷基(C1-C4烷基)、被0-3个R6e取代的苯基、被0-3个R6e取代的萘基；含有1-3个N、O或S杂原子的5-10元杂环，所述杂环可为饱和、部分饱和或完全不饱和，所述杂环被0-2个R7e取代；被0-2个R7e取代的C1-C10烷氧基、羟基、硝基、N(R10e)R11e、N(R16e)R17e、芳基(C0-C6烷基)羰基、芳基(C3-C6烷基)、杂芳基(C1-C6烷基)、CONR18aeR20e、SO2R18ae和SO2NR18aeR20e，条件是任一上述烷基、环烷基、芳基或杂芳基可未取代或独立被1-2个R7e取代；R6e选自H、C1-C10烷基、羟基、C1-C10烷氧基、硝基、C1-C10烷基羰基、N(R11e)R12e、氰基、卤基、CF3、CHO、CO2R18be、C(＝O)R18be、CONR17eR18be、OC(＝O)R10e、OR10e、OC(＝O)NR10eR11e、NR10eC(＝O)R10e、NR10eC(＝O)OR21e、NR10eC(＝O)NR10eR11e、NR10eSO2NR10eR11e、NR10eSO2R21e、S(O)peR11e、SO2NR10eR11e；被0-3个选自以下的基团取代的芳基卤素、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、CF3、S(O)meMe和NMe2；所述芳基被0-3个选自以下的基团取代的芳基(C1-C4烷基)卤素、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、CF3、S(O)peMe和NMe2；及含有1-3个N、O或S杂原子的5-10元杂环，所述杂环可为饱和、部分饱和或完全不饱和，所述杂环被0-2个R7e取代；R10e选自H、CF3、C3-C6烯基、C3-C11环烷基、芳基、(C3-C11环烷基)甲基、芳基(C1-C4烷基)和被0-2个R6e取代的C1-C10烷基；R11e选自H、羟基、C1-C8烷基、C3-C6烯基、C3-C11环烷基、(C3-C11环烷基)甲基、C1-C6烷氧基、苄氧基、芳基、杂芳基、杂芳基(C1-C4烷基)、芳基(C1-C4烷基)、金刚烷基甲基和被0-2个R4e取代的C1-C10烷基；R4e选自H、C1-C6烷基、C3-C7环烷基、C3-C7环烷基(C1-C4烷基)、(C1-C10烷基)羰基、芳基、杂芳基、芳基(C1-C6烷基)和杂芳基(C1-C6烷基)，其中所述芳基或杂芳基被0-2个独立选自以下的取代基取代C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、F、Cl、Br、CF3和NO2，或者当R10e和R11e两者为相同氮原子上的取代基(如NR10R11e)时，它们可与它们所连接的氮原子一起形成选自以下的杂环3-氮杂双环壬基、1，2，3，4-四氢-1-喹啉基、1，2，3，4-四氢-2-异喹啉基、1-哌啶基、1-吗啉基、1-吡咯烷基、硫代吗啉基、噻唑烷基和1-哌嗪基；所述杂环被0-3个选自以下的基团取代C1-C6烷基、芳基、杂芳基、芳基(C1-C4烷基)、(C1-C6烷基)羰基、(C3-C7环烷基)羰基、(C1-C6烷氧基)羰基、芳基(C1-C4烷氧基)羰基、C1-C6烷基磺酰基和芳基磺酰基；R12e选自H、C1-C6烷基、三苯甲基、甲氧基甲基、甲氧基苯基二苯基甲基、三甲基甲硅烷基乙氧基甲基、(C1-C6烷基)羰基、(C1-C6烷氧基)羰基、(C1-C6烷基)氨基羰基、C3-C6烯基、C3-C7环烷基、C3-C7环烷基(C1-C4烷基)、芳基、杂芳基(C1-C6烷基)羰基、杂芳基羰基、芳基(C1-C6烷基)、(C1-C6烷基)羰基、芳基羰基、C1-C6烷基磺酰基、芳基磺酰基、芳基(C1-C6烷基)磺酰基、杂芳基磺酰基、杂芳基(C1-C6烷基)磺酰基、芳氧基羰基和芳基(C1-C6烷氧基)羰基，其中所述芳基被0-2个选自以下的取代基取代C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤基、CF3和硝基；R16e选自C(＝O)OR18ae、C(＝O)R18be、C(＝O)N(R18be)2、C(＝O)NHSO2R18ae、C(＝O)NHC(＝O)R18be、C(＝O)NHC(＝O)OR18ae、C(＝O)NHSO2NHR18be、SO2R18ae、SO2N(R18be)2和SO2NHC(＝O)OR18be；R17e选自H、C1-C6烷基、C3-C7环烷基、C3-C7环烷基(C1-C4烷基)、芳基、芳基(C1-C6烷基)和杂芳基(C1-C6烷基)；R18ae选自任选与Ln键合的C1-C8烷基、任选与Ln键合的C3-C11环烷基、任选与Ln键合的芳基(C1-C6烷基)、任选与Ln键合的杂芳基(C1-C6烷基)、任选与Ln键合的(C1-C6烷基)杂芳基、任选与Ln键合的二芳基(C1-C6烷基)、任选与Ln键合的杂芳基、被3-4个R19e取代并任选与Ln键合的苯基、被0-4个R19e取代并任选与Ln键合的萘基以及连接Ln的键，其中所述芳基或杂芳基任选被0-4个R19e取代；R18be为H或R18ae；R19e选自H、卤素、CF3、CO2H、CN、NO2、NR11eR12e、OCF3、C1-C8烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C11环烷基、C3-C7环烷基(C1-C4烷基)、芳基(C1-C6烷基)、C1-C6烷氧基、C1-C4烷氧基羰基、芳基、芳基O、芳基SO2、杂芳基和杂芳基SO2，其中所述芳基和杂芳基被0-4个选自以下的基团取代氢、卤素、CF3、C1-C3烷基和C1-C3烷氧基；R20e选自羟基、C1-C10烷基氧基、C3-C11环烷基氧基、芳氧基、芳基(C1-C4烷基)氧基、C2-C10烷基羰基氧基(C1-C2烷基)氧基、C2-C10烷氧基羰基氧基(C1-C2烷基)氧基、C2-C10烷氧基羰基(C1-C2烷基)氧基、C3-C10环烷基羰基氧基(C1-C2烷基)氧基、C3-C10环烷氧基羰基氧基(C1-C2烷基)氧基、C3-C10环烷氧基羰基(C1-C2烷基)氧基、芳氧基羰基(C1-C2烷基)氧基、芳氧基羰基氧基(C1-C2烷基)氧基、芳基羰基氧基(C1-C2烷基)氧基、C1-C5烷氧基(C1-C5烷基)羰基氧基(C1-C2烷基)氧基、(5-(C1-C5烷基)-1，3-二氧杂-环戊烯-2-酮-基)甲基氧基、(5-芳基-1，3-二氧杂-环戊烯-2-酮-基)甲基氧基和(R10e)(R11e)N(C1-C10烷氧基)；R21e选自C1-C8烷基、C2-C6烯基、C3-C11环烷基、(C3-C11环烷基)甲基、芳基、芳基(C1-C4烷基)和被0-2个R7e取代的C1-C10烷基；Ye选自COR20e、SO3H、PO3H、CONHNHSO2CF3、CONHSO2R18ae、CONHSO2NHR18be、NHCOCF3、NHCONHSO2R18ae、NHSO2R18ae、OPO3H2、OSO3H、PO3H2、SO2NHCOR18ae、SO2NHCO2R18ae、 和 me为0-2；ne为0-4；pe为0-2；和re为0-2；条件是选择ne和me以使连接R1e和Ye的原子数为8-14。
9.权利要求3的化合物，其中Q为包括其立体异构体、其立体异构体混合物、其药学上可接受的盐或前药的式(III)化合物 其中R1e选自 和 R2e和R3e独立选自H、C1-C4烷氧基、NR11eR12e、卤素、NO2、CN、CF3、C1-C6烷基、C3-C6烯基、C3-C7环烷基、C3-C7环烷基(C1-C4烷基)、芳基(C1-C6烷基)、(C1-C6烷基)羰基、(C1-C6烷氧基)羰基、芳基羰基和被0-4个R7e取代的芳基，或者当R2e和R3e为相邻原子上的取代基时，它们可与它们所连接的碳原子一起形成5-7元碳环或5-7元杂环芳族或非芳族环系统，所述碳环或杂环被0-2个选自以下的基团取代C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤基、氰基、氨基、CF3和NO2；R2ae选自H、C1-C10烷基、C2-C6烯基、C3-C11环烷基、C3-C7环烷基(C1-C4烷基)、芳基、芳基(C1-C4烷基)、(C2-C7烷基)羰基、芳基羰基、(C2-C10烷氧基)羰基、C3-C7环烷氧基羰基、C7-C11双环烷氧基羰基、芳氧基羰基、芳基(C1-C10烷氧基)羰基、C1-C6烷基羰基氧基(C1-C4烷氧基)羰基、芳基羰基氧基(C1-C4烷氧基)羰基和C3-C7环烷基羰基氧基(C1-C4烷氧基)羰基；R7e选自H、羟基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、芳基、芳基(C1-C4烷基)、(C1-C4烷基)羰基、CO2R18ae、SO2R11e、SO2NR10eR11e、OR10e和N(R11e)R12e；Ue选自(CH2)ne、(CH2)neO(CH2)me、NH(CH2)ne、N(R10e)C(＝O)、NHC(＝O)(CH2)ne和C(＝O)N(R10e)；Ge为N或CR19e；R8e选自H、CO2R18be、C(＝O)R18be、CONR17eR18be、被0-1个R6e取代的C1-C10烷基、被0-1个R6e取代的C2-C10烯基、被0-1个R6e取代的C2-C10炔基、被0-1个R6e取代的C3-C8环烷基、被0-1个R6e取代的C5-C6环烯基、(C1-C10烷基)羰基、C3-C10环烷基(C1-C4烷基)、被0-3个R6e取代的苯基、被0-3个R6e取代的萘基，含有1-3个N、O或S杂原子的5-10元杂环，所述杂环可为饱和、部分饱和或完全不饱和，所述杂环被0-2个R7e取代；R9e选自被0-1个R6e取代的C1-C10烷基、被0-2个R7e取代的C1-C10烷氧基、H、硝基、N(R11e)R12e、OC(＝O)R10e、OR10e、OC(＝O)NR10eR11e、NR10eC(＝O)R10e、NR10eC(＝O)OR21e、NR10eC(＝O)NR10eR11e、NR10eSO2NR10eR11e、NR10eSO2R21e、羟基、OR22e、N(R10e)R11e、N(R16e)R17e、芳基(C0-C6烷基)羰基、芳基(C1-C6烷基)、杂芳基(C1-C6烷基)、CONR18aeR20e、SO2R18ae和SO2NR18aeR20e，条件是任一上述烷基、环烷基、芳基或杂芳基可未取代或独立被1-2个R7e取代；R6e选自H、C1-C10烷基、羟基、C1-C10烷氧基、硝基、C1-C10烷基羰基、N(R11e)R12e、氰基、卤基、CF3、CHO、CO2R18be、C(＝O)R18be、CONR17eR18be、OC(＝O)R10e、OR10e、OC(＝O)NR10eR11e、NR10eC(＝O)R10e、NR10eC(＝O)OR21e、NR10eC(＝O)NR10eR11e、NR10eSO2NR10eR11e、NR10eSO2R21e、S(O)peR11e、SO2NR10eR11e；被0-3个选自以下的基团取代的芳基卤素、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、CF3、S(O)meMe和NMe2；所述芳基被0-3个选自以下的基团取代的芳基(C1-C4烷基)卤素、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、CF3、S(O)peMe和NMe2；和含有1-3个N、O或S杂原子的5-10元杂环，所述杂环可为饱和、部分饱和或完全不饱和，所述杂环被0-2个R7e取代；R10e选自H、CF3、C3-C6烯基、C3-C11环烷基、芳基、(C3-C11环烷基)甲基、芳基(C1-C4烷基)和被0-2个R6e取代的C1-C10烷基；R11e选自H、羟基、C1-C8烷基、C3-C6烯基、C3-C11环烷基、(C3-C11环烷基)甲基、C1-C6烷氧基、苄氧基、芳基、杂芳基、杂芳基(C1-C4烷基)、芳基(C1-C4烷基)、金刚烷基甲基和被0-2个R4e取代的C1-C10烷基；R4e选自H、C1-C6烷基、C3-C7环烷基、C3-C7环烷基(C1-C4烷基)、芳基、杂芳基、芳基(C1-C6烷基)和杂芳基(C1-C6烷基)，其中所述芳基或杂芳基被0-2个独立选自以下的取代基取代C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、F、Cl、Br、CF3和NO2；R12e选自H、C1-C6烷基、三苯甲基、甲氧基甲基、甲氧基苯基二苯基甲基、三甲基甲硅烷基乙氧基甲基、(C1-C6烷基)羰基、(C1-C6烷氧基)羰基、(C1-C6烷基)氨基羰基、C3-C6烯基、C3-C7环烷基、C3-C7环烷基(C1-C4烷基)、芳基、杂芳基(C1-C6烷基)羰基、杂芳基羰基、芳基(C1-C6烷基)、(C1-C6烷基)羰基、芳基羰基、C1-C6烷基磺酰基、芳基磺酰基、芳基(C1-C6烷基)磺酰基、杂芳基磺酰基、杂芳基(C1-C6烷基)磺酰基、芳氧基羰基和芳基(C1-C6烷氧基)羰基，其中所述芳基被0-2个选自以下的取代基取代C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤基、CF3和硝基；R16e选自C(＝O)OR18ae、C(＝O)R18be、C(＝O)N(R18be)2、SO2R18ae和SO2N(R18be)2；R17e选自H、C1-C6烷基、C3-C7环烷基、C3-C7环烷基(C1-C4烷基)、芳基、芳基(C1-C6烷基)和杂芳基(C1-C6烷基)；R18ae选自任选与Ln键合的C1-C8烷基、任选与Ln键合的C3-C11环烷基、任选与Ln键合的芳基(C1-C6烷基)、任选与Ln键合的杂芳基(C1-C6烷基)、任选与Ln键合的(C1-C6烷基)杂芳基、任选与Ln键合的二芳基(C1-C6烷基)、任选与Ln键合的杂芳基、被3-4个R19e取代并任选与Ln键合的苯基、被0-4个R19e取代并任选与Ln键合的萘基以及连接Ln的键，其中所述芳基或杂芳基任选被0-4个R19e取代；R18be为H或R18ae；R19e选自H、卤素、CF3、CO2H、CN、NO2、NR11eR12e、OCF3、C1-C8烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C11环烷基、C3-C7环烷基(C1-C4烷基)、芳基(C1-C6烷基)、C1-C6烷氧基、C1-C4烷氧基羰基、芳基、芳基O、芳基SO2、杂芳基和杂芳基SO2，其中所述芳基和杂芳基被0-4个选自以下的基团取代氢、卤素、CF3、C1-C3烷基和C1-C3烷氧基；R20e选自羟基、C1-C10烷基氧基、C3-C11环烷基氧基、芳氧基、芳基(C1-C4烷基)氧基、C2-C10烷基羰基氧基(C1-C2烷基)氧基、C2-C10烷氧基羰基氧基(C1-C2烷基)氧基、C2-C10烷氧基羰基(C1-C2烷基)氧基、C3-C10环烷基羰基氧基(C1-C2烷基)氧基、C3-C10环烷氧基羰基氧基(C1-C2烷基)氧基、C3-C10环烷氧基羰基(C1-C2烷基)氧基、芳氧基羰基(C1-C2烷基)氧基、芳氧基羰基氧基(C1-C2烷基)氧基、芳基羰基氧基(C1-C2烷基)氧基、C1-C5烷氧基(C1-C5烷基)羰基氧基(C1-C2烷基)氧基、(5-(C1-C5烷基)-1，3-二氧杂-环戊烯-2-酮-基)甲基氧基、(5-芳基-1，3-二氧杂-环戊烯-2-酮-基)甲基氧基和(R10e)(R11e)N(C1-C10烷氧基)；R21e选自C1-C8烷基、C2-C6烯基、C3-C11环烷基、(C3-C11环烷基)甲基、芳基、芳基(C1-C4烷基)和被0-2个R7e取代的C1-C10烷基；R22e选自C(＝O)R18be、C(＝O)N(R18be)2、C(＝O)NHSO2R18ae、C(＝O)NHC(＝O)R18be、C(＝O)NHC(＝O)OR18ae和C(＝O)NHSO2NHR18be；me为0-2；ne为0-4；和pe为0-2；条件是选择ne和me以使式(III)中连接R1和COR20e的原子数为8-14。
10.权利要求1的化合物，其中所述靶向部分为苯并二氮杂。
11.权利要求1的化合物，其中所述靶向部分为非肽喹诺酮。
12.权利要求1的化合物，其中所述靶向部分为吲唑。
13.权利要求1的化合物，其中所述靶向部分为环状五肽。
14.权利要求3的化合物，其中Ln具有式(IV)((W)h-(CR1R2)g)x-(Z)k-((CR1aR2a)g′-(W)h′)x′)；(IV)其中每次出现时，W独立选自O、S、NH、NHC(＝O)、C(＝O)NH、NR3C(＝O)、C(＝O)NR3、C(＝O)、C(＝O)O、OC(＝O)、NHC(＝S)NH、NHC(＝O)NH、SO2、SO2NH、(OCH2CH2)s、(CH2CH2O)s′、(OCH2CH2CH2)s″、(CH2CH2CH2O)t和(aa)t′；s、s′和s″独立选自0、1、2、3、4、5、6、7、8、9和10；t和t′独立选自0、1、2、3、4、5、6、7、8、9和10；每次出现时，aa独立为氨基酸；h和h′独立选自0、1和2；每次出现时，R1、R1a、R2、R2a和R3独立选自H、COOH、SO3H、PO3H、被0-3个R4取代的C1-C5烷基、被0-3个R4取代的芳基、被0-3个R4取代的苄基以及被0-3个R4、NHC(＝O)H、C(＝O)NH2、NHC(＝O)NH2、NH2和H取代的C1-C5烷氧基，或当R1和R2并在一起时，它们形成＝O，或当R1a和R2a并在一起时，它们形成＝O；g和g′独立选自0、1、2、3、4、5、6、7、8、9和10；x和x′独立选自0、1、2、3、4和5；Z选自被0-3个R4取代的亚芳基、被0-3个R4取代的C3-10亚环烷基和含有1-4个独立选自N、S和O的杂原子且被0-3个R4取代的5-10元杂环环系统；每次出现时，R4独立选自COOH、C(＝O)NH2、NHC(＝O)H、OH、NH2、SO3H、PO3H、OPO3H2、OSO3H，被0-3个H、C1-5烷基、C1-5烷氧基取代的芳基，含有1-4个独立选自N、S和O的杂原子且被0-3个H取代的5-10元杂环环系统；且k选自0、1和2。
15.权利要求14的化合物，其中W为O、NR3C(＝O)、C(＝O)NR3、(OCH2CH2)s、(CH2CH2O)s、(OCH2CH2CH2)s″或(CH2CH2CH2O)t。
16.权利要求14的化合物，其中W为O、NR3C(＝O)或C(＝O)NR3。
17.权利要求1的化合物，所述化合物为式(V)化合物 或其药学上可接受的盐。
18.一种制备权利要求3的化合物的方法，所述方法包括使式(VI)化合物(Q)d-Ln-CR′(-(CR″2)nSO3H)-NH2(VI)其中Q为与血管生成期间被上调的受体结合的靶向部分；d独立选自1、2、3、4、5、6、7、8、9和10；Ln为连接基团/药物代谢动力学调节剂；R′为H、C1-C15烷基、环烷基、芳基、芳烷基、磺基C1-C10烷基或磺基芳基；R″为H、C1-C15烷基、环烷基、芳基或芳烷基；和n独立选自1、2、3、4和5；与式(VII)化合物接触HOOC-Y-SH(VII)其中Y为亚烷基、亚烷基亚芳基、亚芳基、亚杂芳基、亚烯基、亚炔基、聚亚烷基二醇残基或CR(NHF)，其中R为H且F为胺保护基团。
19.一种制备造影剂的方法，所述方法包括使权利要求3的化合物与马来酰亚胺衍生化的成象部分接触。
20.一种制备造影剂的方法，所述方法包括使权利要求3的化合物与α-卤乙酰基衍生化的成象部分接触。
全文摘要
本发明涉及含有硫醇衍生化靶向部分的化合物。该靶向部分与血管生成期间被上调的受体结合。
文档编号A61K49/22GK1819847SQ200480019650
公开日2006年8月16日 申请日期2004年5月12日 优先权日2003年5月12日
发明者T·D·哈里斯 申请人:布里斯托尔-迈尔斯斯奎布药品公司